医学造血干细胞移植后的感染专题.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,造血干细胞移植后的感染,宿主免疫功能,感 染,病原菌,抗菌药物,HSCT宿主特点,大量免疫抑制的应用,免疫功能尚未恢复,原发疾病及其治疗,静脉导管及高营养,北京大学血研所资料,2005.1-2006.6 N=251 共255次allo-HSCT,共162例患者移植后发生发热，总发病率64.5%，累计发生322例次,发热中位时间为40（1365）天，平均发热持续时间为8.4天。,其中感染性发热为233例次，占72.4%，非感染性发热89例次，占27.6%。,感染部位构成,HSCT患者感染的特点,感染病原广泛,临床症状和体征方面常常不典型，需要与一些非感染性疾病相鉴别,病原学检查的阳性率低,往往疾病进展迅速，常规治疗效果差，病死率高,发热对生存率的影响,251例患者中，26例在移植后1年内死亡，死亡患者全部在移植后曾经发生发热,无发热组患者无1例死亡,发热组患者1年总体生存率为84%，低于无发热组的100%，差异有统计学意义（P0.000）,-15,+90,+60,+120,0,+30,CVC相关性感染,G-杆菌,念珠菌或曲霉菌,单纯疱疹,CMV,带状疱疹,肺孢子虫,to 12 mth,特发性肺炎,移植后不同时期病原特点,造血干细胞移植后的巨细胞病毒感染,概述,CMV病的临床表现,CMV疾病的诊断,CMV疾病的治疗与预防,包膜糖蛋白,包膜双层膜,双股,DNA,240ka-pairs),20面体衣壳,披膜,潜伏性感染,增殖性感染,（无症状）,CMV病,免疫功能降低,免疫功能降低,免疫功能正常,免疫功能正常,几乎100%成人,HSCT后45-86%,HSCT患者21-43%,CMV感染,(1999.8-2001.7 n=131),69.7%,34(12-120),32.5%,60(21-360),35,.,1%,CMV-DNA,血浆,CMV病,发病率,死亡比率,例数(%）出现时间（天）,中位(范围),LP Xu et al 2002,CMV病影响存活率,(1999.8-2001.7 n=131)移植后时间（天）,CMV,病组,(47.31%),无CMV病组,(86.59%),累积存活率,P=0.001,LP Xu et al 2002,CMV病,CMV,肺炎,CMV,胃肠炎,CMV,视网膜炎,CMV,脑炎,CMV疾病的诊断,相应的临床症状,病理,/,影象学,病原学证据,病毒培养,抗体,:,IgG,、,IgM,抗原血症：,PP65,核酸测定：,CMV-DNA,，,CMV-mRNA(,wbc,serum,plasma,BAL,，咽，尿,),定量,或半定量,异基因HSCT后CMV肠炎的临床分析,许兰平等,中华内科杂志2001，40（8）：548,病理诊断,联合治疗,6/6,有效,最早,5天显效，中位,17,天,巨细胞和包涵体,异基因HSCT后,CMV视网膜炎一例,路瑾 黄晓军 陆道培,中华血液学杂志 2003，24（6）：312,URD-BMT,后,IV-GVHD,后,发热，视力进行性下降,血尿,CMV,多次阳性,黄斑水肿，视网膜片状出血,FOSCARNET,有效,潜伏性感染者,增殖性感染,（无症状期）,CMV病,普遍预防,预防策略：普遍预防,CMV感染的预防,一般预防措施,阴性供者/阴性血,照射/+去WBC,IVIG,大蒜,药物预防,普遍预防,抢先治疗,其他,病毒特异性CTL,CMV疫苗,CMV感染的药物预防,DHPG：-9至-2天 10mg/kg/d,大蒜素：+1至+30天 1mg/kg/d,定期检测,Pre-emptive therapy,北京大学血液病研究所,预防治疗：,DHPG vs 空白对照,郭乃榄 等,中华血液学杂志1999，20（8）,II期临床：,CMV,感染：用,药,预防组,vs,对照组,0/20,vs,5/20 P6X10,2,为阳性,DHPG or Foscarnet 至连续两周病毒阴转,阴转率75%,*DHPG:5mg/kg q12h,*Foscarnet:60mg/kg q8h,北京大学血液病研究所,抢先治疗对CMV病发生率的影响,（PV-PCR阳组 n=89),CMV病的累积发生率,移植后时间（天）,治疗后,PV-PCR,仍（+）,75%),PV-PCR,阳性未治疗,(42.95%),治疗后,PV-PCR,转,（-）(30.65%),P=0.0009,(Breslow),LP Xu et al 2002,CMV病的治疗,无对照研究，无标准疗程,一般诱导3-4周，维持4周,CMV-IP：IVIG+DHPG or Foscarnet,其他：DHPG or Foscarnet,耐药：,二线治疗：cidofovir or DHPG+Foscarnet（全量）,CMV 肺炎,诱导,DHPG+foscarnet(全量)至少2周,症状改善或抗原阴转,IVIG 500mg/kg qodX2 周,维持,DHPG 或 foscarnet 3 周,DHPG 预防至+90天,*当两种药物都不能耐受全量时可联合用以下方案:,DHPG 5mg/kg IV q24h 或foscarnet 60mg/kg IV q12h,*ANC2000，检测，G-CSF，仍下降，换药,*G-CSF应用 ANC1,mg/kg/d X 21d),HSCT后IFI的发生率,1,2,Pappas PG,Transnet,IDSA 2005,近两年本所骨髓移植患者一般资料,移植总例数：230例,患者性别：男149例、女81例,平均年龄：32.91,11.17岁,原发疾病：CML 86例，ALL 57例,AML 52例，MDS 19例,SAA 4例，NHL 4例,MM 3例，CEL 2例,其他 3例,移植后患者侵袭性真菌感染发生率统计,真菌感染的诊断标准：,高危因素,临床表现,影像学证据,真菌培养阳性,高危因素,临床表现,抗真菌治疗有效,或,真菌感染总发病率：15.7%,侵袭性真菌感染发生率统计,确诊病例：36例,可疑感染病例：11例,血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版),中国侵袭性真菌感染工作组,中华内科杂志编委会,IFI诊断的三个级别,确诊,IFI,临床诊断,IFI,拟诊,IFI,IFIs诊断的确定性分级,（宿主因素、临床标准和微生物标准）：,侵袭性真菌感染,拟诊,或,（或）,临床诊断,和,（或）,确诊,深部组织感染,真菌血症,宿主因素为,微生物学因素,可能感染部位主,要，次要,Halo sign,D 0-5,Air-crescent sign,D 10-20,Air-space consolidation,D 5-10,曲霉,GM,抗原系列监测,n=362,高危粒缺病人,Sandwich ELISA 2 times/w,11.7%,阳性,30 proven IA,9 probable IA,264 with no IA,敏感性89.7%,特异性,98.1%,阳性预测值,PPV87.5%,阴性预测值,NPV98.4%,Maertens J et al,Blood 2001;97:1604-10,(13)-,-D葡聚糖检测(,G试验),是酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验,应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌,口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性,隐球菌、毛霉菌除外,已在美国FDA以及一些欧洲国家得到批准,(13)-,-D-葡聚糖检测(,G试验),没有真菌感染的患者血液中也会出现,-D-葡聚糖：,-血液透析,-使用血制品（白蛋白、丙球）,-使用含有葡聚糖的纱布,临床上阳性结果出现较晚,IFI治疗的三个级别,确诊,IFI,临床诊断,IFI,拟诊,IFI,确诊后治疗,预防治疗,经验性治疗,临床诊断治疗,/抢先治疗,伊曲/氟康唑伊曲/二性/伏立/卡泊,根据临床推断菌种,膜功能（与细胞膜固醇结合）,多烯类,:Amphotericin B,AmB lipid formulations(,ABLC,ABCD,LAmB),Nystatin,Liposomal nystatin,影响麦角固醇合成（与细胞色素P450酶有特异性）,Fluconazole,Itraconazole Voriconazole,Ravuconazole,Posaconazole,细胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶,）,Echinocandins,:,Caspofungin,Micafungin,Anidulafungin,核酸代谢,5-fluorocytosine,Walsh.,Science,.1994;264:371-373.(Modified).,抗真菌药物的靶向治疗,常用抗真菌药物的用法,氟康唑:400mg d1,以后200400mg/d,伊曲康唑:注射液d1-2,200mg q12h,以后200mg qd一般14天可以根据临床情况调整，以后改为口服液序贯治疗,二性B（普通）:每天0.51mg/kg，从小剂量开始逐渐增加至足量，需要严密监测患者的肾功能和血钾水平,常用抗真菌药物的用法,二性B 脂质体:可以用到3mg/kg，同样需要从低剂量开始,伏立康唑:6mg/kg q12h d1，以后4mg/kg q12h维持,可以换用口服剂型,卡泊芬净:70mg d1，之后50mg qd,米卡芬净:50150mg/d，,肺曲霉菌感染1例,42/M,MDS-M6,同胞HLA3/6相合异基因骨髓移植术,12天植活,+20天胸膜炎症状,双肺球形高密度影，霉菌球可能大,加用伊曲康唑抗真菌治疗,2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶,伊曲康唑疗程：158天,伊曲康唑剂量：0.2克/天,肺孢子虫病1例,男性,淋巴瘤IV期,母供髓,44天发热，体温38,o,C,咳嗽，咳黄痰，呼吸困难,血氧分压41mmHg,肺CT如下:,李 x x 肺 部 CT 表 现,诊断为肺孢子菌肺炎,+44d 给予复方新诺明 4.0/日,+46d 体温降至37.8,o,C,咳嗽，咳黄痰及呼吸困难减轻,48d 体温降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困难消失,55d 血氧分压123mmHg,李 x x 肺 部 CT 表 现,肺部念珠菌感染1例,12/M,ALL-HSCT,+276d 无明显诱因出现咳嗽,咳黄色痰,伴胸闷呼吸困难呼吸频率50次/分，血氧分压：53.8mmHg,2次痰培养发现白色念珠菌,静点二性霉素B(总量近500mg)后,症状好转,呼吸困难消失，血氧分压85mmHg,治疗前+286d,治疗后 +332d,手术干预,急性咯血,为了获得组织学诊断,预防已有血管累及的真菌病灶出血,内科治疗病灶不吸收,患者一般资料,26/F，B-ALL,母供女，HLA 3/6 HSCT,+14d 白细胞植活,103d,发热、咳嗽、咳痰，右侧胸腰部疼痛,右肺中部湿罗音，呼吸音减弱,GM-,+112d支气管镜检查,保护性毛刷：粪肠球,+139d胸水穿刺、经皮肺穿刺,胸水结果：比重1.015，Ph 8.0，蛋白（-）,白细胞 43，总细胞 5100,单核 90%，多核10%,糖 8.33，ADA 7.9，各种培养均阴性,肺培养：大肠埃希氏菌 ESBL+,病理：部分肺泡上皮增生，伴灶状纤维素性坏 死、水肿，免疫组化：CMV（-），PAS（-),抗细菌治疗+二性B经验性抗真菌治疗仍间断发热,+141d 病变进展累及锥体,+186d 右下肺叶切除术，T7，8椎体部分切除，肋骨植入，钢板固定术,病理：肺组织出血，部分支气管上皮组织增生，局部鳞状上皮化生，管壁多量淋巴、中性细胞浸润，肺泡腔内组织细胞聚集，血管扩张、淤血。散在灶状炎症细胞浸润，大片坏死组织，可见霉菌菌丝。坏死物中大量霉菌菌丝。符合霉菌性肺炎及慢性支气管炎。骨小梁纤维组织增生，大量淋巴、浆细胞及嗜酸细胞浸润，可见小脓肿，大片坏死，内大量霉菌菌丝。CMV（-）,肺组织印片、培养，胸腔引流物培养，细、真菌均（-）,谢谢！,