细胞信号转导与疾病课件.ppt

The Southern Medical University,Signal transduction,&Diseases,基本要求,掌握细胞信号转导的概念,;,熟悉细胞信号转导的过程的分子基础,;,了解细胞信号通路的交互作用与网络,了解细胞信号转导异常导致疾病的病理生理基础。,第一节,信号转导的基本过程,HISTORY,Receptor and EGF(19201950s),cAMP,（,Nobel prize,1971,）；,Protein,phosphorylation(Nobel,prize,1992,）；,G protein(Nobel prize,1994),；,NO(Nobel prize,1998),Robert F.,Furchgott,Louis J.,Ignarro,Ferid,Murad,细胞信号转导研究是 当前生命科学领域的一个核心,全世界自然科学研究中论文发表最集中的,三个领域之一,:,细胞信号转导,;,目前全球,药物开发四分之一,集中在：信号通路上的蛋白激酶。,The control of cellular processes by signal transduction,细胞信号转导,（,Cell signal transduction,）,Intercellular communication,Intracellular signal transduction,细胞水平的信号传导是指信号从细胞外到细胞内的转移。,细胞信号（,Cell signal,）：,引起细胞反应的各种刺激或环境变化。,Specificity,Amplification,Transient,Reversible,Regulation,Network,Proliferation,Differentiation,Transformation,Apoptosis,Activation,Migration,Aging,Stage I,Stage II,Signaling Events,Synthesis,Release,Transport,Binding,SignalingDesensitization,Signaling cell,Cell signaling,Target cell,Extracellular language,Intracellular language,Receptor,Language exchanger,The translation of extracellular language to intracellular language,细胞信号转导的构成,细胞外信号分子,细胞内信号分子,细胞内效应分子,效应调节分子,细胞外信号过程,细胞内信号转导,受体,细胞信号转导的典型过程,配基与细胞膜受体的识别与结合；,跨膜信号传递；,细胞内蛋白激酶级联的信号转导；,细胞反应；,信号终止。,细胞信号的种类,物理信号,电,磁场,光,声,辐射,热,力,渗透压,Integrin,Signaling,a,b,ECM,Tal,a,b,Pax,Vin,FAK,Src,CAS,Actin,Cytoskeleton,Tal,b,Pax,Vin,a,FAK,p,CAS,p,p,p,p,p,SH2,SH3,SH3,Grb2,Sos,Ras,ERK,SH2,SH3,SH3,Crk,JNK,SH3,SH2,kinase,Src,or,Fyn,b,a,a,-,actinin,a,-,actinin,化学信号,小分子化学物质：,cAMP,、,cGMP,、,Ca,2+,、,IP,3,、,DAG,激素：,GF,神经递质：,Ach,细胞因子：,TNF,、,IL-2,多肽：,生物信号,主要指,生物大分子的结构信号,蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构；,多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白组成；,脂类：,Caveolae,介导的信号；,核酸：遗传信号传递系统的基础。,特点：,多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配基结合的区域和产生效应的区域,;,当受体与配,基,结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应,;,受体与配,基,间的作用具有三个主要特征：特异性；饱和性；高亲和力。,受体,（,receptor,）,概念：,能够识别和选择性结合某种配基（信号分子）并产生特定生物学效应的大分子物质。,细胞受体,分类,膜受体,离子通道型受体,G,蛋白偶联型受体,具有酶活性的受体,核受体,甾体激素受体,Transmembrane,receptors,酪氨酸激酶受体,，如,PDGF,受体、胰岛素受体、,EGF,受体、,FGF,受体；,酪氨酸磷酸酶受体,，如,T,细胞和巨噬细胞的,CD45,蛋白；,鸟嘌呤环化酶,(GC),受体,，如心房肽受体,;,丝氨酸,/,苏氨酸激酶受体,，如,activin,和,TGF-,受体,;,非酶受体,，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。,G,蛋白偶联受体,G,蛋白是一种,GTP,酶。GPCR,具有,7,跨膜区结构特征。,调节,AC,活性的,GPCR,：,第二信息,cAMP,兴奋性：,-,肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体；,抑制性：,-,肾上腺素能受体。,激活,PLC-,的,GPCR,：,第二信使,DAG,和,IP3,血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体。,光子受体：,第二信使,cGMP,G,蛋白转导素,核受体,这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。,包括糖皮质激素受体、维生素,D,受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。,信号转导级联,p,p,p,磷酸酶,激酶,50aa,I II III IV V,VIa,VIb,VII VIII IX X XI,N,C,Gx,G,xx,G,xV,Ax,K,E,HR,D,LKxx,N,D,FG,AP,E,D,xWxxG,R,图,4-2,蛋白激酶催化结构域的典型分区,PKA,PKG,PKC,CaMK,group,CaMK,CMGC group,CDK,MAPK,GSK-3,PTK group,Src,EGFR,“Other”group,MEK,Raf,TGFR,LIMK,T,TxY,Y,Y,SH2,SH3,Myr,-,SxxxxxS,/T,TM,AAD,TM,PDZ,LIM,LIM,S,AGC group,激酶催化区,图,4-3,蛋白激酶家族结构示意图,非受体介导的细胞信号转导,（一）通过可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性,代谢酶、离子通道、离子泵、受体、运输蛋白、收缩蛋白、核内蛋白的活性和功能，导致快速的生物效应，包括神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等。,（二）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应,一是胞外信号启动细胞的信号转导，在信号通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞中的转录因子，导致它们激活、核转位、与,DNA,的结合力增强，后者调节立早基因,(immediate early gene),，如,c-fos,，,c-jun,的表达。,二是某些信号如甾体激素可直接进入细胞与细胞内或核内作为转录因子的核受体结合，后者激活后通过调节靶基因的表达产生生物效应。,细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式,第一步 附着,第二步激活,第三步,紧密粘附,第四步渗出,EC,EC,：,趋化因子受体,：,PECAM,：白细胞整合素,：选择素,：选择素配体,：白细胞激活物,：,Ig,家族成员,图,12.1,白细胞的渗出过程,细胞信号的功能,细胞生长,细胞分裂,细胞分化,细胞凋亡,细胞应激适应,细胞功能协同,刺激,反应,B,反应,A,反应,C,刺激,B,反应,刺激,A,刺激,C,细胞信号网络,细胞信号的反馈调节,+,-,刺激,反应,刺激,反应,A,B,C,C,B,A,第二节,信号转导异常的病理生理学基础,理化因素,遗传因素,信号转导蛋白数量改变,信号转导蛋白功能改变,失活性突变,功能获得性突变,免疫因素,自身免疫病,内环境因素,一、信号转导异常的原因,生物学因素,生物因素,干扰细胞内信号转导通路,如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病,霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化,Gs,亚基,201,位精氨酸核糖化，使,GTP,酶活性丧失，不能将,GTP,水解成,GDP,，从而使,Gs,处于不可逆激活状态,不断刺激,AC,生成,cAMP,，胞浆中的,cAMP,含量可增加至正常的,100,倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。,体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点,机械刺激,电离辐射,遗传因素,染色体异常,信号转导蛋白基因突变,信号转导蛋白数量改变,信号转导蛋白功能改变,失活性突变,如,TSHR,的失活性突变,TSH,抵抗征,功能获得性突变,如,TSHR,的激活性突变,甲亢,理化因素,负显性作用,（,dominant negative effect,）：,某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用，被称为负显性作用。具有负显性作用的突变体被称为负显性突变体（,dominant negative mutant),。,组成型激活突变,（,constitutively activated mutation,）,某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力。,免疫学因素,受体抗体产生的原因和机制,自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。,重症肌无力；自身免疫性甲状腺病,抗受体抗体的产生机制尚不清楚,抗受体抗体的类型：,刺激型抗体,阻断型抗体,刺激型抗体,：,可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如,Graves,病：又称毒性弥漫性甲状腺肿，是最常见的一种甲状腺功能亢进症。,阻断型抗体：,该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）、重症肌无力。,内环境因素,缺血、缺氧、炎症、创伤引起神经内分泌紊乱。,二、信号转导异常的发生环节,无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。,以尿崩症为例,ADHV,2,R,位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当,ADH,与受体结合时,激活,Gs,AC,活性增加,PKA,使微丝微管磷酸化,促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜,管腔内水进入细胞,肾小管腔内的尿液浓缩,按逆流倍增机制,尿量减少,ADH,：,antidiuretic hormone,，抗利尿激素,ADHV,2,R:,抗利尿激素,V,2,受体,尿崩症的发生可由,ADH,作用的三个环节异常导致：,ADH,分泌减少,中枢性尿崩症,ADH-V,2,受体变异,肾小管上皮细胞水通道蛋白（,AQP,2,）异常,集合管上皮细胞对,ADH,的反应性降低,家族性尿崩症,不同受体介导的信号转导通路存在,cross-talk,并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病,受体、信号转导障碍与疾病,受体、信号转导过度激活与疾病,多个环节细胞信号转导与疾病,三、细胞信号转导异常与疾病,特定信号转导过程减弱或中断,激素抵抗征,（一）受体、信号转导障碍与疾病,受体数量减少,受体亲和力降低,受体阻断型抗体的作用,受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷,受体功能缺陷,受体后信号转导蛋白的缺陷,原因和机制：,AR,减少和失活性突变,AIS,（雄激素不敏感综合征）,可分为：,男性假两性畸形,特发性无精症和少精症,延髓脊髓性肌萎缩,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病,1.,遗传性胰岛素受体异常，,包括,受体合成减少,受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸,735,突变为丝氨酸,受体,PTK,（酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸,1008,突变为缬氨酸,PTK,结构异常，使靶细胞对胰岛素反应丧失,2.,自身免疫性胰岛素受体异常,血液中存在抗胰岛素受体的抗体（阻断型）,Insulin pathway,分泌生长激素（,GH,）过多的垂体腺瘤中，有,3040%,是由于,编码,Gs,的基因突变,所致，其特征是,Gs,的精氨酸,201,被半胱氨酸或组氨酸取代,;,或谷氨酰胺,227,被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了,GTP,酶活性，使,Gs,处于持续激活状态,，,cAMP,含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。,信号转导通,路过度激活,如肢端肥大症和巨人症,（二）受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白过度表达,某些信号转导蛋白组成型激活突变,刺激型抗受体抗体,（三）多个环节的信号转导异常与疾病,肿瘤,1.,促细胞增殖的信号转导过强,生长因子产生增多,多种肿瘤组织能分泌生长因子,受体的改变,某些生长因子受体表达异常增多,如多种肿瘤组织中发现有编码,EGFR,的原癌基因c-erb-B,的扩增及,EGFR,的过度表达,突变使受体组成型激活,如多种肿瘤组织中证实有,RTK,的组成型激活,细胞内信号转导蛋白的改变,如小,G,蛋白,Ras,的基因突变,使,Ras,自身,GTP,酶活性下降,造成,Ras-Raf-MEK-ERK,通路的过度激活,导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。,2.,抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,高血压心肌肥厚,说明信号转导在疾病发展中的作用,1.,促心肌肥厚的信号：,牵拉刺激 直接导致信号转导、基因表达改变,促进分泌生长因子、细胞因子,激素信号 儿茶酚胺、血管紧张素,、内皮素,-1,GPCR,细胞增殖,局部体液因子,TGF-FGF,2.,激活的信号转导通路,（四）多个环节细胞信号转的障碍与疾病,高血压心肌肥厚,牵拉刺激,激素信号,局部体液因子,信号转导,PLC-PKC,通路,MAPK,信号通路,阳离子浓度增加,心肌肥厚,细胞信号转导多选题,1,、细胞信号作用于细胞产生多种细胞反应，可能不包括下列哪项：,D,A,基因表达,B,蛋白质合成改变,C,细胞骨架重排,D,细胞溶酶体破裂,E,离子通透性变化,2.,下列哪项是细胞信号转导的典型过程：,A,A,配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。,B,配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递和信号终止。,C,跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。,D,配体与细胞膜受体的识别与结合、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应。,E,配体与细胞膜受体的识别与结合、细胞基因表达、蛋白表达、骨架重组和信号终止。,3.,细胞信号转导的生物学功能不包括下列哪一项：,E,A,细胞分裂、生长,B,细胞分化,C,细胞凋亡,D,细胞应激适应,E,细胞坏死,4,.,下列哪项受体不属于酪氨酸激酶受体：,E,A,PDGF,受体,B,胰岛素受体,C,EGF,受体,D,FGF,受体,E,心房肽受体,5,.,有关真核细胞的信号转导下列哪项叙述,是正确的：,C,A,一个细胞可对多种刺激产生反应。,B,一个细胞只能对一种刺激产生反应。,C,不同刺激不会产生同种反应。,D,有些真核细胞对任何刺激都不产生反应。,E,任何细胞对任何刺激的反应性都一样。,THANKS,