阿片类药物.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Company name,*,单击此处编辑母版标题样式,阿片类药物,分类,按药物来源分类,天然的阿片生物碱：吗啡、可待因,半合成衍生物：二乙酰吗啡（海洛因）、双氢可待因,合成的麻醉性镇痛药：哌替啶、芬太尼族、喷他佐辛、美沙酮,按药物与阿片受体的关系分类,阿片受体激动药：吗啡、哌替啶、芬太尼族,阿片受体激动拮抗药,以激动为主：喷他佐辛、纳布啡,以拮抗为主：烯丙吗啡,阿片受体拮抗药：纳洛酮,阿片受体,内源性配体,-,内啡肽,强啡肽,Leu-,脑啡肽,内啡肽,Met-,脑啡肽,激动剂,吗啡,喷他佐辛,DPDPE,喷他佐辛,芬太尼,丁丙诺啡,啡肽,U50,488,生理效应,脊髓以上镇痛,脊髓镇痛,镇痛,焦虑,呼吸抑制,镇静,行为异常,致幻,生理依赖,缩瞳,致痫作用,刺激呼吸,肌肉强直,存在多种阿片受体，受体功能相互有重复,一种生理功能受多种阿片受体调节,阿片受体激动药,激动,受体,吗,啡、哌替啶、芬太尼族,阿,片受体激动拮抗药,激,动,受体，也可激动,受体，对,受体有不同程度的拮抗,喷他佐辛、纳布啡,阿,片受体拮抗药,拮,抗受体，对,、也有拮抗作用,纳洛酮,作用机制,作用机制,增强下行性抑制通路的活性,作用部位：中枢,导水管周围灰质（,PAG,）、延髓头端腹内侧（,RVM,）、前扣带回下部、岛叶、眶额皮质、蓝斑和脑干,抑制上行性伤害性刺激的传导,作用部位：脊髓背角神经节,突触前（减少,P,物质释放）、突触后,外周作用,客观存在，但仍有争议,阿片类药物的药代动力学,药代动力学,吸收,口服,静脉,肌肉,硬膜外和蛛网膜下腔,直肠内,鼻内,雾化,皮下,经皮肤、粘膜、舌下,阿片类药物的常见给药途径,静脉注射,无吸收过程，肺首过效应,经皮肤给药,适用于低分子量、高度脂溶性药物，如芬太尼,芬太尼释放量与局部皮肤状况（如血流量）有关,血药浓度在,14,24h,达到平稳，作用持续时间达,72h,药代动力学,分布,理化性质,非离子化百分比：,阿片类药物呈弱碱性，溶于溶液时解离为质子化和游离碱（非离子）成分，其相对比例取决于,pH,和,pKa,，游离碱的脂溶性较高,脂溶性,高脂溶性有利于阿片类药物转运,蛋白结合力,非离子化、未结合的药物易向组织弥散,脂溶性和蛋白结合力影响阿片类药物起效速度,药代动力学,生物转化及消除,生物转化,多数在肝脏，唯有瑞芬例外,1,相：氧化，还原；,2,相：结合反应,部分药物代谢产物具有活性,消除：肾脏,各个药物的药代动力学特点,吗啡,水溶性，肺首过效应较小,离子化程度高（,80 90,）,进出血脑屏障缓慢（起效缓慢）,20 40%,和血浆白蛋白结合,肝脏内生物转化、肾脏消除,Morphine-3-glucuronide(M3G),（,90%,）,无镇痛作用，甚至有吗啡拮抗作用,可以解释吗啡的个体差异和吗啡抵抗,Morphine-6-glucuronide(M6G),（,10%,）,激动,受体的效能强于吗啡,体内积聚可产生并发症，尤其在肾功能不全时,各个药物的药代动力学特点,哌替啶,脂溶性高于吗啡，静注后肺摄取约,65%,离子化程度高（,90%),蛋白结合率较高，,70%,结合于血浆中的,1,酸性糖蛋白,在肝脏内生物转化，肾脏消除,产物去甲哌替啶（,Normeperidine,）,镇痛作用约为哌替啶的,1/2,毒性作用（抽搐）约为哌替啶的,2,倍,半衰期长于哌替啶,各个药物的药代动力学特点,芬太尼,高度脂溶性，肺脏首过摄取,75,80,与血浆蛋白结合，且很大一部分（,40,）被红细胞摄取在肝脏生物转化,经脱羟作用和羟化代谢,代谢产物为去甲芬太尼,各个药物的药代动力学特点,阿芬太尼,血浆蛋白结合率高达,90%,在生理,pH,下，,90%,以非离子化形式存在，因此快速透过血脑屏障，起效快,肝脏生物转化,氧化脱羟基、脱甲基、芳香环羟基化,代谢产物为葡萄糖醛酸产物,代谢产物几乎没有阿片活性,药物代谢酶的活性有显著的个体差异,生理,pH,下，舒芬太尼,pKa,与吗啡相似（,8.0,），只有小部分（,20,）以非游离形式存在,舒芬太尼脂溶性为芬太尼的,2,倍，肺脏对舒芬太尼的摄取与芬太尼相似,与血浆蛋白高度结合（,93,）,代谢途径与阿芬太尼相似,各个药物的药代动力学特点,舒芬太尼,高脂溶性，起效快,与血浆,1,酸性糖蛋白高效结合,生物转化及消除,血和组织中特异性酯酶水解,代谢产物的效力为瑞芬的,0.001,0.003,倍,经肾脏消除,肝肾功能不全对其药代动力学无明显影响,各个药物的药代动力学特点,瑞芬太尼,常用阿片类药物的药代动力学参数,iv/im,等效剂量（,mg,）,po,等效剂量（,mg,）,达峰时间（,min,）,持续时间（,h,）,消除半衰期（,h,）,吗啡,10,30,30,60,3,4,2,哌替啶,75,300,5,7,2,3,3,4,芬太尼,0.1,3,5,0.5,1,3,4,舒芬太尼,0.01,0.02,3,5,0.5,1,2.5,4,阿芬太尼,1,1.5,2,0.2,0.3,1.5,瑞芬太尼,0.04,1.5,2,0.1,0.2,9min,时量相关半衰期（,CSHT,）,在一个药物输注达到稳态时，在不同输注时间后停止给药，药物浓度降低,50,所需要的时间。,常用阿片类药物的,CSHT,适合持续静脉输注,阿芬太尼,舒芬太尼,瑞芬太尼,不适合持续静脉输注,芬太尼,吗啡,阿片类药物对各系统的作用,心血管系统,心肌收缩力,大多数阿片类药物对心肌收缩力影响不大,哌替啶存在负性肌力,瑞芬太尼可降低心肌收缩力,心率,哌替啶,增加心率,与阿托品有相似,大剂量吗啡、芬太尼族药物,心动过缓,血压,通常下降，与下列因素有关,心率下降,交感张力下降引起的,SVR,下降,组胺释放：吗啡、哌替啶,麻醉过深,合并用药：吸入麻醉药、苯二氮卓类、血管扩张药物等,呼吸系统,抑制通气,主要降低呼吸频率,抑制机体对高碳酸血症的反应,阿片类药物对呼吸抑制程度与下列因素有关,剂量过大,年龄：老年、新生儿或婴儿,合并用药：吸入麻醉药、苯二氮卓类（东莨菪碱、氟哌啶醇、可乐定不影响）,疼痛,肝功能不全,肾功能不全：吗啡的代谢产物,M6G,胸壁强直对通气的抑制,舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼,组胺释放引起支气管痉挛,吗啡、哌替啶,中枢系统,镇痛作用,不伴有意识丧失,对于伤害性疼痛有效，但对神经病理性疼痛效果差,阿片类药物作为麻醉药？,不可预测性及不稳定性,降低吸入麻醉药的,MAC,值,阿片类药物增强异丙酚的催眠作用,EEG,大剂量使用时可引起,波或一过性孤立性尖波,大剂量芬太尼罕有癫痫样发作,哌替啶可增加惊厥发生率,脑血流和脑代谢,通常阿片类药物降低脑氧耗及脑血流，但作用较小,颅内压,一般影响小,大脑自动调节功能受损情况下，吗啡（,0.2mg/kg,）或芬太尼（,2ug/kg,）均中等程度增加,ICP,消化系统,胃排空延迟,增加胆道压力及,Oddi,括约肌张力,恶心呕吐,肠道蠕动减慢，引起便秘,内分泌效应,机体应激情况下会使应激激素水平增加（儿茶酚胺、抗利尿激素、氢化可的松等），并加重血流动力学的不稳定性,阿片类药物可以抑制应激激素水平升高，特别是芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼及阿芬太尼，对缺血性心脏病患者更有益处,吗啡可以防止,ACTH,升高，但由于其组胺释放作用，激活肾上腺髓质释放机制，增加儿茶酚胺释放,其他作用,缩瞳作用,体温调节与寒战：哌替啶是唯一有效中止或减弱寒战的阿片类药物,瘙痒症,尿储留,过敏,耐受性及成瘾性,药物相互作用,单胺氧化酶抑制剂（,MAOIs,）与哌替啶合用可产生严重的、致死性相互作用，表现为兴奋或抑制作用,兴奋作用：烦躁、抽搐、肌强直、发热、血流动力学不稳,抑制作用：呼吸抑制、低血压、昏迷,红霉素可抑制阿芬太尼的生物转化，使其作用时间延长，但对舒芬太尼无此作用,谢谢,