移植肾病理与临床学习PPT教案.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,主要内容,移植肾病理的特殊性,移植肾脏活检的,Banff,分类法,移植肾急性小管间质性肾炎,慢性/硬化性移植肾肾病,慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗,有关移植肾肾炎复发,移植肾小管间质病变的重要性,慢性移植肾小管萎缩和间质纤维化,（,tubular atrophy/interstitial fibrosis,TA/IF,）,是晚期移植物失功的主要原因,今后移植肾长期存活的主要挑战和希望是探明所致慢性移植物的,TA/IF,原因,并针对该原因采取特异性的治疗策略,Bedi S,Vidyasagar A,and Djamali A.Epithelial-to-mesenchymal transition and chronic allograft tubulointerstitial.fibrosis Transplantation Reviews 2008(22):1-5,西南医院肾科,移植肾小管间质病变的特殊性,病变主要位于小管间质,尚未形成专门的课题,，,内容繁杂,，互相交叉,急性排斥反应,亚临床排斥反应,慢性移植肾病（包括慢性排斥反应和非免疫性损害）,钙调神经蛋白抑制剂药物性肾病,影响因素众多,，排斥、免疫抑制剂，比非移植肾,CKD,机制更加复杂,西南医院肾科,西南医院肾科,西南医院肾科,移植肾肾炎复发,IF-TA-NOS,的影响因素,Kidney International,Vol.65(2004),pp.15561559,西南医院肾科,主要内容,移植肾病理的特殊性,移植肾脏活检的,Banff,分类法,移植肾急性小管间质性肾炎,慢性/硬化性移植肾肾病,慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗,有关移植肾肾炎复发,移植肾脏活检的,Banff,分类法,鉴于移植肾病理的特殊性，1991年病理学家、肾脏病学家、移植外科专家云集加拿大,Banff,城，提出移植肾排斥反应的诊断分类国际标准，即,Banff,91,是移植肾病理诊断的重要依据,每2年修订，目前使用,Banff,97,诊断排斥反应的特征,小管炎炎症细胞侵入肾小管,上皮,动脉内膜炎动脉内膜下腔隙,中存在炎性细胞,Banff,2005，2007？,西南医院肾科,Banff,分类法的重大修订内容,血管性排斥与间质性排斥进行了区分,重度急性排斥必须存在跨壁性动脉病变,临界改变由临床来界定,重新定义了抗体介导的排斥反应,今后的,BANFF,方案将不会把慢性移植肾病（,Chronic Allograft Nephropathy，CAN,）,作为一个诊断种类，将用,“,间质纤维化、小管萎缩、非特异性病变,”,取代,（,IF-TA-NOS,）,西南医院肾科,Banff 97,分类法,1、正常,2、,抗体介导的排斥反应由抗供体抗体介导的排斥反应,A立即发生（超急性）,B：,延迟发生（加速性）,3、临界改变（可疑急排）无动脉内膜炎，但是出现灶性轻,度小管炎（14单核细胞/小管切面）及至少1025%的,间质炎性细胞浸润,西南医院肾科,亚临床排斥反应与此概念不同,Banff 97,分类法,4.急性/活动性排斥反应,类型(分级)组织病理学特点,IA,明显的间质浸润,(25%,肾实质,),和中度小管炎,(4,单核细胞,/,小管切面或者,10,个小管细胞,),IB,明显的间质浸润(25%肾实质)和重度小管炎(10单核细胞,/小管切面或者10个小管细胞),IIA,轻到中度的动脉内膜炎（,v1）,IIB,重度动脉内膜炎(,v2)，25%,管腔受挤III,透壁性动脉炎和,/,或动脉纤维素样变性,和中层平滑肌的坏死,(,v3),伴有淋巴细胞浸润,西南医院肾科,Banff,未能包括的急性排斥反应,临床典型急性排斥反应，移植肾病理未见异常，我们的手段不够，,C4d,沉积阴性并不否定存在体液性排斥反应（在20%中占8%）,研究的热点,穿孔素,颗粒酶,B,IDO,（,吲哚胺2,3双加氧酶陈江华）,Foxp3/,颗粒酶,B,？,西南医院肾科,Banff 97,分类法,5.,慢性/硬化性移植物肾病,分级,组织病理学特点,I,级（轻度）,轻度间质纤维化和小管萎缩,无,(,a*),或伴有,(,b*),慢性排斥的病变,II,级（中度）,中度间质纤维化和小管萎缩,(,a),或,(,b),III,级（重度）重度间质纤维化和小管萎缩及小管丧失(,a),或(,b),6.,其它,与排斥反应无关的肾组织改变,注：,*a,无慢性排斥反应，,*b,有慢性排斥反应,西南医院肾科,移植肾病理的诊断标准的演变,国家临床研究所中的临床移植研究组,(CCTT),BANFF,会议指南,西南医院肾科,BANFF,的修订过程,1991BANFF Conference,1993,、,1995,1997Publish BANFF Classification,（,Renal Allograft Pathology,）,1999,、,2001,2003C4d,积分标准化（染色、诊断）,2005,慢性移植物损伤的鉴别诊断与,CAN,的名称去除,2007,更新,-C4d,Scoring,西南医院肾科,2007BANFF,分类更新,-,C4d,Scoring,西南医院肾科,Figure 1:C4d scoring in peritubular capillaries(PTC)and influence of staining method.,The interpretation of C4d staining should be adjusted for the applied technique.Immunohistochemistry(IHC)on paraffin section is usually less sensitive by about one grade level(i.e.diffuse staining on IF cryosections can be seen as focal on IHC paraffin sections).Therefore,the report should indicate the actual%of tissue involved and the potential clinical significance.For example,diffuse positive C4d by IF or IHC is highly correlated with circulating antidonor antibody.Focal positive C4d by IHC is possibly equivalent to diffuse positive IF,and should be retested on IF,if possible.However,for focal positive C4d by IF and for minimal C4d by IHC,the clinical significance is unknown,（,临床差别尚不清楚）,西南医院肾科,2007,新加,PTC,评分标准,管周毛细血管管壁炎症细胞浸润数量进行评分,C4d,相关性，与肾小管细胞浸润不同，代表体液排斥反应,西南医院肾科,C4d,沉积阳性但无活动性排斥反应的形态学证据,(i)presence of complement fixation(e.g.C4d)in PTC,(ii)lack of histologic evidence of acute or chronic rejection(cellular or humoral)with lack of glomerulitis(g=0),TG(cg=0),ptc(ptc=0)and PTC basement membrane lamination(assessed by electron microscopy,80%,），这类受者不提倡活体供肾移植，甚至不提倡再次肾移植！,西南医院肾科,FSGS,复发的病因,Savin,等进行的渗透因子体外生物检测表明，患者移植前血清中渗透因子活性高者更易在移植后复发,缺乏在正常情况下对循环渗透因子的抑制因子可能对复发更为重要,推测分子式：,C,6416,H,9874,N,1688,O,1987,S,44,推测分子量：,32000-50000,某些可经血浆置换或免疫吸附清除的循环渗透因子,（,circulating permeability factor,增加了肾小球对白蛋白的滤过可能起重要作用Savin,V.J.,R.Sharma,et al.N Engl J Med 1996,334(14):878,西南医院肾科,复发性,FSGS,的治疗,血浆置换移植前后，十次以上,停止血浆置换后，用,CTX,蛋白,A,吸附,大量病例显示应用西罗莫司后会增加新生（,de novo,）和复发,FSGS,的发生，这一状况在再次转换使用,CNI,类药物后得以改善,西南医院肾科,复发性,FSGS,的治疗,恶性,B,细胞,CD20,rituximab,rituximab,CD20,补体,杀伤性,白细胞,抗,CD20,单抗利妥昔单抗（,rituximab,，治疗,CD20,阳性,的非何杰金淋巴瘤时意外发现可以控制蛋白尿）,抗体依赖细胞介导的细胞毒作用,(ADCC),和补体依赖的细胞毒作用,(CDCC),，抑制细胞增殖，促进,B,细胞凋亡,西南医院肾科,复发性膜增生性肾炎,I,、,III,型,复发几率：,20-50%,5-10,年移植肾丢失,15%,II,型,复发几率：,80-100%,5-10,年移植肾丢失,15-30%,西南医院肾科,复发性膜增生性肾炎危险因素,受体,HLA-B8DR3,（连锁基因）的存在,活体相关的供体,已发生过复发性膜增生性肾炎的再次移植肾,异常严重的自体肾组织学异常（间质纤维化、新月体形成、系膜增生）更是复发的高危因素,复发性膜增生性肾炎目前没有有效预防和治疗方法,西南医院肾科,移植肾炎复发率及移植肾丢失率总结,西南医院肾科,临床确切复发率,移植后,5-10,年由于疾病复发所致移植肾丢失率,IgA,肾病,13-46%,2-16%,FSGS,20-50%,13-20%,膜增生性肾炎,I,型,20-50%,15%,II,型,80-100%,15-30%,糖尿病肾病,100%,极少,膜性肾病,10-30%,10-15%,ANCA,相关的肾小球肾炎,17%,6-8%,狼疮性肾炎,2-9%,2-4%,HUS,10-50%,10-50%,HSPN,30-80%,10%,抗,GBM,病,罕见,罕见,西南医院肾科,西南医院肾科,复发性肾炎的治疗与预防总结,预防及治疗策略,IgA,肾病,由于复发性,IgA,肾病所致蛋白尿,肾功能损害，可用,ACEI,和,/,或,ARB,FSGS,曾经有过复发性,FSGS,所致快速移植肾丢失的患者再次移植应避免用活体供肾,有高危复发因素的患者应在术前应用血浆置换预处理,2,周,长期血浆置换联合或不联合环磷酰胺；环胞霉素治疗初期血浆置换后反复发作的患者,？西罗莫司为基础的免疫抑制剂治疗时不可遗漏,CNI,类药物,？避免诱导治疗,膜增生性肾炎,I,型,除外继发因素，无有效预防及治疗方法,II,型,膜性肾病,除外继发因素，主要鉴别复发和新生，无有效预防及治疗方法,ANCA,相关的肾小球肾炎,延迟移植直至疾病不活动,环磷酰胺治疗复发,血浆置换联合环磷酰胺,静脉内免疫球蛋白治疗,ANCA,滴度高和活检发现细胞性新月体的复发性患者,狼疮性肾炎,延迟移植直至疾病不活动,可考虑使用霉酚酸酯治疗复发行患者,抗肾小球基底膜病,延迟移植直至疾病不活动,血浆置换,/,免疫吸附联合环磷酰胺治疗抗肾小球基底膜抗体滴度高和活检发现细胞性新月体的复发性患者,活体供肾组织学结果,活体移植共102例，供肾活检88个,移植供肾肾小球平均15个,不确定肾脏组织学轻度改变16例占18%（间质轻度纤维化，轻度系膜增生，入球动脉透明变性，肾小球偶见废弃），对移植供受者均影响不大,明确肾脏疾病10例占11%（4例,IgA,肾病，2例早期,FSGS，2,例膜性肾病，2例节段性新月体形成），需要对供受体均进行早期监测或干预,供肾活检初步结论,无肾脏病临床和实验室证据供体，但在组织活检中仍可发现大约11左右的明确病理改变,扩大样本，将有可能建立正常人肾脏组织资料库,移植供肾组织学意义：,术后受者肾功能恢复的组织学提示,转移性肾小球疾病,移植肾远期功能评价和干预？,供体的保护性干预的依据（,FSGS，IgAN，MN,的治疗）,我们提出今后活体供体适应症的新指标（术前肾活检的重要性和必要性？）,谢 谢,西南医院肾科,主要内容,移植肾病理的特殊性,移植肾脏活检的,Banff,分类法,移植肾急性小管间质性肾炎,慢性/硬化性移植肾肾病,慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗,有关移植肾肾炎复发,移植肾病理的诊断标准的演变,国家临床研究所中的临床移植研究组,(CCTT),BANFF,会议指南,西南医院肾科,细胞介导的急性小管间质性肾炎,典型的表现为淋巴细胞渗入到血管基底膜下，并攻击小管细胞，激素治疗有效,较重的表现为广泛的淋巴细胞粘附到显著的血管内皮细胞肿胀及血管内皮细胞增殖，常伴动脉狭窄和血栓形成（,Banff,急性,/,活动性排斥反应中的,II III,），,激素治疗效果差，,OKT3,单克隆抗体或抗胸腺淋巴细胞球蛋白治疗有效,西南医院肾科,西南医院肾科,主要内容,移植肾病理的特殊性,移植肾脏活检的,Banff,分类法,移植肾急性小管间质性肾炎,慢性/硬化性移植肾肾病,慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗,移植肾脏的,EMT,特有因素,与,BK,病毒感染的关系,BK,多瘤病毒感染性肾病是肾移植后移植肾失功的重要原因，这一过程伴有,TA/IF,BK,病毒感染的人肾近曲小管上皮细胞的胶原,I,和基质金属蛋白酶，肌动蛋白丝样蛋白,Smad3，,血小板源性生长因子、,FGF-2,均升高,，,EMT,部分的参与了,TA/IF,西南医院肾科,肾小管内,BK,病毒包涵体,PASM,400,肾小管内,BK,病毒包涵体,SV40,400,肾移植采用无,CNIs,和早期撤除激素的免疫方案具有较高的排斥率,54例肾移植患者分为,组1：普乐可复+,MMF+,激素（2天）18例,组2：普乐可复+,Rapa+,激素（2天）18例,组3：,Rapa+MMF+daclizumab+,激素（2天）18例,在平均随访9.2个月时，应伦理委员会要求分析，发现排斥反应出现率：,伦理委员会要求终止该实验,组1,VS,组3,19.1%,VS 65.7%,P=0.03,普乐可复（组1+组2）,VS,无,CNI,组（组3）,24.5%,VS 65.7%,P=0.04,Gelens,et al:Transplantation,2006.82(9)：1221-1223,西南医院肾科,西南医院肾科,复发性膜增生性肾炎危险因素,受体,HLA-B8DR3,（连锁基因）的存在,活体相关的供体,已发生过复发性膜增生性肾炎的再次移植肾,异常严重的自体肾组织学异常（间质纤维化、新月体形成、系膜增生）更是复发的高危因素,复发性膜增生性肾炎目前没有有效预防和治疗方法,供肾活检初步结论,无肾脏病临床和实验室证据供体，但在组织活检中仍可发现大约11左右的明确病理改变,扩大样本，将有可能建立正常人肾脏组织资料库,移植供肾组织学意义：,术后受者肾功能恢复的组织学提示,转移性肾小球疾病,移植肾远期功能评价和干预？,供体的保护性干预的依据（,FSGS，IgAN，MN,的治疗）,我们提出今后活体供体适应症的新指标（术前肾活检的重要性和必要性？）,