病理学课件：5 肿瘤 3.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肿瘤,TUMOR,NEOPLASM,TUMOR,第三次课,内容：,第九节 癌前病变、非典型增生和原位癌,第十节 肿瘤发生的分子基础,第十一节 环境致瘤因素,第十二节 遗传与肿瘤,第十三节 肿瘤免疫,重点：,癌前病变、非典型增生和原位癌；,常见的致瘤因素。,难点：,肿瘤发生的分子机制,第九节,癌前病变 异型增生 原位癌,一、癌前病变,（,precancerous lesions,）,（一）概念：某些病变本身不是恶性肿瘤，但具有发展为恶性 肿瘤的潜能，患者发生相应恶性肿瘤的风险增加。,遗传性：遗传性肿瘤综合征,获得性：不良习惯、感染等有关,（二）,举例,：,1,、大肠腺瘤,2,、乳腺纤维囊性病,3,、慢性萎缩性胃炎与肠上皮化生,4,、慢性溃疡性结肠炎,5,、皮肤慢性溃疡,6,、粘膜白斑,7,、子宫颈糜烂和慢性宫颈炎,二、异型增生,(dysplasia,，,atypicl hyperplasia),：,概念：,主要指细胞增生并出现异型性，但不足以诊断,为恶性。,表现为,：,细胞大小形态不一，核大浓染，核浆比例增大，核分裂可多但正常，细胞排列紊乱、极向消失。,分级,：,(1),轻度（上皮内瘤变,I,级）,:,累及上皮层下,1/3,（,2,）中度（上皮内瘤变,II,级）,:,累及上皮层下,2/3,（,3,）,重度,（上皮内瘤变,III,级）：,累及上皮层,2/3,以上，但,未,达全层,左侧是正常子宫颈鳞状上皮，右侧属非典型增生。非典型增生是上皮细胞的异常增生，局限于上皮内，,三、原位癌,（,carcinoma in situ),指异型增生的细胞在形态和生物学行为上与癌细胞相同，并累及上皮全层，但没有突破基底膜向下浸润。,常见部位：宫颈、食管、皮肤、乳腺等。,Intraductal carcinoma,上皮内瘤变（,intraepithelial neoplasia,）,上皮从异型增生到原位癌这一连续的过程CIN,I,、,II,、,III,第十节,肿瘤发生的分子基础,一、细胞生长与增殖的调控：,1,、,细胞生长与增殖的信号传导过程：,生长因子生长因子受体信号传导蛋白转录因子,如,ras,蛋白通路,2,、细胞周期的调控：,cyclin,cyclin dependent kinase,复合物,CDKI,p53,二、肿瘤发生的分子机制：,（一）,癌基因,(,oncogene),：,Bishop,，,Varmus,获,1989,年诺贝尔奖,1,、,原癌基因,(proto-oncogene),、,癌基因,(oncogene),、,基因产物：,病毒癌基因（,viral oncogene),细胞癌基因,(,celluar oncogene),原癌基因,Proto-oncogene,：具有潜在的转化细胞能力的基因,病毒癌基因（,v-onc,）：存在于病毒（大多是逆转录病毒）基因组中能使靶细胞发生恶性转化的基因。,原癌基因,：正常细胞中与,v-onc,几乎完全相同的,DNA,序列。,细胞癌基因：原癌基因发生异常使细胞发生恶性转化的基因。,原癌基因编码的蛋白质的功能,大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体,2,、原癌基因的激活：,指原癌基因转变为癌基因的过程。,proto-oncogene,激活,oncogene,p106:,表,5-8,几种常见的癌基因及其激活方式和相关的人类,肿瘤原癌基因的激活,方式：,1,、点突变（,point mutation,）：如,ras,基因,12,号密码子,GGCGTC,。,2,、基因扩增（,gene amplification,）：基因产物过量表达。,3,、染色体易位（,chromosomal translocation,）：,二、肿瘤发生的分子机制：,原癌基因的激活,原癌基因,结构改变,基因表达调节的改变,细胞癌基因,结构改变,（突变）,点突变,染色体易位,基因扩增,产生异常功能的癌蛋白导致基因错误表达,癌蛋白,突变的癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并,失去正常产物的生长调节作用,基因表达,过度,产生,过量,的结构正常的生长促进蛋白,致细胞生长信息的,过度或持续,出现,细胞转化,3,、癌蛋白,(oncoprotein):,促进细胞生长，,如,ras,蛋白,以下列方式影响其靶细胞的功能,生长因子的增加,生长因子受体的增加,产生突变的信号转导蛋白,产生与,DNA,结合的转录因子,（二）,肿瘤抑制基因,(tumor suppressor gene),：,正常细胞内存在的编码抑制细胞生长的基因序列,产物,:,转录调节因子,调节核转录和细胞周期的核蛋白,失活机制：等位基因的两次突变或缺失,P,107,表,5-9,1,、,Rb,基因,:,13q14,P105-Rb,磷酸化而失活,抑制细胞从,G,0,/G,1,期进入,S,期,视母、骨,S,小,C,肺,Ca,、乳腺,Ca,（二）,肿瘤抑制基因,(tumor suppressor gene),：,2,、,P53,基因,：,17p13.1,1,）,p53,蛋白的作用：,诱导,CKI-P21,WAF1/CIP1,转录：阻碍细胞进入细胞周期,（,G,1,arrest,）,诱导,DNA,修复基因,GADD45,的转录,诱导细胞凋亡,2,）,p53,蛋白的灭活方式：,突变,与,DNA,肿瘤病毒蛋白结合,与癌蛋白,mdm2,结合,p53,蛋白被阻，不能进入核内发挥作用。,（二）,肿瘤抑制基因,(tumor suppressor gene),：,2,、,P53,基因,：3,）,P53,基因突变热点（,hot spot,）：,Arg248 Arg249 Arg175 Arg273,4,）,P53,基因突变相关肿瘤：,结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等,50%,的人类肿瘤。,（二）,肿瘤抑制基因,(tumor suppressor gene),：,3,、,NF1,基因：,属,GAP,4,、,APC,基因：,参与阻止,c-myc,的激活。,5,、,INK4A,基因,：,产物,P16,INK4A,，抑制,cdk4/cyclinD,或,cdk4/cyclinD,的活性，阻止,G,1,S,。,(,二,),肿瘤抑制基因（,tumor supressor gene,）,正常肿瘤抑制基因的产物,抑制,细胞生长,功能丧失的肿瘤抑制基因的产物,促进,细胞的肿瘤性转化生长,肿瘤抑制基因,Rb,基因,P53,基因,其产物是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白,肿瘤抑制基因,等位基因突变,2,纯合子缺失,基因失活,（三）凋亡调节基因和,DNA,修复调节基因：,凋亡调节基因功能紊乱,bcl-2,（抑制凋亡）,bax,（促进凋亡）,DNA,修复调节基因功能障碍,DNA,错配修复基因：,excision repair,（,NER,，,BER,）,（四）端粒酶和肿瘤,端粒（,telomere,）：,染色体末端的,DNA,重复序列,端粒酶,（,telomerase,）：,使缩短的端粒得以恢复,（五）表观遗传调控与肿瘤,微小,RNA(,miRNA,),：,一类具有全局调控作用的小分子调控物，是一类进化上保守的非编码小分子,RNA,，具有在翻译水平调控基因表达的功能。,单个基因改变不能导致恶变几个癌基因激活两个以上抑癌基因失活 凋亡调节基因改变,DNA,修复基因改变,（六）多步癌变的分子基础,:,恶性转化,第十一节,环境致瘤因素,一、,化学致癌因素,：,1,、间接作用的化学致癌物,（在体内进行代谢活化才能致癌）：,多环芳烃：,3,，,4-,苯并芘,肺癌、胃癌等,芳香胺类与氨基偶氮染料：乙萘胺、联苯胺、,4-,氨基联苯,膀胱癌等,亚硝胺类：,胃、肠道肿瘤等,真菌毒素：黄曲霉菌毒素,B1,2,、直接作用的化学致癌物,（不需在体内进行代谢转化就能致癌）：,烷化剂与酰化剂：环磷酰胺等,其他直接致癌物：金属（镍、镉、铬等,亲电子,）,非金属元素（砷、氯乙稀、苯等）,直接作用,易感人群 诱发的主要肿瘤,烷化剂 白血病 氯乙烯 塑料工人 肝血管肉瘤,苯 白血病 砷,镍 炼镍工人 鼻癌、肺癌 铬 镉 接触者,化疗病人,主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤,橡胶工人染料工人,矿工农药工人,皮肤癌、肺癌和肝癌,接触者,鼻癌、肺癌,前列腺癌、肾癌,主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤,间接作用,易感人群 诱发的主要肿瘤,芳香胺 膀胱癌,石棉纤维 矿工多环芳烃 肺癌 胃癌,亚硝胺 肝细胞性肝癌,染料工人橡胶工人,胸膜间皮瘤,吸烟熏烤鱼肉,亚硝酸盐污染食物,黄曲霉毒素,污染食物,肝细胞性肝癌,二,、,物理性致癌因素：,UV,：,着色性干皮病,电离辐射：,x,射线、,射线等,热辐射,慢性炎,异物,创伤,1,、,DNA,致瘤病毒：,HPV(Human papilloma virus):,宫颈,磷,Ca,EBV,（,Epstein-Barr,）,:,伯基特淋巴瘤、鼻咽,Ca,、,HD,等。,HBV,（,hepatitis B virus,）：肝,Ca,2,、,RNA,致瘤病毒：,急性转化基因（含癌基因：,src,、,abl,、,myb),，,慢性转化基因（含促癌基因转录的启动子或增强子）,HTLV-I,（,humam T-cell leukemia/lymphoma virus I,）,Tax,基因,3,、细菌与寄生虫：,幽门螺杆菌：胃低度恶性,B,细胞性淋巴瘤；日本血吸虫：结肠癌；,华支睾吸虫：胆管细胞性肝癌,三、生物性致癌因素：,第十二节,遗传与肿瘤,易感性 倾向性,P,114,表,5-10,1,、常染色体显性遗传的肿瘤：,视网膜母细胞、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、,APC,等。,2,、常染色体隐性遗传综合征：,Bloom,综合征、毛细血管扩张性共济失调症、着色性干皮病、,Li-Fraumeni,综合征等。,3,、有家族史的肿瘤：,乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻烟癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。,第十三节,肿 瘤 免 疫,1,、肿瘤抗原：,肿瘤特异性抗原：,肿瘤细胞特有，正常细胞无,p21,、,p53,肿瘤相关抗原：,存在于肿瘤细胞及某些正常细胞的抗原,肿瘤胚胎抗原（如,AFP,）,肿瘤分化抗原（如,PSA,）,2,、抗肿瘤的免疫效应机制：,细胞免疫为主（,CTL,、,NK,、巨噬细胞）,3,、免疫监视：,病因,1,、,环境致癌因素（化学性、物理性、生物性）,2,、内在致癌因素（遗传因素、肿瘤免疫）,发病机制：,“,基因病,”,内在、外在致癌因素,非致死性的,DNA,损害,原癌基因激活、抑癌基因失活,、凋亡调节基因及,DNA,修复基因改变 细胞转化 附加的基因突变 异质化 浸润和转移（恶性肿瘤）,肿瘤病因与发病学,小结,1,、从遗传学角度来说，肿瘤是一种“基因病”,2,、肿瘤的形成是单克隆扩增的结果,3,、体内外因素导致原癌基因的激活和抑癌基因的,失活，可致细胞的恶性转化,4,、肿瘤的发生是长期多阶段、多基因突变积累的,结果,5,、机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要,作用，肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果,小结,1.,掌握癌前病变、非典型增生和原位癌；,常见的抑癌基因及致瘤因素；,2.,了解肿瘤发生的分子生物学基础及可,能的分子机制,课后思考题,何谓癌前病变？常见的癌前病变有哪些？,