降糖药物的分类专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,CHN/GLUP/0417/0025,有效期至,2018,年,4,月,11,日,internal use only,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,CHN/GLUP/0417/0025,有效期至,2018,年,4,月,11,日,internal use only,降糖药品知多少,降糖药物的分类专家讲座,第1页,血糖起源和去路：糖代谢路径,饱食时,：食物中淀粉及其它糖类经胃肠道吸收,入血,短期饥饿时,：肝,糖原分解,长久,饥饿时,：非糖物质糖异生,血糖,主要,：各组织有,氧氧,化分解，提供能量,储存,：在肝脏和肌肉等组织合成糖原,转化,：变为脂肪、非必需氨基酸及其它糖衍生物,由尿液,排出,(,当血糖,浓度,10mmol/L,时,),起源,去路,降糖药物的分类专家讲座,第2页,血糖浓度相对平衡受激素和神经调控,降低血糖浓度激素：,-,胰岛素,升高血糖浓度激素：,-,胰高血糖素,-,儿茶酚胺,-,生长激素,-,糖皮质激素,-,肾上腺素,正常人体内血糖浓度维持在一个相对狭窄范围，空腹血糖在,3.9-6.1,mmol/L,之间，餐后,2h,血糖不会超出,7.8,mmol/L,血糖浓度能维持动态平衡调整机制：,激素调整为主,神经调整为辅,大脑,-,食欲调整中枢,降糖药物的分类专家讲座,第3页,降糖药品,分,类,口服,降糖药,GLP-1,受体激动剂,胰岛素,需 要 注 射,降糖药物的分类专家讲座,第4页,降糖药品分类,一,.,口服降糖药,二甲双胍,噻唑烷二酮类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂,-,格列奈类,DPP-4,抑制剂,-,糖苷酶抑制剂,SGLT2,抑制剂,胰岛素增敏剂,胰岛素促泌剂,基于肠促胰素治疗,降低血糖起源,二,.GLP-1,受体激动剂,三,.,胰岛素,补充外源性胰岛素,需要注射,增加血糖去路,其它,降糖药物的分类专家讲座,第5页,HbA1c,纠正胰岛素,抵抗,改进胰岛素,分泌缺点,磺脲类,格列奈类,DPP-4,抑制剂,GLP-1,类似物,胰岛素,替换治疗,二甲双胍,噻唑烷二酮类,其它：,不针对病理生理机制,-,葡萄糖苷酶抑制剂：降低血糖起源,SGLT2,抑制剂：增加血糖去路,降糖药品针对病理生理机制分类,降糖药物的分类专家讲座,第6页,胰岛素增敏剂,-,改进胰岛素抵抗,降糖药物的分类专家讲座,第7页,糖尿病进程（年）,250,200,150,100,50,0,-10,-15,-5,0,5,10,15,25,20,30,相关功效,(%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,肠促胰,素作用,细胞功效,正常,糖尿病前期,糖尿病,血糖失控、各种并发症,GLU/SR03/V1 Valid until Feb.,胰岛素增敏剂,胰岛素抵抗,是,2,型糖尿病发病,始动原因并贯通疾病一直,在,2,型糖尿病进展每,个,阶段，经过减轻胰岛素抵抗使内源性胰岛素发挥更大作用，改进糖代谢；,可减轻代谢综合征一些异常，如降低大血管疾病危险性,胰岛素增敏剂,-,改进胰岛素抵抗,降糖药物的分类专家讲座,第8页,降低,空腹,和,餐后,血糖,降,HbA1c,二,甲双,胍降糖作用机制,抑制,肠道,吸收葡萄糖,提升,GLP-1,水平,3-5,在,外,周,组织中,提升胰岛素敏感性,提升对葡萄糖摄取和利用,2,5,抑制,肝,糖,原,异生,和分解，,降低肝糖输出,1,5,GLP-1=,胰高糖素样肽,-1,二甲双胍,CHN/GLUP/0317/0013,Valid until,Mar.,降糖药物的分类专家讲座,第9页,双,胍类代表药品及疗效,代表药,1,2,：,苯乙双胍,(,降糖灵,),丁双,胍,/,丁二胍,(,丁福明,),二甲双胍,(,格华止,),：是当前各国主要应用双胍,二甲双胍疗效,3,4,因为易造成乳酸堆积而在大部分国家已退市,降糖效力,单药降低,HbA1c 1,-1.5,%,4,降低,FPG,1.05-4.33,mmol/,L(,不一样剂量单药,),降低,PPG 2.58mmol/L,疗效呈剂量依赖性,起始：,500,mg/,日,最正确有效剂量,：mg/,日,成人,最大推荐量,：2550mg/,天,儿童,：,10,岁及以上可用，最高剂量不超出,mg/,日,更多获益,降低,新诊及发生心血管疾病2型糖尿病患者心血管疾病发生,风险,改进,脂肪合成和代谢，改进血脂,谱,预防,IGT,发展为,T2DM,FPG,空腹血糖,;FFG,餐后血糖,降糖药物的分类专家讲座,第10页,二甲双胍临床应用,适应症：,本,品首选取于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效,2,型糖尿病，尤其是肥胖,2,型糖尿病,对于,1,型或,2,型糖尿病，本品与胰岛素适用，可增加胰岛素降血糖作用，降低胰岛素用量，预防低血糖发生。,本,品也可与磺脲类口服降血糖药适用，具协同作用。,禁忌症：,中度（,3b,级）和严重肾衰竭或肾功效不全（,CrCl45mL/min,或,eGFR45mL/min/1.73m2,）,可造成组织缺氧疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病恶化），比如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作心肌梗死，休克。,3.,严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压等。,4.,已知对盐酸二甲双胍过敏。,5.,急性或慢性代谢性酸中毒，包含有或无昏迷糖尿病酮症酸中毒，和糖尿病酮症酸中毒需要用胰岛素治疗。,6.,酗酒者。,7.,接收血管内注射碘化造影剂者，能够暂时停用本品。,8.,维生素,B12,、叶酸缺乏未纠正者。,降糖药物的分类专家讲座,第11页,二甲双胍安全性和副作用,安全性：,单独使用不造成血糖，可减轻体重,副作用：,常见：胃肠道反应,恶心,、呕吐、腹胀、,腹泻,多,发生在服药,早期,轻度,、,短暂,与,食物同服可,减轻,乳酸性酸中毒（严重）,服用二甲双胍患者中乳酸,酸中毒发生率与糖尿病总体人群中基础发生率没有显著区分。,排除禁忌症，发生率,靠近于,零,降糖药物的分类专家讲座,第12页,国内外指南推荐,二甲双胍,作为,2,型糖尿病患者,一线首选,与,全程,用药,CDS,中华医学会糖尿病学分会,;IDF,国际糖尿病联盟,;AACE,美国临床内分泌医师学会,;ADA,美国糖尿病学会,;CSE,中华医学会内分泌学分会,降糖药物的分类专家讲座,第13页,噻唑烷二酮类作用机制,主要经过增加靶细胞对胰岛素作用敏感性而降低血糖,PPAR,-RXR,胰岛素敏感基因,转录,葡萄糖摄取和利用,脂蛋白酯酶,脂肪生成和脂质堆积,TZD,s,肝脏,肌肉,脂肪组织,降糖药物的分类专家讲座,第14页,噻唑烷二酮类,代表,药和疗效,代表药：,曲格列,酮,(,瑞泽林,),：可造成罕见,特异性肝毒性,于,年被美国,FDA,撤市,1,罗,格列,酮,(,文迪雅,),：因可增加,心衰和骨折风险,在欧州暂停使用，在美国及我国受到严格限制,2,吡,格列,酮,(,艾可拓,),：美国,FDA,警告可能增加,膀胱癌,风险,3,降糖效力：,降低,HbA1c,单药降低1,-1.5,%,4,降低,FPG,1,罗格列,酮：,3.2-42,mmol/,L(,不一样剂量单药,),吡格列酮：,2.2-3.6 mmol/L,(,不一样剂量单药,),降糖药物的分类专家讲座,第15页,噻唑烷二酮类,临床应用,适应症：,2,型糖尿病，尤其适合于伴有显著胰岛素抵抗,者,可,单独或与其它口服降糖药、胰岛素联合,应用,禁忌症：,1型,糖尿病,心衰,(NYHA II,级以上,),活动性肝病或转氨酶升高超出正常上限,2.5倍,严重骨质疏松和骨折病史患者,降糖药物的分类专家讲座,第16页,噻唑烷二酮类,安全性和副作用,安全性：,单独使用不造成低血糖,体重增加,常见,副作用：,常见,水肿,，可有头痛、头晕、乏力、恶心、腹泻、贫血、心衰、女性四肢远端骨折,贫血和红细胞降低,骨折和,心衰风险增加,降糖药物的分类专家讲座,第17页,其它,(,血糖去路增加，,血糖起源降低,),外周胰岛素抵抗,胰岛素分泌,中央胰岛素抵抗,胰岛素分泌,肝糖生成,脂解作用,葡萄糖,重吸收,肠促胰岛素作用,胰高血糖素分泌,胰岛,-a,细胞,-,糖苷酶抑制,剂作用靶点,葡萄糖摄取,-,糖苷酶抑制剂,调整神经递质,功效障碍,肠,降糖药物的分类专家讲座,第18页,-,糖苷酶抑制剂作用机制,肠粘膜刷状缘存在,-,糖苷酶(淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶)将寡聚糖裂解为单糖,-,糖苷酶抑制剂竞争性抑制寡聚糖结合位点，延缓葡萄糖和果糖吸收,抑制碳水化合物分解,对乳糖酶抑制作用小，不影响乳糖消化吸收,糖苷酶,抑制剂,寡糖,经过抑制碳水化合物在小肠上部吸收而降低餐后血糖,降糖药物的分类专家讲座,第19页,-,糖苷酶抑制剂,代表药和疗效,代表药：,阿卡波,糖,(,拜唐苹,),：第一个用于降低餐后血糖口服药,1,伏格列波,糖,(,倍欣,),米格列,醇,(,来,平,、,奥恬,苹,等,),降,糖效力：,降低,HbA1c,2,单药降低,0.5%,降低,PPG,1,平均降低约,3.0mmol/L,降低,FPG,1,平均降低约,1.3mmol/L,降糖药物的分类专家讲座,第20页,-,糖苷酶抑制剂,临床应用,适应症：,适合用于以碳水化合物为主要食物成份和餐后血糖升高患者,，与其,他口服降糖药联合应用可提升,疗效,对于,1,型糖尿病或胰岛素治疗,2,型糖尿病患者，加用本药可改进血糖控制，降低胰岛素用量,禁忌症：,对此药过敏、消化不良、肠道,感染及小肠梗阻者,严重,肾功效不,全、,肝功效,异常,患者,孕妇、儿童,严重造血系统功效障碍者,降糖药物的分类专家讲座,第21页,-,糖苷酶抑制剂,安全性和副作用,安全性：,单用无低血糖，并能使体重下降,适用此药时出现低血糖，需用葡萄糖或蜂蜜纠正，食用蔗糖或淀粉类食物纠正效果差,副作用：,常见腹胀、排气、腹泻等胃肠道,反应,偶见转氨酶升高,降糖药物的分类专家讲座,第22页,促,进,胰岛素分泌,-,胰岛素促泌剂,降糖药物的分类专家讲座,第23页,外周胰岛素抵抗,胰岛素分泌,中央胰岛素抵抗,肝糖生成,脂解作用,增强,肠促胰岛素作用,胰高血糖素分泌,胰岛,-a,细胞,磺脲类和格列奈类,作用靶点,葡萄糖摄取,磺脲类和,格列奈类,神经递质,功效障碍,胰岛素分泌,其它,(,血糖去路增加，血糖起源降低,),葡萄糖,重吸收,肠,降糖药物的分类专家讲座,第24页,磺脲类药理作用,主要经过刺激胰岛,细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平而降低血糖,K,+,Ca,2+,K,ATP,通道关闭,磺脲类,去极化,Ca,2+,内流,胰岛素释放,降糖药物的分类专家讲座,第25页,磺脲,类代表药和疗效,代表药：,降糖效力：,第一代,已退出临床,第二代,甲苯磺丁脲氯磺丙脲,格列本脲,(,优降糖,),、格列齐特,(,达美康,),格列吡嗪,(,瑞易宁,),、格列喹酮,(,糖适平,),格列美脲,(,亚莫利,),、消渴丸,(,含格列本脲,),降低,HbA1c,1,单药降低,1.0-1.5%,降低,FPG,2,格列吡嗪单药：,3.2-4.1mmol/L,格列美脲单药：,3.0-4.2mmol/L,降糖药物的分类专家讲座,第26页,磺脲类药品临床应用,适应症：,饮食治疗和体育锻炼不能使血糖取得良好控制,2,型,糖尿病,2,型糖尿病应用双胍类等药品治疗后血糖控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐,受者,禁忌症：,1,型,糖尿病,2,型,糖尿病合并严重,感染、酮症酸中毒、高血糖高渗综合征,等,围,手术,期,合并,严重慢性并发症或伴肝、肾功效不全,时,妊娠期和哺乳期糖尿病,降糖药物的分类专家讲座,第27页,磺脲,类药品安全性和副作用,安全性：,当剂量,过大、饮食配合不妥、使用长期有效制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用,药品时增加,低血糖风险,体重增加,副作用：,除低血糖和体重增加外，可有恶心,、呕吐、消化不良、皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等,降糖药物的分类专家讲座,第28页,磺脲,类药品继发性失效,原发性,失效,1,：,约,10,%,患者,在,开始使用,磺脲类,药品时血糖,不能,控制,(,空腹,血糖13.9mmol,/,L,或,空腹血糖下降1.1 mmol,/,L)多见于胰岛细胞贮备功效,低下,继发性,失效,1,：,初始,治疗反应良好，,数月或多年后,疗效减弱或,消失；年发生率,5,%,10,%,8,6,7.5,7,6.5,时间,(,年,),0,2,3,4,5,1,ADOPT,2,格列本,脲,随病程延长，疗效越来越差,早期效果佳,HbA1c(%),继发性失效原因是什么？,3,不能纠正,2,型糖尿病特征性早期胰岛素分泌缺点，而是增加后期胰岛素分泌,对胰岛,细胞,K,ATP,通道作用时间持久，从而造成其敏感性下降和药理作用降低,-,几项临床研究显示较大剂量降糖作用不如中剂量有效,降糖药物的分类专家讲座,第29页,格列奈类作用机制,主要经过刺激胰岛素早时相分泌而降低餐后血糖,去极化,Ca,2+,K,+,140Kd,Ca,2+,65Kd,格列奈类,Kir 6.2,SUR,1,磺脲类,SUR1,Kir 6.2,胰岛素,电压依赖钙通道,ATP结合位点,ATP依赖钾通道,降糖药物的分类专家讲座,第30页,格列奈类药品特点,降糖效力：,单药,HbA,1c,水平,降低,0.5-1.5%,适应症：,可单独使用或与其它降糖药联合应用,(,磺脲类除外,),可在肾功效不全患者中使用,副作用：,低血糖,和体重增加发生风险和程度较磺脲类轻,降糖药物的分类专家讲座,第31页,格列奈类代表药品,瑞格列奈：苯甲酸衍生物,那格列奈：氨基酸衍生物,米格列奈：琥珀酸衍生物,苯甲酸,苯丙氨酸,苯基延胡索酸,降糖药物的分类专家讲座,第32页,外周胰岛素抵抗,胰岛素分泌,中央胰岛素抵抗,肝糖生成,脂解作用,增强,肠促胰岛素作用,胰高血糖素分泌,胰岛,-a,细胞,肠促胰素类药品,作用靶点,葡萄糖摄取,肠促胰素类药品,(GLP-1,受体激动剂和,DPP-4,抑制剂,),神经递质,功效障碍,胰岛素分泌,其它,(,血糖去路增加，血糖起源降低,),葡萄糖,重吸收,肠,降糖药物的分类专家讲座,第33页,GLP-1,受体激动,剂,作用机制,经过激动,GLP-1,受体来发挥降糖作用。以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，经过中枢性食欲抑制来降低进食量,GLP-1,胰高糖素样肽,-1;DPP-4,二肽基肽酶,-4,食物,胃肠,食物刺激引发,GLP-1,反应,DPP-4,酶降解,GLP-1,使之失活,DPP-4,酶,GLP-1R,胰岛,细胞,GLP-1,GLP-1,受体激动剂类似天然,GLP-1,，且不易被,DPP-4,酶降解,葡萄糖依赖性,胰岛素分泌,肠促胰岛素,降糖药物的分类专家讲座,第34页,GLP-1,受体,激动剂,代表,药和疗效,代表药：,艾塞那,肽,(,百泌达,),：一天,2,次注射,利拉鲁,肽,(,诺和力,),：一天,1,次注射,疗效：,降糖效力,艾塞那肽：降低HbA1c,0.8,%,利拉鲁肽降低HbA1c作用与格列美脲相似,降低体重,艾塞那肽：降低,1.6-3.6kg,利拉鲁肽：降低,1.8-2.4kg,降压,利拉鲁肽：降低收缩压约,3mmHg,降糖药物的分类专家讲座,第35页,GLP-1,受体,激动剂临床应用和副作用,适应症：,适合单用二甲双胍、磺脲类及二者适用血糖仍控制不佳,2,型,糖尿病患者,禁忌症：,1,型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、急性胰腺炎病史、严重胃肠道疾病、终末期肾病,安全性：,低血糖发生率低,显著降低体重,副作用：,胃肠道反应常见，如恶心、腹泻、呕吐，主要见于初始治疗时,降糖药物的分类专家讲座,第36页,DDP-4抑制剂作用机制,经过抑制,DPP-4,而降低,GLP-1,在体内失活，使内源性,GLP-1水平升高,降糖药物的分类专家讲座,第37页,DPP-4,抑制剂代表药和临床应用,DPP-4抑制剂剂量,用药方案,(2型糖尿病血糖控制),研究时间(周),基线HbA1c(%),HbA1c,下降值(%),西格列汀,(100mg/d，天天1次),单药,18,8.6,0.7,二甲双胍上加用,24,8.5,0.9,维格列汀,(50mg/次，天天2次),二甲双胍上加用,24,8.1,0.5,沙格列汀,(5mg/次，天天1次),单药,24,8.1,0.5,二甲双胍上加用,24,7.9,0.4,利格列汀,(5mg/次，天天1次),二甲双胍+磺脲上加用,24,8.14,0.68,阿格列汀,(5mg/次，天天1次),单用,16,8.05,0.57,二甲双胍上加用,16,8.05,0.68,禁忌症：,对,药品或者其中成份过敏者禁用,降糖药物的分类专家讲座,第38页,DPP-4,抑制剂安全性和副作用,安全性,对体重影响为中性或增加,单独使用不增加低血糖风险,副作用：,鼻咽炎,、头痛、,上呼吸道感染,少见,不良反应有超敏反应、血管神经性水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞数目降低,降糖药物的分类专家讲座,第39页,外周胰岛素抵抗,胰岛素分泌,胰岛素分泌,肠促胰岛素作用,胰高血糖素分泌,胰岛,-a,细胞,SGLT2,抑制剂,作用靶点,葡萄糖摄取,SGLT2,抑制剂,其它,(,血糖去路增加，,血糖起源降低,)肠,葡萄糖,重吸收,中央胰岛素抵抗,肝糖生成,脂解作用,调整神经递质,功效障碍,降糖药物的分类专家讲座,第40页,SGLT2,抑制剂作用机制,经过抑制葡萄糖转运蛋白,-2,降低肾脏对葡萄糖重吸收,近曲小管,SGLT,-,2,SGLT1,S1,S3,肾小球,远曲小管,髓袢,集合管,葡萄糖滤过,降低,葡萄糖,重吸收,葡萄糖排泄增加,SGLT2,抑制剂,降糖药物的分类专家讲座,第41页,SGLT2,抑制剂,特点,代表药：,Dapagliflozin(,阿斯利康,),Canagliflozin(,杨,森,),Luseogliflozin(,大正制药,),Empagliflozin,(,勃林格,殷格翰和礼来,),特点：,HbA1c,FPG,和,PPG,体重,BP,泌尿系统,和,生殖系统感染,(,轻至中度,),降糖药物的分类专家讲座,第42页,各类,口服降糖药特点小结,种类,HbA1c,下降幅度,低血糖风险,对体重影响,能否用于,肾功效不全,双胍类,(,二甲双胍,),1.0-1.5%,无,eGFR,45ml/min,禁用,噻唑烷二酮类,1.0-1.5%,无,禁用,磺脲类,1.0-1.5%,禁用,格列奈类,0.5-1.5%,DPP-4,抑制剂,0.4-0.9%,无,中性,依听说明书调整剂量,-,糖苷酶抑制剂,0.5%,无,严重时禁用,降糖药物的分类专家讲座,第43页,