巨细胞病毒-PPT.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,Jiangxi Childrens Hospital,巨细胞病毒感染,cytomegalovirus,病原学,1957年自患者组织中分离出。,由于被感染的组织细胞增大，并具有巨大的核内包涵体，故而命名为巨细胞病毒。,病原学,属于疱疹病毒科(EB病毒，HSV-1型和2型，人类疱疹病毒6、7、8型)成员之一。是双链DNA病毒,CMV不同于单疱病毒和水痘病毒,缺少TK酶,TK酶存在是无环鸟苷发挥抗病毒药物作用不可缺少的关键环节，由此提示无环鸟苷无对抗CMV作用,在,-4,可生存数日,56,半小时紫外线下,5,分钟即可失去病毒活性。,CMV感染特点潜伏-活化的生物学特性，一旦感染，将持续终身,弱致病因子，对免疫正常的健康个体并不具明显毒力，绝大多数表现为无症状或亚临床型感染,免疫低下人群,（包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿）,免疫抑制人群,（,艾滋病，器官、骨髓移植，接受化疗或其他免疫抑制治疗患者）,引起疾病,主要靶细胞,上皮细胞、内皮细胞、,成纤维细胞,易感细胞,白细胞,特殊实质细胞,神经细胞、平滑肌细胞、,肝细胞,CMV感染特点,CMV流行病学,CMV感染为全球性分布,卫生经济状况差的国家正常人群血清抗体阳性率高达100%,在美国40岁以下50%-80%人群感染,国外新生儿先天CMV感染的发生率为0.5%-2.5%,美国 1%,英国、丹麦、瑞典 0.3%,非洲 1.4%,我国一般人群抗体阳性率86%96%,国内各地报告母婴感染率差异很大,脐血IgM 阳性率 0.6-8.5%,我国新生儿先天性,CMV,感染,0.6%,1.60%,3.60%,20%,0%,25%,50%,75%,100%,75%,经济好地区,经济差地区,上海地区,畸形儿,肝脾大,CMV流行病学,感染者是唯一传染源,（HCMV存在于鼻咽分泌物、尿、宫颈及阴道分泌物、乳汁、精液、眼泪和血中）,原发感染尤其是先天感染者可特续排毒数年之久,再发感染者可间歇排毒,传染源,易感人群,与儿童接触,输过血,多个性伴侣,CMV流行病学,血行传播,（输注血液或血制品、脏器或组织移植）,水平传播（唾液腺、尿液传播）,母-婴传播：先天感染(经胎盘传播)和围生期感染(产时或母乳)。,-,母乳排病毒高峰期为产后213周,-,哺乳时间超过1个月易导致婴儿感染,精液传播（性接触传播）,传播途径,CMV致病特性,吸附,病毒不复制,病毒复制,潜伏感染,形成包涵体,穿入,吸附,仅能检出,HCMV DNA,当机体免疫抑制时潜伏病毒可活化增殖，形成产毒性感染,活动性感染,引起细胞病变,受染细胞溶解死亡,CMV致病特性,潜伏期:28-60 days,最初感染症状出现:9-60 days,病毒血症:2-3 weeks,IgM出现:14-60 days,病毒滴度高峰期:感染后4-7 weeks,唾液腺和肾脏是最主要的排毒部位,CMV致病特性,CMV的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况密切相关,胎儿、新生儿,神经系统、唾液腺。,中枢神经系统损害和先天畸形,婴幼儿,肝炎或肺炎,年长儿,唾液腺和肾脏,免疫抑制者,肺部、全身播散性感染、眼部,小头畸形,CMV感染临床分类,原发感染:初次感染外源性HCMV。,此前血清中缺乏任何CMV特异性抗体,6个月以下婴儿需排除从母体被动获得特异性IgG,再发感染：潜伏病毒活化或再次感染外源性的不同病毒株或更大剂量的同种病毒株。,有CMV感染史,体内检测不到病毒(病毒抗体、蛋白和核酸)至少4周后重新出现感染证据,可由内源性潜伏病毒重新激活或外源性的不同毒株再次感染引起,根据感染来源分类,CMV感染临床分类,原发感染时间分类,先天性感染,1,出生,14d,内,(,含,14d),胎盘传播,所致,2,出生,14d,内证实无,CMV,感染，生后第,3,12W,内证实有,CMV,感染,经产道、感染性母乳或生后不久输注带病毒血制品获得,围生期感染,3,在出生,12W,后经水平传播途径获得,HCMV,感染,生后感染,或获得性感染,CMV感染临床分类,根据临床征象,分类,症状性感染,无症状性感染,病变累及,2,个或以上器官系,多见于先天感染和免疫缺陷者,或病变主要集中于某一器官或系统,有,HCMV,感染证据但无症状和体征,或有病变脏器体征和,(,或,),功能异常绝大多数儿童,HCMV,感染表现为无症状性,CMV感染临床表现,免疫正常人群,Immunocompetent host disease,免疫低下人群,Immunocompromised host disease,先天性/围产期,Congenital/Perinatal disease,CMV感染临床表现,免疫正常人群,Immunocompetent host,通常无症状或轻度流感症状,部分出现单核细胞增多症表现,-,发热、寒战、肌肉痛,-轻度肝功能异常、白血球增多、出现异,常淋巴细胞,-轻度肝脾肿大,胃溃疡、心包炎、心肌炎、斑丘疹，较少出现肺炎,CMV感染临床表现,免疫低下人群,Immunocompromised host,出现明显的症状,肺炎,肝炎,脑炎,结肠炎、溃疡,视网膜炎,神经系统异常,巨细胞症候群,正常视网膜,CMV视网膜炎,CMV感染临床表现,免疫低下人群,Immunocompromised host,尿液及唾液能多次检测到CMV病毒,骨髓移植的患者在移植后30-60天为巨细胞感染高峰,器官移植患者容易出现巨细胞病毒肺炎,影像学：粟粒/间质改变，,局限/结节改变较,为少见,CMV感染临床表现,免疫低下人群,Immunocompromised host,移植患者还容易出现：,溃疡、肝炎、脑炎等症状,HIV患者：,视网膜及中枢神经系统受累多见,CMV盲肠溃疡,CMV食管炎CMV感染临床表现,先天性/围产期,Congenital/Perinatal disease,瘀点/紫癜（71-76%）,黄疸（67%）,肝脾肿大（60%）,小头畸形（53%）,生长发育迟缓（50%）,视网膜炎,颅内钙化,肝炎,水肿,CMV感染临床表现,先天性/围产期 CMV感染,CMV所致面部多发畸形,CMV,所致脑室周钙化,CMV所致瘀点瘀斑,CMV感染临床表现,约510先天感染较为严重，尤其是原发性HCMV感染母亲所生婴儿,常有多系统器官受损。,黄疸(直接胆红素升高为主)和肝脾大最常见。,可有血小板减少性瘀斑，中枢神经系统受累如头小畸形、脑钙化、感觉神经性耳聋，瘫痪和视网膜脉络膜炎。,外周血异形淋巴细胞增多，脑脊液蛋白增高和肝功能异常。,腹股沟疝、腭裂、胆道闭锁、心血管畸形和多囊肾等畸形。,先天性CMV感染,CMV感染临床表现,先天性CMV感染,5%出生后1-2年或数年出现后遗症,智能迟缓,新生儿期无症状感染者，7-15%听力丧失,脑瘫、脉络膜视网膜病变,长期后遗症,CMV感染临床表现,先天性 CMV感染,长期后遗症,听力损伤58%,脉络膜视网膜病变20%,智能70 55%,小头畸形37%,瘫痪12%,死亡5.8%,CMV感染临床表现,围生期及生后婴幼儿CMV感染,多累及中枢神经系统以外脏器。,多数在新生儿期无临床症状及后遗症,生后,2,月内开始排病毒的早产儿发生后遗症危险性增加。,CMV感染临床表现,围生期及生后婴幼儿CMV感染,多累及中枢神经系统以外脏器。,多数在新生儿期无临床症状及后遗症,生后,2,月内开始排病毒的早产儿发生后遗症危险性增加。,CMV感染临床表现,围生期及生后婴幼儿CMV感染,HCMV,肝炎,多见于婴幼儿，尤其是婴儿,可呈黄疸型或无黄疸型或亚临床型。,有轻中度肝大，常伴脾大；,黄疸型常有不同程度淤胆；,血清肝酶轻中度升高。,CMV感染临床表现,围生期及,生后婴幼儿CMV感染,HCMV肺炎,多见于6个月以下原发感染的幼婴,多无发热，可有咳嗽、气促、肋间凹陷，偶闻肺部啰音,影像学检查多见弥漫性,肺间质,病变,可有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润,可伴有肝损害,CMV感染临床表现,围生期及生后婴幼儿CMV感染,HCMV肺炎,肺间质病变,CMV实验室检查,活动性感染,病毒培养Shell vial culture：金标准,病毒颗粒及巨细胞包涵体（阳性率低）,病毒抗原，如,IEA,、,EA,和,pp65,等,逆转录,PCR,法病毒特异性基因转录产物,CMV实验室检查,活动性感染,测病毒特异性,DNA,载量,HCMV DNA,载量与活动性感染呈正相关。,血清或血浆样本,HCMV DNA,阳性是活动性感染的证据；,目前我院可进行的实验室检查,双份血清抗,HCMV IgG,滴度,4,倍增高,或抗,HCMV IgM,阳性,抗,CMV-IgM,是原发性感染或活动性感染的标志，,一般在原发感染后2周左右出现，持续12-28周,抗,CMV-IgG,在感染后终身存在，6个月以下婴儿注意胎传抗体的存在,CMV实验室检查,特异性抗体分析,假阴性：严重免疫缺陷者或幼婴可出现,IgM,抗体假阴性,假阳性：体内高水平,IgG,或类风湿因子可致性,IgM,抗体假阳性,IgG(-)IgM(-),(未感染,需排除窗口期以及变异等),IgG(+)IgM(-),(继往感染,免疫功能受损的、无反应能力者等),IgG(-)IgM(+),(感染早期,观察抗体转归，排除非特异性等),IgG(+)IgM(+),(活动感染,再感染,非特异性，少数高免疫状况等),CMV实验室检查,特异性抗体分析,CMV实验室检查,新生儿和免疫抑制个体血清或血浆,HCMV DNA,载量与,HCMV,疾病严重程度和病毒播散有正相关性,唾液腺和肾脏（尿液）是无症状,HCMV,感染者常见排毒部位,单从这些组织中分离到病毒或检出病毒复制标志物需谨慎解释,出生2周后病毒学检测不再能区分先天和围生期感染,临床诊断：,CMV诊断,活动性感染的病毒学证据,HCMV,性疾病相关表现,排除现症疾病的,其他常见病因,临床考虑CMV,感染,CMV诊断,确定诊断：,从活检病变组织或特殊体液如脑脊液、肺泡灌洗液分离到病毒或检出病毒复制标志物,。,艾滋病人,脑脊液内,检出,CMV DNA,中枢神经系统感染,先天感染新生儿,脑脊液内,检出,CMV DNA,神经发育不,良预后,眼玻璃体液,检出,HCMV DNA,视网膜炎,羊水中检出病毒或复制性标志物提示宫内感染，但出生,时需再次证实。,CMV治疗,是否需要治疗？,免疫正常无症状或轻度症状者,HCMV,感染无需抗病毒治疗,对免疫抑制者有益,抗病毒主要应用指征包括：,符合临床诊断或确定诊断的标准并有较严重或易致残的,HCMV,疾病（如黄疸型或淤胆型肝炎、间质性肺炎、脑炎和视网膜脉络膜炎，尤其是免疫抑制个体如AIDS患者）,移植后预防性用药,有中枢神经损伤的先天性CMV感染患儿，以防止听力损害恶化。,首选药物,更昔洛韦(GCV),具有较高的靶胞选择性,GCV需静脉给药口服生物利用度仅6%,大部分以原药形式从肾脏排除，脑脊液浓度通常为血浆浓度的2570,副作用：粒细胞减少、血小板减少、肝功能受损等,CMV治疗,CMV治疗,CMV治疗,诱导治疗:5mg/kg,(静滴lh以上),，q12h,2-3周,维持治疗:5mg/kg，qd57d，总疗程3-4周,治疗方案参照国外儿科经验,诱导治疗,3,周无效,考虑耐药毒株感染或继发耐药维持阶段疾病进展,可再次诱导治疗,维持期疫抑制因素未能解除，应延长维持疗程或采用免疫抑制期,(,每周,3-5,次用药,),CMV治疗,停药指征,肝功能恶化,血小板,2510,9,/L,粒细胞,0.510,9,/L,，或降至用药前水,50%,监测血常规和肝肾功能,粒细胞减少是可逆的，一般在停药后,5,7,天内恢复，重者可给予粒细胞集落刺激因子,若需再次治疗，仍可使用原剂量或减量，或联合应用集落刺激因子以减轻骨髓毒性。,CMV治疗,缬更昔洛韦：,更昔洛韦的缬氨酸酯,用于治疗18岁以上艾滋病患者,CMV视网膜炎和移植患者预防用药,目前尚未对儿童用药安全性进行评估。,膦甲酸,(foscarnet,，,FOS,或,PFA),：,为焦磷酰胺类似物，能抑制病毒,DNA,聚合酶活性,一般作为替代用药，特别是单用,GCV,仍出现疾病进展时,可单用或与,GCV,联用,儿童的药物动力学、安全性和效力资料有限,临床评估,HCMV疾病的症状、体征和脏器功能改善,病毒学评估,病毒特异性抗原和病毒抗体滴度定量分析有助于评估抗病毒药物疗效,监测血清或血浆或全血HCMV-DNA载量动态变化可用于确定抗病毒疗效,尿液和唾液中HCMV DNA检测不宜用于评估抗病毒疗效,CMV治疗,抗病毒疗效评估,CMV预防,行为矫正：,避免接触易感染的唾液、尿液及体液,良好的卫生习惯,减少血制品输注引起的感染：,使用HCMV抗体阴性血制品,洗涤红细胞(去除白细胞组分),一般预防,CMV预防,行为矫正：,易感孕妇应避免接触已知排病毒者分泌物,良好的卫生习惯,母婴预防,带病毒母乳的处理,：,已感染HCMV婴儿可继续母乳喂养，无需处理,早产和低出生体重儿需处理带病毒母乳后喂养,带病毒母乳的处理,母乳-15冻存1 d以上，降低CMV滴度，再加62-72巴斯德灭菌法可消除病毒感染性,CMV预防,药物预防,严重支气管肺发育不良需用激素治疗的HCMV感染早产儿：GCV,骨髓移植和器官移植患者：可采用缬更昔洛韦和更昔洛韦,某些高危移植患者的HCMV疾病：静脉用免疫球蛋白或高效价HCMV免疫球蛋白,关于疫苗,CMV预防,CMV减毒活疫苗开发,(Plotkin 1991),活疫苗可能出现：,再次感染宿主,致癌,目前疫苗尚未成熟，仍在研究中,Thank You,谢谢,