利伐沙班的研发与临床应用.pptx

1,利伐,沙班研发,与临床应用,L.CN.MA.12.0801,利伐沙班的研发与临床应用,第1页,利伐沙班,研发过程,利伐沙班的研发与临床应用,第2页,血栓栓塞性疾病危害,血栓栓塞性疾病,DVT,PE,卒中,ACS,DVT:,深静脉血栓形成；,PE:,肺栓塞；,ACS:,急性冠脉综合征,利伐沙班的研发与临床应用,第3页,中国,/,全球心血管疾病,负担巨大,WHO,Noncommunicable Diseases Country Profiles.Available at www.who.int/nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf(accessed November,).,中国心血管病汇报,./,国家心血管病中心编著,.,北京：中国大百科全书出版社，,.1 ISBN,978-7-5000-9510-1,全世界范围内，每年心血管死亡人数达,17,00,万。,中国心血管,病死亡占城镇居民总死亡原因,首位（农村,为,44.8%,，城市为,41.9,%,）,利伐沙班的研发与临床应用,第4页,传统抗凝药品不足,Perzborn E,et al.Nat Rev Drug Discov.;10(1)61-75,理想抗凝药品特点,华法林,普通肝素,LMWH,口服,快速起效,无需监测,无需调整剂量,药品食物相互作用少,利伐沙班的研发与临床应用,第5页,为患者提供更加好抗凝治疗选择,疗效和安全性良好平衡,无需常规凝血监测,治疗窗宽,口服给药,固定剂量给药,快速起效和失效,食物和药品相互作用风险较低,尽可能每日一次给药,利伐沙班的研发与临床应用,第6页,血栓形成阶段,未活化因子,活化因子,转化,催化,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶,凝血酶原,IX,Xa,IXa,II,IIa,VIIa,TF,直接凝血酶抑制剂,达,比加群,直接,Xa,因子抑制剂,利伐沙班,阿哌沙班,Edoxaban,Xa,因子,抗凝治疗主要靶点,X,利伐沙班的研发与临床应用,第7页,利伐沙班化合物研发历程,Roehrig et al，;Perzborn et al，,1998,Bayer,企业分子库,筛选了,200,000,种化合物,将,5,种主导化合物,确定为改良起点,1999,临床前研究,化学结构优化,发觉利伐沙班,体外和体内动物模型,利伐沙班的研发与临床应用,第8页,利伐沙班吸收快速，口服,2-4,小时达峰,Kubitza D et al.Clin Pharmacol Ther;78:41221,健康志愿者中单次给药,0,利伐沙班血浆浓度,（,g/L,）,0,50,100,150,200,300,250,4,10,14,18,24,时间,（,小时,）,20,22,16,12,8,6,2,1.25 mg,利伐沙班,（,n=8,）,5 mg,利伐沙班,（,n=6,）,10 mg,利伐沙班,（,n=8,）,80 mg,利伐沙班,（,n=6,）,40 mg,利伐沙班,（,n=8,）,20 mg,利伐沙班,（,n=7,）,利伐沙班的研发与临床应用,第9页,年纪,、,性别,、,体重对,PK,/,PD,无显著,影响,Data from Kubitza D,et al.,J Clin Pharmacol.,;47:218-226.,年纪和性别对血药浓度影响无临床相关性，对,PD,影响无临床相关性,C,max,在体重,50 kg,个体中改变无临床相关性,0,5,10,15,20,25,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,PT,延长,(,相对于基线改变,),时间,(,小时),年轻女性,n=6,老年女性,n=6,年轻男性,n=5,老年男性,n=6,抚慰剂,(,女性,),n=4,抚慰剂,(,男性,),n=5,时间,(,小时,),体重,70-80 kg (n=12),体重,50 kg (n=12),体重,120 kg (n=12),0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,利伐沙班血浆浓度,(g/l),血浆浓度,(,g/l,),(,几何平均值,),基线后时间,(,小时,),0,5,10,15,20,25,0,50,100,150,200,250,300,年轻女性,n=6,老年女性,n=6,年轻男性,n=6,老年男性,n=6,利伐沙班的研发与临床应用,第10页,Halabi A et al.Blood;108(11):Abstract 913;Kubitza et al.Br J Clin Pharmacol.;70(5):703-712.,Halabi A et al.J Thromb Haemost;5(Suppl.2):P-M-635.,拜,瑞妥血药浓度,(g/mL),0,4,8,12,16,20,24,0,50,100,150,200,250,300,350,健康人群,(n=16),轻度肝损害,(n=8),中度肝损害,(n=8),利伐沙班,10mg,时间小时,),轻度肝肾功效损害,对,PK,/,PD,无显著,影响,时间,(,小时,),拜瑞妥血浆浓度,(g/mL),0,4,8,12,16,20,24,0,50,100,150,200,250,健康对照,(CrCL 80 ml/min),轻度肾功效损害,(CrCL 5079 ml/min),中度肾功效损害,(CrCL 3049 ml/min),重度肾功效损害,(CrCL 75,岁）患者、中度,（,Crcl,30,-49mL/min,）或重度肾功效,损害（,1Crcl529,mL/min,）为,15mg Qd,。,利伐沙班已在,130,多个国家取得同意,利伐沙班的研发与临床应用,第14页,利伐沙班临床,应用,利伐沙班的研发与临床应用,第15页,房颤患者给药方式选择,特殊患者用药注意事项,出血预防与管理,利伐沙班的研发与临床应用,第16页,1,2,3,4,药代动力学,药效学,安全性,依从性,NOACs,给药方式不一样原因是基于,II,期临床研究结果，并综合考虑以上五方面原因：,NOAC,给,药方,式影响原因,5,有效性,利伐沙班,一日一次,艾多,沙班,一日一次,阿哌沙班,一日两次,达比加群,一日两次,利伐沙班的研发与临床应用,第17页,对于长久服用,CVD,药品患者：,一日一,次给药较一日两次给药依从性更高,6.9(11.2,2.6),p,0.01,14.0(19.9,8.1),p,0.01,22.9(33.1,12.7),p,0.01,剂量频率,依从性,(%),瓶盖打开数量除以处方数量,恰当,服用处方剂量天数百分比,靠近合理服药时间区间百分比,不严格,更严格,93.1,86.2,84.9,73.8,76.3,50.4,Coleman CI et al.Curr Med Res Opin.;28(5):669680.,利伐沙班的研发与临床应用,第18页,NOAC,半衰期,短，对,依从性要求更高,1,2,3,OAC,药品浓度控制在有效治疗窗内才有效,与华法林相比，,NOACs,(,利伐沙班、阿哌沙班、达比加群,),药效连续时间短,*,需要长久维持卒中预防作用,严格治疗依从性对于预防卒中改进预后至关主要,*指药品半衰期，即药品血浆浓度降至二分之一时时间,Cramer et al,.,Value Health,;11:4447,Heidbuchel,et al.Europace;15:625651,利伐沙班的研发与临床应用,第19页,7.6%,80.7%,11.7%,10.8%,80.5%,8.7%,11.9%,74.3%,13.8%,7%,85.7%,7.4%,80.4%,15.9%,3.7%,82%,12.6%,5.4%,房颤患者更倾向于选择一天一次药品,European survey:1507 patients with AF,231,210,245,230,222,Patient preference for,anticoagulant,dosing,regimen,(%),od,bid,Not,sure,/,declined to,answer,TOTAL,Highly confidential for internal use only,Overall,81%preferred once-daily anticoagulation,Zamorano JL,et al,presented at ESC;Bakhai A,et al,BMC Cardiovasc Disord,;13:108117,利伐沙班的研发与临床应用,第20页,房颤患者给药方式选择,特殊患者用药注意事项,出血预防与管理,利伐沙班的研发与临床应用,第21页,利伐沙班使用禁忌,对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏患者,有临床显著活动性出血患者,含有大出血显著风险病灶或病情，比如当前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接收脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形,除了从其它治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其它治疗情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需普通肝素,(UFH),剂量之外，禁用任何其它抗凝剂伴随治疗，比如,UFH,、低分子肝素,(,依诺肝素、达肝素等,),、肝素衍生物,(,磺达肝癸钠等,),、口服抗凝剂,(,华法林、阿哌沙班、达比加群等,),伴有凝血异常和临床相关出血风险肝病患者，包含到达,Child Pugh B,和,C,级肝硬化患者,孕妇及哺乳期,妇女,利伐沙班说明书,利伐沙班的研发与临床应用,第22页,肾功效损害患者利伐沙班用药指导,(SPAF),肾功效损害程度,推荐剂量,轻度肾功效损害,(肌酐去除50-80ml/min),20mg,，每日,1,次,中度肾功效损害,(肌酐去除率30-49ml/min),15mg,，每日,1,次,重度肾功效损害,(肌酐去除率15-29ml/min),15mg,，每日,1,次，慎用,肾衰竭,(肌酐去除率15ml/min),不推荐应用,轻度肾功效损害患者服用利伐沙班无需剂量调整,利伐沙班说明书,利伐沙班的研发与临床应用,第23页,各,NOAC,体内肾脏代谢及去除路径,达比加群,阿哌沙班,利伐沙班,依度沙班,with food),Heidbuchel,H,et al.,Europace.,May;15(5):625-51,.,达比加,群说明书,利伐沙班的研发与临床应用,第24页,达,比加,群较沙班类药品,用于肾功效不全患者,AUC,增加更显著,1.4,1.5,1.2,1.3,1.5,1.4,1.6,3.2,6.4,备注,：,图表数据均基于各自,SmPCs.,非头对头比较,.,依度沙班数据当前不可用1.Rivaroxaban SmPC;2.Apixaban SmPC;3.Dabigatran SmPC;4.Stangier J et al.Clin Pharmacokinet.;49(4):259268;,利伐沙班的研发与临床应用,第25页,肝功效损害患者利伐沙班用药,指导,肝功效损害程度,推荐,轻度肝功效损害(Child-Pugh A类),利伐沙班药代动力学仅发生轻微改变，不用调整剂量,中度肝功效损害(Child Pugh B类),利伐沙班平均AUC与健康志愿者相比显著升高了2.3倍，不推荐使用,伴凝血功效异常和临床相关出血风险肝病患者，包含抵达Child Pugh B级和C级肝硬化患者,禁用,利伐沙班说明书,利伐沙班的研发与临床应用,第26页,利伐沙,班：联适用药指导,指导,不,推荐利,伐沙班与全身性吡咯类抗真菌药或,HIV,蛋白酶抑制,剂适用,与影响,止血作用,药品合并使用需慎重，比如,NSAIDs,、乙酰水杨酸、血小板聚集,抑制剂或其它抗栓药品,接收双联抗血小板治疗,(,如，冠脉支架,),患者不推荐接收利伐沙班,15,或,20mg,治疗,利伐沙班说明书,利伐沙班的研发与临床应用,第27页,NOAC,与惯用药品间相互作用,BCRP:,乳腺癌耐药蛋白；,GI,：,肠胃；,P-gp:P-,糖蛋白,Heidbuchel H,等人,Eur Heart J;34:20942106;Europace;15:625651.,达比加群,阿哌沙班,依度沙班*,利伐沙班,阿托伐他汀,P-gp/CYP3A4,抑制,+18%,无反应,无反应,地高辛,P-gp,竞争,无反应,无反应,无反应,无反应,维拉帕米,P-gp,竞争，,弱,CYP3A4,抑制,剂,+12180%（同时降低剂量和次数）,+53%（缓释）（降低二分之一剂量）,轻微影响（,CrCl 15-50 ml/min,时需注意）,地尔硫卓,P-gp,竞争,，,弱,CYP3A4,抑制,剂,无反应,+40%,轻微影响（,CrCl 15-50 ml/min,时需注意）,奎尼丁,P-gp,竞争,+50%,+80%（降低二分之一剂量）,+50%,胺碘酮,P-gp,竞争,+1260%,+53%,轻微影响（,CrCl 15-50 ml/min,时需注意）,决奈达隆,P-gp/CYP3A4,+70100%,(,美国：,2x75 mg),+80%（降低二分之一剂量）,酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑,P-gp,和,BCRP/CYP3A4,+140-150%,(,美国：,2x75 mg),+100%,最高,+160%,红色,禁用；,桔色,降低剂量；,黄色,假如同时出现其它黄色原因，需考虑降低剂量；阴影,无相关数据；从药,物,动力,学,方面提出提议,利伐沙班的研发与临床应用,第28页,围手术期患者利伐沙班用药,指导,指导,术前在情况允许并基于医生临床判断下，应在利伐沙班停药最少二十四小时之后再实施干预,如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预紧急性,术后,假如在手术干预期间或之后无法服用口服药品，考虑给予非口服抗凝药品,临床情况允许且已抵达充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗,利伐沙班说明书对围手术期患者剂量推荐,利伐沙班说明书,利伐沙班的研发与临床应用,第29页,房颤患者给药方式选择,特殊患者用药注意事项,出血预防与管理,利伐沙班的研发与临床应用,第30页,重度肾,功效损害,1,2,3,4,5,6,7,8,中重度肝功效损害,需要连用存在,相互作用药品,先天性或取得性出血性疾病,未控制严重高血压,其它不伴活动期溃疡但可造成出血并发症胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）,血管源性视网膜病,支气管扩张症或肺出血史,高出血危险患者不推荐使用利伐沙班,出血危险,*,*,这,不是全部高出血风险人群,利伐沙班说明书,利伐沙班的研发与临床应用,第31页,使用,NOACs,时出血处理,中、重度出血,致命性出血,轻度出血,延迟或停顿一次剂量,考虑合并用药影响,支持办法：,机械,按压,假如是消化道出血内镜下止血,手术止血,补液,输血,新鲜冰冻血浆,血小板替换,对于达比加群,利尿,考虑,血液透析,idarucizumab 5 g,静脉给,药（当地国家同意后）,以下办法作为参考：,PCC,：,50U/kg,，,假如需要能够,+,25U/kg,aPCC,：,50U/kg,；最大剂量,200U/kg,/,天,rFVIIa,：,90,g/kg,对于达比加群能够考虑,idarucizumab 5 g,静脉给,药（当地国家同意后）,NOAC,不良反应及出血管理,问询最终一次,NOAC,给药时间；采血评定肾功效，血色素和白细胞水平；快速评定凝血功效,H.Heidbuchel et al.Europace,+,+,最常见不良反应,-,贫血、出血、消化道不适，,达比加群消化道不适百分比,高,利伐沙班的研发与临床应用,第32页,利伐沙,班在真实世界出血,管理,Dresden NOAC,注册研究,:,大出血发生率,3.4%/,病人年,大部分大出血仅需保守治疗，极少需要促凝剂,应用利伐沙班,90,天事件率，包含致命性出血比率，少于应用,VKA,患者,应用利伐沙班出血后,90,天致死性出血发生率仅为全部出血,6.3%,应用利伐沙班发生,大出血通常都能够保守处理,66,个大出血事件管理策略,(N=1,775 patients),Beyer-Westendorf J et al.Blood.,;124(6):,955962.,利伐沙班的研发与临床应用,第33页,Xa,抑制剂拮抗剂,Andexanet alfa,Res,Andexanet,alfa,给药后快速拮抗,Xa,抑制剂造成抗凝作用，无严重不良反应发生。给予,Bolus,后，抗,Xa,因子活性较基线降低,97,%(,p,0.0001 vs placebo),，连续静脉给药后，降低,9,5,%(,p,0.0001 vs placebo),利伐沙班拮抗剂已完成,III,期研究，预计,在,FDA,获批,Kamrouz Ghadimi,():Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation,Expert Review of Hematology,DOI:,10.1586/17474086.1135046,利伐沙班的研发与临床应用,第34页,总结,利伐沙班作为第一个上市,Xa,因子抑制剂，为抗凝带来了更多选择,基于药理学特点，合理使用利伐沙班，将为患者带来更加好抗凝效果和更高安全性,利伐沙班的研发与临床应用,第35页,谢 谢,!,利伐沙班的研发与临床应用,第36页,