万爽力缺血性心脏病幻灯-MMN.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,缺血性心脏病,代谢治疗,进展,缺血性心脏病治疗的现状及不足,代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径,联合万爽力,全面优化缺血性心脏病治疗,万爽力,的研究还在继续,目录,心绞痛发生率居高不下,6574,岁,女性,欧洲：心绞痛发病率,2040/1000,男性,美国：每年新发,400 000,例,6574,岁,男性,女性,女性,男性,6574,岁,75-84,岁,European Heart Journal 2006 27(11):1341-1381,Heart and stroke statistical,updates.AHA,2011,1015%,1020%,28.3%,14.1%,36.3%,20.0%,20%,10%,0,20%,发病率,%,发病率,%,30%,心绞痛,/,心肌缺血危害,平均,每,5,例,确诊心绞痛患者中,每年有,1,例,发生心血管事件*,*确诊心绞痛患者心脑血管事件（死亡、非致死性心梗、心衰、不稳定心绞痛、脑血管意外）年发生率为,21.9%,Euro Heart Survey,BMJ.2009 Aug 6;339:b3058,*,严重（,n=661,）,中等（,n=1721,）,轻度,（,n=1239,）,最小（,n=856,）,心绞痛症状越严重死亡风险越高,12,10,8,6,4,2,0,12,10,8,6,4,2,0,严重（,n=240,）,中等,（,n=539,）,轻度,（,n=1268,）,最小,（,n=2437,）,1,年死亡率（,%,）,活动受限,SAQ,心绞痛频率,SAQ,6,个医疗中心，,N=5558,例，心绞痛死亡率调查，应用西雅图心绞痛量表（,SAQ,）测评，随访,1,年。,Circulation.2002;106:43-9,1,年死亡率（,%,）,中国近,1/4,心绞痛患者为重度,(%),Fam,Pract,2005;22:43-50,n=7074,，稳定性心绞痛,传统抗心肌缺血药物治疗主要集中于血流动力学途径,扩张冠状动脉，增加冠脉循环血量,扩张周围血管，减低心脏前后负荷和心肌需氧,减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量,减低运动时血流动力学反应,促进血液通过侧枝循环流入缺血区,抑制心肌收缩，减少心肌氧耗,扩张冠状动脉，改善心肌供血,扩张周围血管，减轻心脏负荷,降低血粘度，改善心肌微循环,硝酸酯制剂,硝酸甘油,二硝酸异山梨酯,硝酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯,受体阻滞剂,丙奈洛尔,普萘洛尔,阿替洛尔,钙离子拮抗剂,维拉帕米,硝苯地平,氨氯地平,其他,伊伐布雷定,尼可地尔,扩张冠状动脉或周围血管，减轻心脏前后负荷,减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量,Can J,Cardiol,.2005 Oct;21(12):1031-4.,单纯血液动力学药物联合使用对心绞痛症状控制不理想,J Am Coll Cardiol.,1996;27:311316,Am J Cardiol.,1998;81:133136,Coron Artery Dis.2002;13:427-436,联合用药,结果,美托洛尔,硝苯地平,联合治疗,氨氯地平,+,阿替洛尔,地尔硫卓,+,阿替洛尔,受体阻滞剂,钙拮抗剂,联合治疗,研究自称联合用药获益，但仅是针对初始单药治疗症状未改善、联用另一种新药后才获益的患者,联用第二种血流动力学药物时，运动试验各指标并未改善,运动平板试验指标,(,仅在药物峰浓度时测定,),轻度改善,6,小时后无显著意义,IMAGE,CESAR,Meta-analysis,血流动力学药物存在局限,N Engl J Med 2005;352:2524-33,均以增加冠状动脉血流及降低心肌耗氧量为主要机制,但是冠脉血流的增加和氧耗的降低是有限度的,具有类似的、易叠加的副作用,联合代谢类药物全面治疗缺血性心脏病,缺血性心脏病,血流动力学药物,代谢类药物,缺血性心脏病治疗的现状及不足,代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径,联合万爽力,全面优化缺血性心脏病治疗,万爽力,的研究还在继续,目录,缺血性心脏病是一种代谢病,灌注不足,代谢障碍,ATP,减少,氧供氧耗失衡,心肌缺血,从缺血到代谢异常,缺血性心脏病的全面认识,Opie.L,et al.Lancet,1999,353:768-769,心肌代谢治疗,人类的探索历程,1920s,1950s,1960s,1970s,1980s,1990s,2000s,1929,年，,Drury,和,Szent-Gyorgyi,描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用,1962,年，极化液首次被用于治疗,AMI,70,年代初，发现辅酶,Q10,可能具有一定的心脏保护作用,1978,年，,曲美他嗪,上市，用于心绞痛发作的预防性治疗,70,年代,磷酸肌酸,哌克昔林可能具有心肌保护作用,2006,年，,雷诺嗪,上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛,2000,年，乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用,1985,年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率,1988,年，,Dichloroacetate,被证实可能改善,CAD,患者的心脏功能,1992,年，发现核糖可能与,CAD,患者的缺血耐受性有关,动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能,Eur,Heart J Supplements,1999,(1):29,Heart J,1999,(,suppl,1):22,Eur,Heart J,1999,1(,suppl,0):1,Current Pharmaceutical Design2009,15,841-849,万爽力,/,雷诺嗪,是目前获得欧美等多国指南推荐的代谢类药物,不同代谢治疗药物的作用机制,类别,/,代表药物,作用机制,能量代谢中间体或酶制剂,D-,核糖、,1,6-,二磷酸果糖、磷酸肌酸、氨基酸,增加心肌能量代谢过程的相关底物或中间体，促进心肌能量生成,辅酶,Q10,参与线粒体呼吸过程，促进心肌能量代谢，抗脂质过氧化作用,左卡尼汀（促进脂类代谢）,使堆积的脂酰,-,CoA,进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行，进而促进心肌能量生成,调节心肌能量代谢模式,极化液（胰岛素、葡萄糖、钾溶液）,降低心肌脂肪酸供应，促进心肌细胞摄取和利用葡萄糖，最终促进缺血心肌供能；刺激心肌细胞,Na-K-ATP,酶，促进心肌细胞摄取,K,，稳定细胞膜极化状态，减少心律失常发生,直接促进糖代谢,（,dichloroacetate,）,增加激活形式的丙酮酸脱氢酶的数量，促进糖代谢,抑制脂肪酸摄取（哌克昔林、乙莫克舍）,通过抑制,CPT,（肉碱棕榈酰转移酶）抑制线粒体对脂肪酸的摄取，将能量代谢的底物由脂肪酸转移为葡萄糖，促进葡萄糖和乳酸代谢,抑制脂肪酸氧化（曲美他嗪、雷诺嗪）,抑制脂肪酸,氧化的关键酶,LC 3-KAT,（长链,3-,酮基酰基辅酶,A,硫激酶），显著刺激葡萄糖氧化，抑制脂肪酸氧化，保护心肌代谢,Eur,Heart J Supplements,1999,(1):29;Heart J,1999,(,suppl,1):22;,Eur,Heart J,1999,1(,suppl,0):1;,Current Pharmaceutical Design,2009,15,841-849,能量代谢中间体或酶制剂理想与现实的差距,ATP,磷酸肌酸,辅酶,Q10,等药物机理可行,但仍需进一步临床验证和指南推荐,N Engl J.Med.2007;356:1140-51,极化液,临床应用备受争议,1962,年，,GIK,首次被证实可改善,AMI,病人心电变化,1997,年，,Meta,分析证实,GIK,可使,AMI,患者死亡率降低,2848%,1998,年，,ECLA,再次证实,GIK,治疗,AMI,疗效可靠，值得推广,70,年代中期以来的近,20,年,可有可无的辅助治疗,对增加血糖摄取的争议：增加心肌耗能、加重心肌细胞酸中毒,1999,年，波兰大规模研究显示小剂量,GIK,对,AMI,治疗无效,Natl,Med J China,July 8,2008,88(26):1806-1810,.,哌嗪类抗心肌缺血药物雷诺嗪可有效治疗稳定性心绞痛,随机双盲安慰剂对照研究，,3565,例既往患有慢性心绞痛的患者，接受雷诺嗪或安慰剂治疗，平均随访,350,天,J Am,Coll,Cardiol,2009;53:15106,P=0.048,P=0.002,P=0.005,抑制率20-40%,万爽力,：,抑制脂肪酸代谢提高氧利用率,Circ Res.(2000)86:580-588,Coron Artery Dis(2001)12(suppl 1)s8-s11,缺血性心脏病治疗的现状及不足,代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径,联合万爽力,全面优化缺血性心脏病治疗,万爽力,的研究还在继续,目录,荟萃分析,:,单药或联合治疗万爽力可降低心绞痛发生率达,40%,Cochrane Database of Systematic Reviews.,2005,4:CD003614,入选,23,项临床研究，,n=1378,，稳定性心绞痛患者,荟萃分析显示万爽力显著提高左心功能,Heart.2011;97:278,Curr Med Res Opin.,2004,1447-1454,n=,94，,PCI,患者，在,-,受体阻滞制治疗的基础上予万爽力或安慰剂治疗12周,万爽力显著降低,血运重建术后心绞痛再发风险,TRIMPOL II,研究,P,0.01,平均每周心绞痛发作次数,4,3,2,1,0,美托洛尔,+,万爽力,美托洛尔,+,安慰剂,45%,*,*,*,手术前,CPB,后,5,分钟,术后,12,小时,术后,24,小时,术后,48,小时,6,5,4,3,2,1,0,心肌肌钙蛋白,T(ng,/ml),*P,0.001,血运重建,n=30,，行主动脉,-,冠状动脉旁路手术的患者,(NYHA III,或,IV),，随机分为万爽力,组及安慰剂组，术前,3,周开始服用。,CPB:,体外循环,Ann,Thorac,Surg.1999;68:2173-6,安慰剂组,万爽力,组,万爽力显著降低无症状心肌缺血发作,缺血性心脏病患者（,n=30,），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（,20 mg,t.i.d,.,）或安慰剂治疗,6,个月，期间行,24,小时心电图监测,0,10,-10,-20,-30,-40,28%,42%,万爽力,安慰剂,无症状心肌缺血,发作次数,/24h,心肌缺血发作,总时间,min/24h,P0.01,P0.01,Int,J,Cardiol,.2007;120:79,与基线相比变化比例（,%,）,无症状心肌缺血,Int,J,Cardiol,.2003;88:83-89,与基础值相比，每周心绞痛发作次数降低达50%以上的患者比较,安慰剂+地尔硫卓,万爽力,+,地尔硫卓,0,3,6,9,12,15,18,D28,D28,患者比例(%),P,安慰剂,+CCB,Eur Heart J 2007;28(Abst Suppl):770.,PARALLEL,研究,0,20,40,60,80,75.9%,61.6%,78.9%,63.2%,每周心绞痛,发作次数,风险降低（,%,）,每周硝酸,甘油用量,n=903,稳定性心绞痛（,CCS,IIIII,），在,受体阻滞剂基础上随机联合曲美他嗪或硝酸异山梨酯，治疗,12,周,万爽力,+,受体阻滞剂,硝酸异山梨酯,+,受体阻滞剂,P,均,硝酸酯类,+,受体阻滞剂,Am J Ther.2005;12:35-42.,随机、安慰剂对照研究，177例稳定性心绞痛患者,安慰剂+硝酸酯类,万爽力,+硝酸酯类,安慰剂+硝酸酯类,万爽力,+硝酸酯类,平均每周心绞痛发作次数,P0.05,411.8,428.5,389,479.6,300,400,500,W0,ST,段压低1,mm,时间(秒),6.8,5.1,5.6,2.7,0,2,4,6,8,W0,W12,P,安慰剂,+,硝酸酯类,24个月治疗后生存益处,Am J Cardiovasc Drugs.2005,5:271-278.,J Cardiovasc Pharmacol,.2007;50:585-589.,4年治疗后的累计生存率,万爽力,安慰剂,0,20,40,60,80,100,120,0,3,6,9,12,15,18,21,24,*,P,0.0001,*,N=200,患者生存百分率(%),log-rank,检验，,P,=0.0047,N=61,1,0.75,0.5,0.25,0,0 10 20 30 40 50 （月）,累计生存率(%),随机开放对照研究，入组61例缺血性心肌病患者(LVEF约30%)，分为常规治疗+万爽力,组)和仅常规治疗组,，随访,48个月,200例伴有缺血性左心功能不全的心绞痛患者随机分为两组，常规治疗基础上分别加用万爽力,或安慰剂，随访24个月,联合万爽力，显著提高患者生存率,万爽力获得多国指南一致推荐,万爽力：全面干预心肌缺血事件链,1 Rev Clin Esp.2005,205:57,2 Cochrane Database of Systematic Reviews.2005,4:CD003614,3 Curr Med Res Opin.2004;20:1447,4 Heart.2011;97:278,万爽力,:,卓越的安全性,-,受体阻滞剂,非二氢吡啶类钙拮抗剂,硝酸酯类药物,万爽力,血脂,/,血糖代谢紊乱,+,抑郁,/,情感障碍,/,梦魇,+,支气管收缩,+,反跳现象,+,假性低血糖,+,+,性功能障碍,+,低血压,+,+,+,疲劳,+,+,水肿,/,潮红,+,+,+,耐药性,+,心动过缓,+,+,胃肠反应,+,+,+,单纯联合血流动力学药物治疗心绞痛存在局限性,联合代谢类药物是全面治疗缺血性心脏病的重要途径,联合万爽力,，全面治疗缺血性心脏病,小 结,缺血性心脏病治疗的现状及不足,代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径,联合万爽力,全面优化缺血性心脏病治疗,万爽力,的研究还在继续,目 录,万爽力显著改善,PAD,患者运动耐量,n=100,，间跛和外周动脉疾病（,PAD,）患者，在运动训练的基础上，随机予曲美他嗪及安慰机组治疗,3,个月,Pharmacological Research.2011,年,1,月,8,日在线版,3,月,与基线相比,MWD,的变化（,%,）,7%,23%,14%,10%,0,25,20,15,10,5,安慰剂,万爽力,p0.0001,1,月,1,月,3,月,MWD,：,最大行走距离,*:,与基线相比,p0.0001,经基线,ABI,和,MWD,校正,*,*,*,*,万爽力新剂型：,35 mg,缓释片,亲水,基质,有效成分,哌嗪二盐酸盐,分子式：,C,14,H,22,N,2,O,3,2HCl,缓释片,35 mg bid,普通片,20 mg,tid,+31%,Eur,J Drug,Metab,Pharmacokinet,.2004,29(1):61,n=12,，健康志愿者，随机予以万爽力,普通片（,20 mg,tid,）或万爽力,缓释片（,35 mg bid,），服药,4,天。,创新的缓释工艺,万爽力缓释片 药物谷浓度显著提高,31%,服药后,时间（,小时,）,100,80,60,40,20,0,73,77,81,85,89,93,曲美他嗪血浆浓度（,g,/L,）,万爽力缓释片更强的清晨抗心肌缺血疗效,n=223,，稳定性心绞痛（,CSS II-III,），多中心随机双盲对照研究，阿替洛尔联合万爽力,缓释片或安慰剂治疗,8,周，服药后,12,小时达谷浓度时行 运动心电图。,万爽力,缓释片,安慰剂,50,40,30,20,10,0,47.9,6.5,+41,秒,P,=0.005,至出现,ST,段压低,1-mm,时间,变化,（,s,）,即使在清晨谷浓度仍可提高心肌缺血阈值,Am J,Cardiovasc,Drugs 2003;3(5):361-369,谢 谢,!,