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与造血干细胞移植有关的感染
Raymond Liang
香港玛丽医院血液和肿瘤科
引言
感染是造血干细胞移植后致病和致死的常见原因。危险因素包括年龄、先前的感染、异体对抗自体移植、未配对或配错的移植、病情的严重程度、移植物对抗宿主疾病和及其的治疗、中心置管的使用、黏膜炎等等。在这篇文章，我想强调4种感染：乙肝、BK病毒、非结核分枝杆菌和真菌。

乙肝病毒感染
慢性乙肝病毒感染是一种在亚洲许多地方流行的疾病。例如，在香港，至少有10%的造血干细胞移植接受者是表面抗原（HBsAg）阳性和核心抗体阳性（HBcAb）。人们普遍认同在造血干细胞移植后的强烈的免疫抑制一般会导致HBV的反应。这可能导致严重的肝衰竭，和非常高的死亡率。强烈的免疫抑制增加了肝脏的病毒负荷。一旦患者的免疫功能恢复，对病毒负载细胞的免疫性破坏将会导致严重的肝脏损伤。因此HBV反应通常在移植后几个月发生。
现在推荐对所有的接受造血干细胞（HSC）移植的表面抗原（HBsAg）阳性的患者尽早进行提前的抗病毒治疗。血清HBV水平是一个筛选患者和诊断病毒反应的好办法。拉米夫定是常用药物，并且非常有效。最佳的抗病毒疗程还不确定，但是该药应该在所有免疫抑制终止之后继续使用至少3个月。对于移植患者也有推荐长达一年的疗程。移植前的高HVB-DNA水平是一个高危因素。然而拉米夫定仍然有接近10%的治疗失败率。这一般与耐药性的发展（YMDD突变）和治疗时间超过1年有关。
人们期待新一代抗HBV药物会更加有效。这些药物被推荐早期使用，但是临床资料仍然缺乏。阿德福韦耐药性低，且对于对拉米夫定的耐药的HBV是有效的。恩替卡韦，替比夫定，替诺福韦都比拉米夫定更有效。然而，替比夫定也有一个相对较高的耐药的发生率。对于对拉米夫定和阿德福韦耐药的HVB，替比夫定和恩替卡韦的药效也降低了。另一方面，替诺福韦对于刚刚开始治疗和已经接受治疗的患者都有较高的疗效。
HBV反应也可能发生在表面抗原阴性，但是表面抗体/核心抗体（HBaAb/HBcAb）阳性的患者中。但是这个风险比较低。对血清HBV DNA水平的准确筛查是必要的。
BK病毒和出血性膀胱炎

出血性膀胱炎
在骨髓移植之后出现的出血性膀胱炎是被认为异源性HSC移植的并发症。患者可能表现为肉眼血尿。膀胱的病理变化包括局灶增厚和血凝块，弥漫性的血管增多和局灶性的毛细血管扩张症。BK病毒（多瘤病毒家族成员）感染是与这种并发症有关的高危因素。患有出血性膀胱炎的患者比没有出血性膀胱炎的患者分泌更多的BK病毒。移植后的出血性膀胱炎通常在BK病毒血症的高峰之后发生。而这也与强烈的移植物抗宿主疾病有关。
对该疾病的传统的治疗包括膀胱灌洗、局部福尔马林滴注和全身使用雌激素。但是治疗效果并不令人满意。最近发现甾体对移植后出血性膀胱炎非常有效。在这种情况下使用甾体也和BK病毒反应无关。
移植后出血性膀胱炎的病理生理现在被重新设定。对于疾病的放化疗对尿路上皮造成损伤，并为BK病毒的复制提供了一个有利的环境。在这之后，随着免疫重建，捐献者的淋巴细胞对BK病毒抗原进行异体免疫攻击。这使尿路粘膜损伤变得永久。

非结核分枝杆菌感染
非结核分枝杆菌感染出现在2%异体造血干细胞移植而非自体移植的患者当中。这些细菌包括偶然分支杆菌，龟分支杆菌，scrofalaceum 分支杆菌，gordonnae 分支杆菌，avium complex分支杆菌（M. fortuitum，M. chelonae, M. scrofalaceum, M.gordonnae, M. avium complex）。呼吸道和中心置管常常被累及。与结核分枝杆菌相比，非结合分支杆菌感染更倾向于发生在移植之后。危险因素包括急性移植对抗宿主疾病、白血病复发、未配对或配错的移植、慢性移植物对抗宿主疾病，特别是闭塞性支气管炎。并发曲霉菌感染也是很常见的。
早期诊断通常是很困难的。通常对结核分枝杆菌感染给与经验治疗，在诊断明确之后改变治疗方案。但是有时候很难区分细菌定植和感染。治疗的门槛很难确定。通常给与较宽的覆盖谱，并且需要长期的治疗。如果置管被感染了就必须拔除。不过根治的可能性不大，即使能根除，难度也很大。

针对真菌的预防
真菌感染发生于25%造血干细胞移植后的病人。发病率和死亡率都很高。如果感染扩散，死亡率可以高达50%。念珠菌和aspergillosus是常见的 致病菌。由于广泛的预防性的抗真菌用药，罕见的种属和耐药株正在增加。
患有长期的中心粒细胞减少症，未配对或错配供者、移植物对抗宿主疾病和巨细胞病毒感染是真菌感染的高危因素。越早进行诊断和治疗结果就越好。可是由于其临床表现不具特异性，而且真菌培养产量很低，使得确诊通常变得很困难的。由于侵入性手段成为禁忌，而妨碍了微生物学和组织学的诊断。非侵入性检查如血清半乳甘露聚糖，1,3-β-D-聚糖和真菌核糖体DNA的PCR可能对诊断有帮助。
一系列的抗真菌药物现在已经投入使用。它们包括新吡咯类和新棘白菌素类。对于HSC移植患者通常进行抗真菌预防。这可以减少死亡率，有文献表明这可以减少移植后的侵入性真菌感染。对于异体移植的患者尤为重要。
预防性的使用氟康唑对于减少念珠菌感染和与其相关的死亡是有效的。但是这有可能增加对氟康唑耐药的光滑念珠菌和krusie定植的增加。同时，aspergilosis, 接合菌病和枯萎病的发病率增高。
伊曲康唑对于霉菌和酵母菌有一个更广的覆盖谱。预防性用药较少导致aspergillus的感染。如果口服，暂停口服可以解决吸收不规律的问题。
伏立康唑对念珠菌病、aspergillus和枯萎病有效，但可能导致视幻觉。预防性用药时，结合霉菌病的发病率将升高，导致死亡率的上升。
Posaconzole在吡咯类中拥有最广的抗菌活性谱，对念珠菌，aspergillosis，枯萎病和结合霉菌病都有效。预防性使用该药是有效的。吡咯类可以在血管内使用或口服，但posaconzole有个缺点即其缺乏血管内准备。
棘白菌素类对酵母菌有杀菌作用，但对aspergillus仅有抑菌作用。这类药物可以单独血管内使用。他们既没有肾毒性也没有肝毒性，预防性用药是很有效的。
两性霉素B对所有的真菌有一个非常广的抗菌活性谱，预防性用药也是有效的。但它的使用受到肾和灌注毒性的限制。脂质体制备可以用于克服这个副作用，但是费用非常昂贵。

总结
在造血干细胞移植之后的感染是引起患病和死亡的主要原因。早期诊断感染和治疗会给接受移植的患者带来福音。