双膦酸盐在肺癌中骨转移的进展.ppt

肺癌骨转移双膦酸盐治疗进展12肺癌骨转移很常见全球全球5 5年内骨转移患者数年内骨转移患者数（千人）千人）1 1骨转移的发生率骨转移的发生率2 2中位生存中位生存(月月)2-42-4多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤14414470-9570-956-546-54肾癌肾癌48048020-2520-251212黑色素瘤黑色素瘤53353314-4514-456 6膀胱癌膀胱癌1000100040406-96-9甲状腺癌甲状腺癌47547560604848肺癌肺癌肺癌肺癌139413941394139430-4030-4030-4030-406-76-76-76-7乳腺癌乳腺癌3860386065-7565-7519-2519-25前列腺癌前列腺癌1555155565-7565-7512-5312-53溶骨型骨转移更多溶骨型骨转移更多成骨型骨转移更多成骨型骨转移更多REFERENCE1-41.Ferlay J,et al.IARC Globocan 2002.http:/www-dep.iarc.fr;2.Coleman RE.Cancer Treat Rev.2001;27(3):165-176;3.Coleman RE.Cancer.1997;80(8 suppl):1588-1594;4.Zekri J,et al.Int J Oncol.2001;19(2):379-382.3肺癌病人生存期延长，骨转移及并发症逐渐受重视目前由于肺癌的治疗进展已将晚期肺癌病人的中位生存延长至1年左右中位生存时间的延长使得病人面临骨并发症的机率更大至第一次SRE中位时间中位生存:P+C中位生存:P+C+B1.2 个月个月10.3 个月个月12.3 个月个月时间，月时间，月1.Delea T,et al.Oncology.2004;67:390-396;2.Sandler A,et al.N Engl J Med.2006;14:2542-2550.LC=肺癌;SREs=骨相关事件;P=紫杉醇;C=卡铂;B=贝伐单抗.4骨转移如果不经治疗，SRE将严重威胁肿瘤患者n=250 患者,%46%22%34%5%4%随机对照试验中安慰剂组随机对照试验中安慰剂组2121个月的结果个月的结果Rosen LS,et al.Cancer.2004;100:2613-2621.5肺癌骨转移病人发生SRE后的中位生存时间是4个月0204060801000122436发生SRE后的时间，月生存率，%Reproduced with permission from Delea T,et al.Oncology.2004;67:390-396.6双膦酸盐治疗肺癌骨转移7双膦酸盐治疗肺癌骨转移的研究研究研究研究研究药物药物药物药物研究方法研究方法研究方法研究方法患者数患者数患者数患者数结果结果结果结果Rosen et al Rosen et al(2004)(2004)1 1唑来膦酸唑来膦酸(4(4 mg/mg/月月 vs vs 安安慰剂慰剂)RCTRCT773 773(n=378 in(n=378 in NSCLC NSCLC stratum)stratum)SRESRE发生率发生率 (P P=.039)=.039)骨并发症发生率骨并发症发生率 (P P=.012)=.012)SREs SREs风险风险 (P P=.003)=.003)至首次至首次SREsSREs时间时间 (P P=.009)=.009)至首次病理性骨折时间至首次病理性骨折时间 (P P=.020)=.020)Piga et al Piga et al(1998)(1998)2 2口服氯曲膦酸口服氯曲膦酸(1,600 mg/d(1,600 mg/d vs vs 安慰剂安慰剂)随机对照随机对照1717无无SRESRE数据数据KPSKPS和骨痛的改善趋势和骨痛的改善趋势 镇痛药用量镇痛药用量 (P P=.042)=.042)Kiagia et al Kiagia et al(2006)(2006)3 3伊班膦酸伊班膦酸(4(4 mg vs mg vs 安慰剂安慰剂)开放、单臂开放、单臂3232无无SRESRE数据数据75%75%的患者镇痛药用量减少或稳定的患者镇痛药用量减少或稳定 血钙血钙 (P P=.03)=.03)碱性磷酸酶碱性磷酸酶ALP(ALP(P P=NS)=NS)Kritikos et al Kritikos et al(2003)(2003)4 4伊班膦酸，帕伊班膦酸，帕米膦酸米膦酸对照对照伊班膦酸伊班膦酸,5,5帕米膦酸帕米膦酸,5,5无无SRESRE数据数据 镇痛药用量和血钙镇痛药用量和血钙 (P P .05).05)Rankovic et al Rankovic et al(2002)(2002)5 5帕米膦酸帕米膦酸(30-(30-60 mg vs 60 mg vs 基线基线)开放、单臂开放、单臂2020无无SRESRE数据数据60%60%的患者疼痛缓解的患者疼痛缓解1.Rosen LS,et al.Cancer.2004;100(12):2613-2621;2.Piga A,et al.J Exp Clin Cancer Res.1998;17(2):213-217;3.Kiagia M,et al.Anticancer Res.2006;26(4B):3133-3136;4.Kritikos K,et al.J Clin Oncol.2005;23(16 suppl):798s.Abstract 8283;5.Rankovic B,et al.Vojnosanit Pregl.2002;59(1):33-36.8随机化分组09 个月核心分析21 个月最终分析唑来膦酸 4 mg1 1次次/3/3周周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg安慰剂，1 1次次/3/3周周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mgn=250 根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层n=266n=266唑来膦酸 8mg，1 1次次/3/3周周+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg择泰治疗NSCLC和其他实体瘤骨转移的III 期临床研究(011研究)Rosen LS,et al.Cancer.2004;100(12):2613-2621.n=2579肿瘤类型肿瘤类型n%非小细胞肺癌 378 49肾细胞癌 74 10结直肠癌 55 7小细胞肺癌(SCLC)58 8原发未知型癌 51 7膀胱癌 324胃食管癌 172头颈部癌 17 2黑色素瘤 6 2甲状腺癌 11 1其它肿瘤类型 57 7Rosen et al.cancer.2004 in press10择泰降低SRE的发生率和次数患者,%Data from Rosen LS,et al.Cancer.2004;100(12):2613-2621.每年SRE#发生次数唑来膦酸 4mg安慰剂2.711.74 NSCLC或其他实体瘤骨转移的III期临床研究，接受唑来膦酸或安慰剂治疗，1次/3周，21个月50%的患者为NSCLC，7%为SCLCP=.012P 3,000患者在随机、对照临床研究中用药（21-24个月）长期安全性研究（平均治疗3.6年）证明唑来膦酸具有良好的耐受性2静脉用双膦酸盐的安全性首次给药时可有短暂、可控制的流感样症状肾功能与给药剂量和速度有关下颌骨坏死（ONJ）：在肺癌的发生率低于乳腺癌和多发性骨髓瘤31.Novartis,data on file;2.Ali SM,et al.J Clin Oncol.2001;19:3434-3437;3.Mehrotra B and Ruggiero S.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2006;515:356-360.双膦酸盐的适应症高钙血症乳腺癌多发性骨髓瘤前列腺癌肺癌及其他实体瘤氯屈膦酸帕米膦酸唑来膦酸 伊班膦酸欧洲批准=北美+欧洲=在美国，所有的前列腺癌患者都会恶化，包括使用激素治疗的患者Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at: and .Further information for clodronate and ibandronate is available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and .n双膦酸盐治疗可以获益的肺癌骨转移患者(如延长预期存活时间，改善患者的状况等）应该考虑使用唑来膦酸n其他双膦酸盐没有推荐2008国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤指南M.Aapro,et al.Annals of Oncology.2008;19:420-4322010年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2010年n唑来膦酸是目前全球唯一获批肺癌骨转移治疗适应症的双膦酸盐。有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨性和成骨性）引起的SREs，治疗骨转移引起的骨相关事件17双膦酸盐的最佳治疗方案 第一次第一次SREs第二次第二次SREs0501001502001851119886在确诊骨转移之后即开始择泰治疗，显著延缓SREs发生Hatoum H T,et al.Cancer.2008;113:14381445.确诊后立即用择泰治疗(n=414)确诊后无双膦酸盐治疗 (n=1631)至SREs发生时间（天）P0.0001P0.054546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系19择泰显著降低SRE再次发生风险Adapted from Hirsh V,et al.Clin Lung Cancer.2004;6(3):170-174.P.0009.308既往发生SRE(n=347)既往无 SRE(n=156)00.2 0.4 0.6 0.811.2 1.4 1.6 1.82风险降低31%23%0.6880.774既往发生过既往发生过SRESRE患者再次发生患者再次发生SRESRE的风险，是未发生过的风险，是未发生过SRESRE的患者的的患者的1.41.4倍倍(P P=.036)=.036)风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）唑来膦酸疗效更好安慰剂疗效更好规规律使用律使用*不不规规律使用律使用无双无双膦膦酸酸盐盐治治疗疗00.150.30.450.60.160.310.43规律使用择泰更大程度降低SREs风险每月SREs发生率Hatoum H T,et al.Cancer.2008;113:14381445.48%P0.05P0.0563%4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%），回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系规律使用的定义为择泰使用4mg每3-4周一次长期规律、使用择泰更大程度降低SREs风险每月发生SREs发生率(%)Hatoum H T,et al.Cancer.2008;113:14381445.规律使用的定义为择泰使用4mg每3-4周一次4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系未治未治疗疗31-90天天91-180天天181-365天天365天天00.10.20.30.40.50.430.370.240.180.11早期、规律、长期治疗一旦确诊肺癌骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗。建议对于开始使用双膦酸盐的患者，应持续用药直到患者的一般情况显著下降或患者不能耐受，但一般情况下不应少于6个月2010年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识23双膦酸盐治疗肺癌骨转移的生存获益24唑来膦酸联合化疗对肺癌骨转移患者生存的影响 CZOL446EGR10a化疗包括紫杉醇和卡铂唑来膦酸：4mg，15分钟静注，联合化疗期间28天给药1次，联合化疗结束后21天给药1次NSCLC,non small-cell lung cancer;mets,metastases;ECOG,Eastern Cooperative Oncology Group;PS,performance status;CHT,combined chemotherapy consisting of docetaxel and carboplatin;NTX,N-telopeptide of type I collagen;ONJ,osteonecrosis of the jaw.Zarogoulidis K,et al.Int J Cancer.2009.Epub DOI:10.1002/ijc.24470.直至疾病进展或直至疾病进展或PS评分下降评分下降N=144 Stage IV NSCLC 仅有骨转移仅有骨转移 ECOG PS 0-1A组组 评估评估:监测基线和监测基线和3,6,9,和和12疗程的尿疗程的尿NTX，血钙，肌酐，血钙，肌酐推荐牙科检查预防推荐牙科检查预防ONJ风险风险B组组(无症状无症状;n=57):单纯化疗单纯化疗A组组(骨痛骨痛;n=87):化疗化疗+ZOLa患者按患者按照骨痛照骨痛分为两分为两组组25联合ZOL比单纯化疗延长TTP/OS,提高疾病缓解率Zarogoulidis K,et al.Int J Cancer.2009.Epub DOI:10.1002/ijc.24470.总生存至疾病进展时间50%578 天天384 天天P .00150%P .001265 天天150 天天1.00.80.60.40.20累计生存率累计生存率05001,000 1,500 2,000 2,500生存时间生存时间,天天A组组B组组 1.00.80.60.40.20累计生存率累计生存率0200400600800至疾病进展时间至疾病进展时间,天天A组组 B组组患者患者患者患者,n(%),n(%)治疗组治疗组治疗组治疗组部分缓解部分缓解部分缓解部分缓解疾病稳定疾病稳定疾病稳定疾病稳定疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展A A组组组组(ZOL)(ZOL)28(28.7)28(28.7)37(42.5)37(42.5)25(28.7)25(28.7)B B组组组组(非非非非ZOL)ZOL)9(15.7)9(15.7)25(43.8)25(43.8)23(40.3)23(40.3)26ZOL疗程与生存和至疾病进展时间正相关Pearson相关性.P0.01Zarogoulidis K,et al.Int J Cancer.2009.Epub DOI:10.1002/ijc.24470.结论：研究结果提示化疗联合唑来膦酸延长肺癌骨转移患者生存期唑来膦酸治疗越久，至疾病进展时间和生存期获益更多27双膦酸盐改善肺癌骨转移预后的可能机制双膦酸盐 治疗选择治疗选择(保护身体功能保护身体功能)影响癌细胞生长影响癌细胞生长影响骨恶性循环，影响骨恶性循环，增强抗癌治疗反应增强抗癌治疗反应 SRE相关性死亡相关性死亡预防SRE和骨折抗肿瘤作用改善疾病预后延缓疾病进展延长生存率总 结肺癌骨转移一旦发生SRE，将会严重威胁到生命肺癌骨转移需要早期诊断和治疗，择泰是目前唯一获得肺癌骨转移适应症的双膦酸盐择泰应用应尽早开始，治疗应规律,长期唑来膦酸的抗肿瘤作用可能延长了肺癌骨转移患者生存，期待更多前瞻性临床研究加以验证2829谢 谢！资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看