随机化和盲法专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床试验设计标准,设计标准,随机,randomization,对照,control,重复,replication,盲法,blinding,1,试验设计三标准,随机化和盲法专家讲座,第1页,随机化,含义,样本是随机抽取，总体每一个观察单位都有,同等机会被选入样本,中来，使样本含有很好代表性，使其误差大小能够预计（这里总体是符合依据假设要求入选标准有限总体）,受试对象被随机分配，各处理,组间均衡,受试对象有,同等机会,进行分组，接收不一样试验次序,/,处理。,2,随机化和盲法专家讲座,第2页,随机化作用,经过随机，均衡干扰原因影响，使试验组和对照组含有,均衡可比性,，控制试验误差；,防止,主观安排带来,偏倚,；,选择性偏倚,3,随机化和盲法专家讲座,第3页,随机,随便,病人选择性：对医院、治疗医生、药品,医生选择性：对病人分组,其它：疾病本身规律、病人年纪、性别等,后果：影响疗效判断；因为不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效,4,随机化和盲法专家讲座,第4页,随机化方法,简单随机化,区组随机化,分层随机化,动态,5,随机化和盲法专家讲座,第5页,惯用随机化方法-简单随机化,(,完全随机分组,),方法：,掷硬币,随机数字表,计算机软件产生伪随机数,特点：小样本临床试验，组间不均衡性较大（使检验效能降低，降低可信度）；伴随样本量增大，组间均衡性变好,6,随机化和盲法专家讲座,第6页,举例,-1,7,随机化和盲法专家讲座,第7页,惯用随机化方法-区组随机化,区组（,block）,：由若干特征相同试验对象组成,区组随机：每个区组内处理次序要随机,受试对象按区组原因排序、编号：动物体重由轻到重，时间由前到后,8,随机化和盲法专家讲座,第8页,惯用随机化方法-区组随机化,同一区组（,block）,中各组病人数相等,区组大小（长度）是处理数倍数,特点：,1,、各治疗组例数靠近或相等；,2,、不能确保主要预后原因在各治疗组间分布；,9,随机化和盲法专家讲座,第9页,惯用随机化方法-区组随机化,10,以三种处理为例：,对每个区组内随机数排序，要求由小到大分别对应,ABC,组,随机化和盲法专家讲座,第10页,惯用随机化方法-分层随机化,分层目标：使一些,对结果影响较重原因,在各组分布尽可能相同（均衡）,分层原因选择：性别、疾病类型、病程、中心等；,11,随机化和盲法专家讲座,第11页,惯用随机化方法-分层随机化,分层原因数量和分级：不宜太多，不然组合太多且病人搜集有一定困难,分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机或区组随机,分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一层，然后依据该层随机表安排。,12,随机化和盲法专家讲座,第12页,举例,-3,13,随机化和盲法专家讲座,第13页,动态随机,含义：临床试验过程中每例病人分到各组概率不适固定不变，而是依据一定条件进行调整方法；,有效地确保各试验组间例数和一些主要预后原因一致；,14,随机化和盲法专家讲座,第14页,最小化法,优点：确保各试验组基线各种预后原因相等或靠近；,增加可信度、降低误差，提升检验效能；,缺点：分组过程复杂化；产生选择性偏倚；,适用：小样本临床试验（抗癌药品研究）,15,随机化和盲法专家讲座,第15页,举例,-4,16,随机化和盲法专家讲座,第16页,举例,-4,17,随机化和盲法专家讲座,第17页,盲法,1,、含义：盲法对象；,2,、防止偏倚；,18,随机化和盲法专家讲座,第18页,盲法优点,降低偏性,客观评价不良事件：抚慰剂组病人也会汇报不良事件,关于降低偏性,设计阶段：,随机化-评价：均衡性,实施阶段,盲法,试验条件统一,19,随机化和盲法专家讲座,第19页,1,、单盲,1,、所谓单盲试验是指只有研究者知道分组情况，研究对象不知道自己属于哪一组。,2,、这种盲法优点是研究者能够更加好地观察了解研究对象，必要时能够及时处理研究对象可能发生意外问题，而且能够防止,研究对象,主观原因所带来得偏倚。,20,随机化和盲法专家讲座,第20页,2,、双盲,1,、双盲试验是指执行研究者和研究对象都不知道每个对象被分配到 哪一组，需要有第三者来负责安排、控制整个试验。,2,、这种盲法主要用于药品临床试验研究。它优点是能够防止研究者和研究对象主观原因所带来偏倚。,3,、缺点是方法复杂，较难实施。一旦研究对象在试验过程中发生事先未预料到意外反应，需要采取紧急医疗办法时，负责此项试验研究第三者若不能及时查出此对象所在组别，将耽搁对研究对象处理时机。,21,随机化和盲法专家讲座,第21页,3,、三盲,1,、三盲试验是不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料搜集和分析第三者也不了解分组情况。,2,、这么能够更客观地评价反应情况，但人们对使用三盲试验还有不一样看法。,22,随机化和盲法专家讲座,第22页,分组隐藏,1,、又称序列隐藏，指随机化试验中，产生随机序号被保密；其它人无法猜出下一个序列号，从而知道下一个病人被分到哪个治疗组；,2,、实施分组人员,(,试验设计者和统计分析人员,),不能纳入受试对象；,因为人为原因，会产生选择性偏倚；,(,入组分配，治疗结果被夸大）,3,、分组隐藏全部试验都能够做到，（有些情况盲法做不到）,23,随机化和盲法专家讲座,第23页,盲法与分组隐藏区分,1,、分组隐藏防止选择性偏倚；,2,、盲法防止防止对结果测量和分析产生影响；,24,随机化和盲法专家讲座,第24页,对受试者实施盲法？,1,、病人配合；,2,、心里影响；,3,、较高期望，夸大效应；,25,随机化和盲法专家讲座,第25页,对研究者实施盲法？,1,、个人情感；,2,、差异治疗；,3,、药品剂量调整；,4,、不一样治疗组病人；,26,随机化和盲法专家讲座,第26页,评价者设盲？,1,、主观偏倚；（临床终点指标）,2,、客观指标不客观；,27,随机化和盲法专家讲座,第27页,盲法实施,1,抚慰剂制备：,要求：抚慰剂除不含有效成份外，在各方面与所用试验药品一致（颜色、味道、大小、形状），最少确保病人和医生无法区分。普通片剂、胶囊易做，液体制剂较难,制备：资格单位，需要经过检验,抚慰剂使用一些问题：伦理问题,2,编制随机数字表：第三方统计师,3,依据随机数字表进行药品编码和包装：不参加试验第三方,28,随机化和盲法专家讲座,第28页,盲法实施,4.随机数字表保留：密封，由制作者、,sponsor,或,SDA,（,协作员）保留,盲底：药品按照处理编码进行分配包装后保密文件；,5.病人筛选：筛选号，进行筛选评价,6.符合方案病人进入随机化，按次序 分配随机号，发给对应药品,7.开始,临床观察,8,.,临床观察,完成,9,.,数据整理和分析,29,随机化和盲法专家讲座,第29页,盲法实施-揭盲,10,.,双盲试验揭盲,打开随机数字表信封,输入随机数字并完成份析,得知试验组和对照组疗效差异,完成统计分析,30,随机化和盲法专家讲座,第30页,中央随机化,1,、在系统中，负责随机化统计师在后台事先设计好随机化参数，由系统生成随机分配表，药品编号信息也输入到系统后台药品库。,2,、研究者经过电话或网络访问服务器，输入入组患者信息后，由系统依据随机分配表给出对应药品编号。,3,、研究者和受试者均只知道随机号和药品包装号，而不知道这些号码所代表治疗方案，有效确保了盲法实施。,4,、同一受试者不一样访视，药品编号不一样；,5,、适用试验周期长，分批次准备药品；,31,随机化和盲法专家讲座,第31页,应急信件,1,、保障受试者安全；,2,、受试者组别；,3,、紧急破盲；,32,随机化和盲法专家讲座,第32页,揭盲,1,、试验结束时，对每个受试者号码，接收治疗方案，进行解密；,2,、干预办法与发放药品统计，按试验组与对照组将资料分类；,33,随机化和盲法专家讲座,第33页,一次揭盲和二次揭盲,一次揭盲：受试者分为,A,、,B;,比较；,二次揭盲：分出试验组，对照组；,两组样本例数不等，只需一次揭盲；拍照存档；,34,随机化和盲法专家讲座,第34页,第二章,样本量估算,35,随机化和盲法专家讲座,第35页,1,、意义,适当样本量有利于研究者用最合理资源取得最可靠研究结果或发觉有意义临床差异；,科研对象各项指标都存在,变异性,，假如某一项指标变异幅度较大，,样本过小，结果就不稳定；,样本量过大，,研究条件难以控制，并造成人力、物力和时间上浪费。,合理样本量估算：确保研究结论含有一定可靠性条件下确定最小观察单位数；,36,随机化和盲法专家讲座,第36页,三个标准变异度,精确度,把握度,37,随机化和盲法专家讲座,第37页,1,、变异度,1,、总体中（样本）所包含个体之间差异程度；,2,、总体保准差（,）或总体率,(),分别反应计量资料和计数资料变异程度；实际工作中以样本标准差,s,和样本率,p,代替；,3,、预计方法：预试验、以往临床经验、资料；,38,随机化和盲法专家讲座,第38页,2,、变异度与样本量关系,1,、个体变异度较大时，同时取得一定准确度水平，所需样本量越大；,2,、个体变异度小（个体趋近同质），取得一样准确度水平，所需样本量越小；,39,随机化和盲法专家讲座,第39页,准确度（准确度）,1,、测量值之间一致程度以及与其“真值”靠近程度；,2,、测量随机误差和系统误差综合反应；,3,、总体均数（率）置信区间长度：即总体真实值预计范围大小；,40,随机化和盲法专家讲座,第40页,怎样提升参数预计准确性,1,、降低研究个体之间变异度（制订严格纳入、排除标准）,2,、增加样本量（取得更多总体信息）,41,随机化和盲法专家讲座,第41页,把握度,(,检验效能）,是用数量描述事物现象之间假如确定有一个真正差异存在，能被显著性检验所检出概率。数理统计学用,表示,型错误概率，,1-,称为把握度。做研究设计时，假如要求检出差异显著性把握度越大，则要求样本含量也越多。,经典检验功效值,0.70,、,0.80,，普通不低于,75%,；,假阴性：,42,随机化和盲法专家讲座,第42页,样本含量估算方法,公式计算法,查表法,文件法或教授咨询,43,随机化和盲法专家讲座,第43页,1,、查表法,1,、取得样本量含量预计不够准确，尽可能取较大值；,2,、参数确定,44,随机化和盲法专家讲座,第44页,2,、文件法或教授咨询,参考已经完成研究所采取样本含量,45,随机化和盲法专家讲座,第45页,3,、公式计算法,46,随机化和盲法专家讲座,第46页,