治疗慢心功能不全的药物进展学习教案.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,#,单击此处编辑母版标题样式,会计学,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,会计学,1,第一页，共54页。,2025/9/11 周四,2,第一节 概述一、CHF 的病理生理机制和临床常用药物(yow)作用的环节,一）N-内分泌变化(binhu)和心肌重构,图1,第1页/共54页,第二页，共54页。,2025/9/11 周四3,慢性心功能不全 Cardiac glyco.,Inotropics,CO心室(xnsh)充盈压,血管收缩 Vasodilators,水钠潴留 Diuretics,-Blocker交感N张力,RAAS,ACE I,ARB,Ald antagonist,心脏(xnzng)重构,第2页/共54页,第三页，共54页。,2025/9/11 周四,4,*受体信号转导的变化(binhu),-受体下调(xi dio),正常时CHF时,心肌细胞膜:1受体为708050,2、为203050（但反应性部分与G蛋白脱偶联）,第3页/共54页,第四页，共54页。,2025/9/11 周四,5,受体激酶(jmi)（ARK1）活性升高，增加1受体的磷酸化，是受体脱敏感的重要原因。,治疗可考虑：,受体剂美托洛尔，卡维地洛,拮抗过高的交感神经活性,上调1受体。,第4页/共54页,第五页，共54页。,2025/9/11 周四,6,*,RAAS,Ang：血管收缩、促生长(shngzhng)、心脏的重构,AT1受体-促生长(shngzhng)和促进纤维化作用,AT2 受体-抗肥厚或抗增殖，但促进凋亡。,Ang的其他作用：N末梢释放NA，,Ald的分泌等,（图2）,第5页/共54页,第六页，共54页。,2025/9/11 周四,7,*,醛固酮,(Aldosterone),水、钠潴留(zhli)和排钾,引起心肌和血管的纤维化,其他：直接损伤心肌和血管;,损伤压力感受器的功能;,交感N，副交感N的功能;,第6页/共54页,第七页，共54页。,2025/9/11 周四,8,*心脏(xnzng)重构（Cardiac remodeling）,定义:在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。,显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。,宏观：心室(xnsh)体积增大和心室(xnsh)形态的变化。,第7页/共54页,第八页，共54页。,2025/9/11 周四,9,与心脏(xnzng)重构有关的因素：,压力超负荷（室壁张力）,交感神经(jiogn-shnjng)激活(如1受体）,Ang,醛固酮,其他：见后,第8页/共54页,第九页，共54页。,2025/9/11 周四,10,50-80 年代：血液动力学异常,80年代:神经内分泌变化还对心肌有直接损害,90年代以后:心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。,N-内分泌变化 心肌重构 加重心肌损伤和心功能 N-内分泌变化 恶性循环。,调节心脏重构的药物：,ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。,它们均已被证实(zhngsh)可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。,第9页/共54页,第十页，共54页。,2025/9/11 周四,11,（二）其他与CHF发展(fzhn)有关的病理生理因素,精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）,利钠肽（natriuretic peptides）,心房利纳肽（ANP）：主要在心房形成(xngchng),脑利钠肽或B型利钠肽（BNP）：更多在心室形成(xngchng),C型利纳肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。,三者均被中性内肽酶所降解。,第10页/共54页,第十一页，共54页。,2025/9/11 周四,12,内皮素（endothelin，ET）：ET-1,细胞因子（cytokines）：TNF、IL2、IL6,细胞凋亡(dio wn)（apoptosis）：CHF的主要病理特征,NO水平和氧化应激等,第11页/共54页,第十二页，共54页。,2025/9/11 周四,13,二、CHF药物(yow)治疗的发展史,1.洋地黄期。1785年英国(yn u)医师Withering，1841年,2.利尿药期。1920年代，汞利尿剂,50年代后期，噻嗪类利尿药,3.血管扩张药期。20世纪70年代初,4.新的正性肌力药期。20 世纪70年代后期,5ACE抑制药期。从1980年代后期开始,基因治疗，干细胞治疗CHF,第12页/共54页,第十三页，共54页。,2025/9/11 周四,14,三、CHF的治疗(zhlio)药物及其分类,常用药物 正在开发和评价中的药,ACEI和ARB Renin抑制药,-受体阻断药 加压素拮抗药,利尿药 ET受体拮抗药,强心苷 中性内肽酶抑制药,血管扩张药 人重组B-型利钠肽,醛固酮受体拮抗药 代谢治疗,正性肌力药 辅酶(f mi)Q10,TNF拮抗药,生长激素和生长激素释放肽,第13页/共54页,第十四页，共54页。,2025/9/11 周四,15,第二节,Commonly Used AgentsACEI,CONSENSUS研究,（一）ACEI抗CHF的作用(zuyng)机制,ACE；激肽酶,（图2）,第14页/共54页,第十五页，共54页。,2025/9/11 周四,16,血管紧张素原,肾素,非ACE途径Ang I 失活,ACE ACEI 激肽酶,Ang II 缓激肽,AT1 受体,拮抗药AT1 受体 AT2受体 缓激肽R,血管收缩与AT1相反 促进NO和,交感N激活抗肥厚(fi hu)、抗增殖 PGI2生成,Ald释放促凋亡,重构 扩血管，抗Ang II,第15页/共54页,第十六页，共54页。,2025/9/11 周四,17,（二）ACEI 治疗CHF的临床(ln chun)效果和评价,基石，是 CHF 标准治疗的主要药物,降低心室重构的发生率;,提高(t go)生存率;,提高(t go)运动耐力;,提高(t go)生活质量。,第16页/共54页,第十七页，共54页。,2025/9/11 周四,18,欧洲心脏病学会(xuhu):,治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。,1999年在美国治疗慢性CHF的指南:,所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用ACEI。,第17页/共54页,第十八页，共54页。,2025/9/11 周四,19,（三）药物(yow)及剂量,在CHF时，高剂量比低剂量效果好。,以低剂量开始，逐渐(zhjin)增量至最大耐受剂量。,达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。,第18页/共54页,第十九页，共54页。,2025/9/11 周四,20,根据国外大规模实验(shyn)结果，推荐采用以下剂量：,卡托普利（,captopril,）每次,6.25mg,，每日,2,次，至每次,50mg,，每日,3次；,依那普利（,enalapril,）每次,2.5mg,，每日,2,次，至每次,10mg,，每日,2,次；,赖诺普利（,lisinopril,）每次,2.5mg,，每日,2,次，至每日,5-20mg,。,第19页/共54页,第二十页，共54页。,2025/9/11 周四,21,Angiotensin Receptor Antagonists or Blockers,ARBs,1、为何用？,Ang的产生有ACE非依赖途径;,缓激肽含量(hnling)增多导致副作用，如咳嗽。,因此采用ARBs，阻断Ang受体来拮抗Ang的作用，治疗CHF有极大的吸引力。,第20页/共54页,第二十一页，共54页。,2025/9/11 周四,22,2、临床(ln chun)应用评价：,没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。,可作为不能耐受ACEI的替代治疗。,原因：,1)ARBs 对缓激肽无影响；,2)AT1受体在CHF时下调，减弱其作用；,3）拮抗AT1受体，Ang可能转而主要激动能引起细胞凋亡的AT2受体.,由于ACEI和ARBs作用于RAAS的不同环节，联合应用来控制CHF应是合理的,目前(mqin)在评价中。,第21页/共54页,第二十二页，共54页。,2025/9/11 周四,23,-blockers,1975年，首先用于扩张性心肌病导致的严重CHF。,1980年代，部分患者用后取消了心脏移植的治疗计划。,1993年，ACEI+metoprolol/sotalol 可进一步改善扩张性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。对心肌缺血引起(ynq)的CHF有良效,可降低死亡率。,1999年，carvedilol的疗效最好（兼具阻断1、2、1受体和抗氧化作用），可使慢性CHF的总死亡率降低65%。,第22页/共54页,第二十三页，共54页。,2025/9/11 周四,24,一）治疗CHF的作用(zuyng)机制,1.抗CHF时过高的交感神经(jiogn-shnjng)作用：,（1）HR、抗心律失常。,（2）抑制外周血管收缩；,（3）抑制RAAS 激活；,（4）抑制NA对心肌的毒性。第23页/共54页,第二十四页，共54页。,2025/9/11 周四,25,2.久用上调1受体。,3.卡维地洛阻断突触前膜的2受体，抑制NA释放(shfng)。,4.卡维地洛阻断1受体，扩张血管、抑制心肌重构。,5.卡维地洛具有强烈的抗氧化作用、抗炎、抑制细胞凋亡等。,第24页/共54页,第二十五页，共54页。,2025/9/11 周四,26,二）应用(yngyng)及药物剂量,1、各种原因导致的CHF。疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。病情稳定的CHF。,2、从小剂量开始逐渐增量。,Metoprolol：不阻断2受体，不导致血管(xugun)阻力增加。初始剂量为5mg/日2-3个月达到目标剂量为100-150mg/日。,Carvedilol：3.125mg/日，2-3个月达50mg/日。,FDA批准用于CHF的-阻断药只有卡维地洛。,第25页/共54页,第二十六页，共54页。,2025/9/11 周四,27,联合(linh)用药：,阻断药+ACEI（或+螺内酯）,阻断剂抑制肾素分泌(fnm)，ACEI降低血CA；,阻断药+洋地黄+利尿药等。,第26页/共54页,第二十七页，共54页。,2025/9/11 周四,28,（三）不良反应和禁忌症,BP、HR、暂时心功恶化。久用不能突停。,忌用或慎用：,1.急性CHF。因为在急性CHF，交感N的兴奋是维持(wich)心输出量和组织灌注的主要代偿机制。,2.伴有哮喘、低血压、HR 60次/分、度以上房室传导阻滞者。,3.NYHA 级的不稳定CHF,和NYHA 级者。,第27页/共54页,第二十八页，共54页。,2025/9/11 周四,29,利尿药（,Diuretics,）,抗CHF时的水、钠潴留，通常用于控制(kngzh)CHF的症状。不能预防CHF的恶化。,在病人有液体潴留、明显的肺充血和外周水肿时才需要应用利尿药。,利尿剂不是CHF的一线治疗药物，应该在给与ACEI 后再考虑应用利尿药。,第28页/共54页,第二十九页，共54页。,2025/9/11 周四,30,强心苷（,Cardiac glycosides,）,（一）作用机制,抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶,促进Ca2+通过VDC或电压(diny)依赖的Na+通道进入心肌细胞内,降低神经内分泌系统的活性,增敏压力感受器；,提高迷走神经的活性。,第29页/共54页,第三十页，共54页。,2025/9/11 周四,31,（二）治疗CHF的应用(yngyng)及其评价,1.用于严重CHF，且对ACEI、利尿剂和-阻断药治疗反应(fnyng)不佳的病人。,2.CHF伴有房颤和窦性心律者，也可用于舒张功能不全的病人。,第30页/共54页,第三十一页，共54页。,2025/9/11 周四,32,血管(xugun)扩张药,（一）常用的血管扩张药,硝酸酯类（nitrites），以舒张小静脉为主，可用于肺静脉压明显(mngxin)升高，肺淤血症状明显(mngxin)者；,肼屈嗪(hydralazin)和钙拮抗药，它们以舒张小动脉为主，适用于外周阻力升高者；,哌唑嗪（prazosin）和硝普钠（sodium nitroprusside）舒张小动脉和小静脉，故适用于伴有上述两种情况的CHF患者。,第31页/共54页,第三十二页，共54页。,2025/9/11 周四,33,（二）血管(xugun)扩张药在CHF治疗中的评价,1.肼屈嗪和硝酸酯类联合应用(yngyng)可提高生存率。但效果仍然比ACEI差。,如果患者不能应用(yngyng)ACE抑制药,则可以选择这种联合治疗。,单独应用(yngyng)常常效果不佳。,第32页/共54页,第三十三页，共54页。,2025/9/11 周四,34,2.无资料显示血管扩张药与ACEI 联合(linh)应用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。,另外，高剂量的肼屈嗪、硝酸酯类和ACEI合用会导致低血压。故不主张三者联合(linh)应用。,3硝普钠作用迅速短暂，但低血压可反射性的增加交感N张力。如果迅速撤药可能会造成心功能的反跳。适用于急性失代偿心衰的治疗。,第33页/共54页,第三十四页，共54页。,2025/9/11 周四,35,4 未证实钙拮抗药对CHF有良好的治疗效果。,但至少是安全的推荐它们用于并发(bngf)高血压的CHF病人。,第34页/共54页,第三十五页，共54页。,2025/9/11 周四,36,醛固酮拮抗(ji kn)药（aldosterone antagonists）,在1999年美国心脏学会(xuhu)及同年的欧洲心脏病学术会议上，有研究者提出了挑战性的证据：,醛固酮受体拮抗药螺内酯使病死率下降；提前终止实验（原定观察三年，一年结束）；,总死亡率下降了30%。,第35页/共54页,第三十六页，共54页。,2025/9/11 周四,37,(一)作用(zuyng)机制,减轻水、钠潴留；,抑制(yzh)心肌纤维化。,促进心肌细胞摄CA，抑制(yzh)其致心律失常和心肌重构的作用；,增加压力感受器的敏感性，增强副交感神经活性，减少Mg2+和K+的丢失减少心律失常和猝死。,第36页/共54页,第三十七页，共54页。,2025/9/11 周四,38,（二）临床(ln chun)效果及其评价,为何用？,1）长期应用(yngyng)ACEI ARBs不能有效降低循环中醛固酮的水平。,2）醛固酮有独立于Ang以外的对心肌的不良作用。,第37页/共54页,第三十八页，共54页。,2025/9/11 周四,39,（三）临床(ln chun)应用,各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF，在用了ACEI、受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。,2.用ACEI+醛固酮受体拮抗药（螺内酯），可以完全抑制CHF病人的神经内分泌变化、阻止(zzh)心室重构。需注意高血钾问题。,3.ACEI+螺内酯+阻断剂，应是目前常规治疗CHF的办法，地高辛只是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下使用。,第38页/共54页,第三十九页，共54页。,2025/9/11 周四,40,其他(qt)正性肌力药,分为(fn wi)两类：,cAMP-依赖,cAMP-非依赖,一、cAMP-依赖的正性肌力药,第39页/共54页,第四十页，共54页。,2025/9/11 周四,41,受体激动(jdng)药，,多巴胺（dopamine）,多巴酚丁胺(dobutamine),扎莫特罗xamoterol),异波帕胺(ibopamine)等；,磷酸二酯酶(PDE)抑制药:,米力农(milrinone),氨力农(amrinone),衣诺昔酮(enoximone)等。,第40页/共54页,第四十一页，共54页。,2025/9/11 周四,42,（一）正性肌力的作用(zuyng)机制,受体激动药:兴奋-受体，激活AC，cAMP,PDE 抑制药：抑制PDE,减少cAMP的降解cAMP 。,cAMP 开放电压依赖的Ca2+通道，使Ca2+内流,增加(zngji)，正性肌力；,刺激心肌和平滑肌细胞SR 摄钙，正性 心肌松弛性，扩血管。,第41页/共54页,第四十二页，共54页。,2025/9/11 周四,43,（二）临床疗效(lioxio)及其评价,在CHF时，本类药的作用难以体现。原因如下：,在CHF时，1 受体下调，拟交感N药作用有限。,在CHF时，PDEIII减少了30-50%，因此PDE抑制剂(zhj)的作用减弱。,大多数药物，长期用，不能改善患者的运动能力，反而增加死亡率。,推荐可采用短效的注射用制剂(zhj)，治疗严重的终末期CHF。,第42页/共54页,第四十三页，共54页。,2025/9/11 周四,44,二、cAMP-非依赖(yli)的正性肌力药,强心苷：通过增加细胞内游离Ca2+浓度，如洋地黄类,维司力农(vesnarinone)：刺激(cj)肌膜的钠通道和/或抑制钾通道,钙增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等。,第43页/共54页,第四十四页，共54页。,2025/9/11 周四,45,二、cAMP-非依赖的正性肌力药（一）作用(zuyng)机制,增加(zngji)心肌细胞的 Ca2+内流，可以通过：,抑制Na+/K+-ATP酶（洋地黄）；,阻断延迟整流钾通道来延长动作电位时程（维司力农(vesnarinone)；,增加(zngji)Ca2+对收缩蛋白的敏感性（钙增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等第44页/共54页,第四十五页，共54页。,2025/9/11 周四,46,（二）临床应用(yngyng)评价,1、维司力农：,激动钠通道、阻滞钾通道、使钙增敏和选择型PDE 抑制特性(txng)的药物，调节细胞因子的活化。,但既使应用小剂量，该药仍能增加病人的死亡率。,第45页/共54页,第四十六页，共54页。,2025/9/11 周四,47,2.钙增敏药：,通过增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，并延长它们与Ca2+的结合时间，而增加心肌收缩(shu su)力。,不会导致细胞内Ca2+超载。,但目前几乎所有研究中的这类药物都具有PDE-抑制剂的作用，因而不提高患者的生存率。,尚未被目前的治疗指南认可或接受，但可能是抗CHF药物研究的潜在靶点。,第46页/共54页,第四十七页，共54页。,2025/9/11 周四,48,其他(qt)正在开发和评价中的药,一、内皮素拮抗药（endothelin antagonists）,选择性的ETA受体拮抗药和非选择性的（ETA和ETB受体）拮抗药，可以改善CHF的动物模型的心功能。,而选择性ETB拮抗药则降低CO、增加全身血管的阻力和心脏灌注(gunzh)压，对CHF不利。,第47页/共54页,第四十八页，共54页。,2025/9/11 周四,49,二、中性(zhngxng)内肽酶抑制剂 Neutral endopeptidase inhibitor,NEPI,NEP,是存在于内皮细胞表面(biomin)的一个含锌肽酶，是多种利钠肽的降解酶。,NEPI可以抑制NEP,减少利钠肽的迅速降解，提高ANP水平，扩张血管、利尿、利钠。,第48页/共54页,第四十九页，共54页。,2025/9/11 周四,50,三、人重组(zhn z)B-型利钠肽(Human B-type natriuretic peptide),模拟(mn)内源性脑钠肽的作用，引起利钠，利尿和抑制神经激素的作用.,第49页/共54页,第五十页，共54页。,2025/9/11 周四,51,四、代谢(dixi)治疗(metabolic therapy),CHF时，心脏肉毒碱的水平减少，,补充肉毒碱能改善心肌病动物模型的心功能。,肉毒碱在介导细胞脂肪酸的摄取和代谢中起重要(zhngyo)作用。它主要分布在心肌和骨骼肌。,第50页/共54页,第五十一页，共54页。,2025/9/11 周四,52,五、辅酶(f mi)Q10（coenzyme Q10）,是呼吸链反应的重要组成成分。对CHF的病人(bngrn)进行心脏组织活检，发现辅酶Q10的水平明显减少。,一些动物研究发现，给与辅酶Q10后，心功能得到改善。,在一项开放的，无对照的人类研究中已经报道，该药能改善血液动力学。,第51页/共54页,第五十二页，共54页。,2025/9/11 周四,53,六、TNF拮抗(ji kn)药（TNF antagonists）,如前所述，TNF升高可使CHF恶化，而抑制TNF可以(ky)改善心功能。可采用TNF抗体或TNF受体阻断剂来治疗CHF。,已上市的TNF拮抗药有两种,第52页/共54页,第五十三页，共54页。,2025/9/11 周四,54,七、生长激素(shn chn j s)和生长激素(shn chn j s)释放肽(growth hormone and growth hormone releasing pepides,GH and GHRP),GH促进心肌的生长而改善心脏的作功和心室壁的张力。,补充GH可以使心室厚度恢复正常，并改善心脏功能；,现在已经人工合成了多种GHRP，初步的研究发现GHRP具有正性肌力(j l)、促进心肌细胞增殖、抑制凋亡的作用。进一步的研究仍在进行中。,第53页/共54页,第五十四页，共54页。,