乳腺癌分子分型与辅助化疗的优化选.ppt

乳腺癌分子分型与辅助化疗的优化选择 1背 景n n乳腺癌并非由单一基因导致乳腺癌并非由单一基因导致n n流行病学危险因素、临床转归及全身与局部治疗反映各异流行病学危险因素、临床转归及全身与局部治疗反映各异n单一模式的癌症治疗、预防策略以及生存期规划将被个体化替代n n仅按临床特征分类已不能满足从本质认识该病这一仅按临床特征分类已不能满足从本质认识该病这一要求，亦不能适应多种治疗手段的发展要求，亦不能适应多种治疗手段的发展2分子分型的意义n n乳腺癌为高度异质性疾病，分子分型反映疾病本乳腺癌为高度异质性疾病，分子分型反映疾病本身的基因类型，可提供重要的预后信息，并为治身的基因类型，可提供重要的预后信息，并为治疗策略的选择提供参考疗策略的选择提供参考n n形成了对危险度分类（根据患者临床特征来确定）形成了对危险度分类（根据患者临床特征来确定）的良好补充的良好补充n n虽然分子分型最初是通过基因芯片分析判定的，虽然分子分型最初是通过基因芯片分析判定的，但其中涉及的一些指标（但其中涉及的一些指标（ERER、PRPR、HER2HER2、Ki-67Ki-67等）可以通过等）可以通过IHCIHC等病理学检测方法来进行判定等病理学检测方法来进行判定3乳腺癌分子分型与免疫组化n nGEPGEP技术进行分子分型，但费用高，不易应用技术进行分子分型，但费用高，不易应用n n以简单实用的以简单实用的IHCIHC代替代替n nIHCIHC分类建议采用分类建议采用6 6种抗体组合进行乳腺癌分子分种抗体组合进行乳腺癌分子分类：类：ERER、PRPR、HER2HER2、CK5/6CK5/6、EGFREGFR、Ki-67Ki-67n n第第1212届届St.GallenSt.Gallen专家组达成共识：采用专家组达成共识：采用CheangCheang等的等的4 4种标记种标记IHCIHC（ERER、PRPR、HER2HER2和和Ki-67Ki-67）进）进行乳腺癌近似分子分型，特称为行乳腺癌近似分子分型，特称为“临床病理分类临床病理分类”4乳腺癌分子分型与治疗选择5存在问题n n几乎所有过去的临床试验均不是根据分子分型设几乎所有过去的临床试验均不是根据分子分型设计的，所有结果均来自于回顾性的亚组分析计的，所有结果均来自于回顾性的亚组分析n nIHCIHC虽有诸多优点，如简单实用、敏感性与特异虽有诸多优点，如简单实用、敏感性与特异性高，但其最大问题是因检测的准确性受诸多因性高，但其最大问题是因检测的准确性受诸多因素影响致实验差异性大素影响致实验差异性大n n目前尚缺乏统一的目前尚缺乏统一的Ki-67Ki-67检测和评估的方案检测和评估的方案6目前临床根据危险度评估预后并选择方案n n临床上综合运用多项临床病理学参数对乳腺癌患临床上综合运用多项临床病理学参数对乳腺癌患者进行分类，包括年龄、腋窝淋巴结状态、肿瘤者进行分类，包括年龄、腋窝淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分类分级、浸润程度、激素受体情大小、组织学分类分级、浸润程度、激素受体情况及人表皮生长因子受体况及人表皮生长因子受体2(HER2)2(HER2)状态等状态等n n目前国际上流行的多种乳腺癌危险性分类评估方目前国际上流行的多种乳腺癌危险性分类评估方案，如案，如St.GallenSt.Gallen标准，美国国立卫生研究所标准，美国国立卫生研究所(NIH)(NIH)公示标准、诺丁汉公示标准、诺丁汉(Nottingham)(Nottingham)预后指数预后指数和辅助在线和辅助在线(Adjuvant Online)(Adjuvant Online)等均综合运用了各等均综合运用了各种参数种参数7低危险度低危险度n n淋巴结阴性并具备所有以下特征淋巴结阴性并具备所有以下特征n npT2cmpT2cmn n病理分级为病理分级为1 1级级n n未侵犯肿瘤周边血管未侵犯肿瘤周边血管n n无无HER2/neuHER2/neu基因过表达或扩增基因过表达或扩增n n年龄年龄 3535岁岁 中危险度中危险度:n n淋巴结阴性并至少具备以下特征中的一项淋巴结阴性并至少具备以下特征中的一项n npTpT2cm2cmn n病理分级为病理分级为2 23 3级级n n有肿瘤周边血管侵犯有肿瘤周边血管侵犯n nHER2/neuHER2/neu基因过表达或扩增基因过表达或扩增n n年龄年龄3535岁岁n n淋巴结阳性（淋巴结阳性（1 13 3个淋巴结受累）和无个淋巴结受累）和无HER2/neuHER2/neu基因过表达或扩增基因过表达或扩增 高危险度高危险度:淋巴结阳性（淋巴结阳性（1 13 3个淋巴结受累）和个淋巴结受累）和HER2/neuHER2/neu基因过表达或扩增基因过表达或扩增 淋巴结阳性（淋巴结阳性（4 4个或个或4 4个以上淋巴结受累）个以上淋巴结受累）术后复发风险评估（ST Gallen诊疗规范/CBCS指南）8根据不同风险度NCCN 推荐的化疗方案中危低危高危n AC4T4（多西他赛）n FEC3T3（多西他赛）n TAC6（同时G-CSF支持）n 密集化疗AC-P(2W)nCAF6nCEF6nTC4n激素受体状态？n不化疗？nCMF6nAC46nEC462010 NCCN Guideline9紫杉类辅助化疗使早期乳腺癌(EBC)患者的死亡风险一降再降Peto R on behalf of EBCTCG Meta-analysis 2005-2006.Presented at SABCS 20074.3%32.2%vs.36.4%p0.00001相比不化疗，CMF显著降低EBC的10年死亡率相比CMF，蒽环类显著降低EBC的10年死亡率4.3%27.0%vs.31.3%p0.00003相比蒽环类，紫杉类显著降低EBC的10年死亡率5.1%25.9%vs.31.0%p0.0000170年代80年代90年代10BCIRG 001研究与GEICAM 9805研究：TAC vs.FACR6 x TAC多西他赛 75 mg/m2多柔比星 50 mg/m2环磷酰胺 500 mg/m2氟尿嘧啶 500 mg/m2多柔比星 50 mg/m2环磷酰胺 500 mg/m26 x FACDay 1,every 3 weeksMartn M,et al.N Engl J Med.2005;352:2302-2313.Martin M et al.Proc ASCO.2008;26(No 15S):16s.Abstract 542.Martin M et al.SABCS.2010;Abstract S4-3.BCIRG 001(N=1491)淋巴结阳性分层因素：淋巴结数量、研究中心不采用G-CSF一级预防应用主要终点：DFSGEICAM 9805(N=1059)淋巴结阴性分层因素：绝经状态、研究中心G-CSF作为一级预防应用主要终点：DFS11BCIRG 001:TAC较FAC显著改善了淋巴结阳性早期乳腺癌的无病生存率Martn M et al.SABCS.2010;Abstract S4-3.728496108120HR=0.8095%CI:0.680.93Log-rank P=0.0043降低复发风险20%20%中位随访：120个月0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:76%FAC:69%随访时间(月)无病生存率中位随访：55个月降低复发风险28%28%HR=0.7295%CI:0.590.88Log-rank P=0.00112BCIRG 001:主要亚组分析一致显示TAC组DFS优于FAC组(中位随访：120个月)DFS ITTTAC 更佳FAC 更佳0.20.40.60.81.01.21.4淋巴结：1-3 淋巴结：4+*HR+*HR*HER2+*HER2绝经前绝经后*Centrally confirmedMartin M et al.SABCS.2010;Abstract S4-3.Hazard Ratio(95%CI)(n=1491)(n=926)(n=565)(n=1132)(n=359)(n=319)(n=943)(n=661)(n=830)13BCIRG 001:TAC较FAC显著延长淋巴结阳性早期乳腺癌总生存期降低死亡风险3030%0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:87%FAC:81%总生存率HR=0.70 P=0.008随访时间（月）中位随访：55个月Martin M et al.N Engl J Med.2005;352:23022313;Martin M et al.SABCS.2010;Abstract S4-3.728496108120HR=0.74 P=0.002降低死亡风险2626%中位随访：120个月14Martin M et al.Proc ASCO.2008;26(No 15S):16s.Abstract 542.1.00.80.60.40.20.001224364860728496HR=0.67 95%CI,0.480.94分层 log-rank p=0.0181TAC91%86%FAC无病生存率随访时间(月)降低复发风险33%33%中位随访：67个月GEICAM 9805:TAC较FAC显著改善了高危、淋巴结阴性早期乳腺癌的无病生存率87.8%81.8%降低复发风险32%32%HR=0.68 95%CI,0.490.93Martin M.N Eng J Med.2010;363:2200-2210中位随访：77个月15主要亚组分析一致显示TAC优于FACMartin M et al.Proc ASCO.2008;26(No 15S):16s.Abstract 542.0.21.61.41.21.00.80.60.41个高危因素 0.64(0.30,1.39)2个高危因素 0.69(0.47,0.99)绝经后0.73(0.44,1.20)绝经前 0.63(0.40,0.99)HR+0.59(0.36,0.95)HR 0.73(0.45,1.16)DFS 0.67(0.48,0.94)HR(95%,CI)TAC 更佳FAC 更佳Hazard Ratio(95%CI)中位随访：67个月16TAC较FAC改善淋巴结阴性早期乳腺癌总生存Martin M et al.Proc ASCO.2008;26(No 15S):16s.Abstract 542.TAC组死亡风险下降30%(HR 0.70;95%CI,0.411.22;P=0.21)53 例死亡(TAC=22,FAC=31)入组患者仍在随访中GEICAM 9805中位随访：67个月中位随访：77个月TAC组死亡风险下降24%(HR 0.76;95%CI,0.451.26)60 例死亡TAC=26,FAC=34)Martin M.N Eng J Med.2010;363:2200-221017多西他赛为基础的TAC方案治疗早期高危乳腺癌无论淋巴结状态都有效阳性BCIRG 001阴性GEICAM 9805（高危）18 最后一次化疗后4周内给予放疗 激素受体阳性的绝经后妇女在化疗结束后给予他莫西芬20mg/天，共5年分层:中心 年龄:或 50 淋巴结:1-3;4Roch H et al.J Clin Oncol.2006;24:5664-5671.PACS01 研究研究:FEC vs FEC-DSURGERY6FE100C Fluorouracil 500 mg/m d1Epirubicin 100 mg/m d1Cyclophosphamide 500 mg/m d16 cycles q21d3FE100C 3 Docetaxel3 cycles of FEC 100 mg/m2 q21dfollowed by 3 cycles of Docetaxel 100 mg/m d1 q21dN=1999RSURGERY6 FEC100:5氟尿嘧啶 500 mg/m d1表阿霉素 100 mg/m d1环磷酰胺 500 mg/m d121天重复，共 6 个周期3 FEC100-3多西他赛多西他赛:FEC100（同上）（同上）d1 21 天重复，共3周期序贯 多西他赛100 mg/m d1 21 天重复，共3周期N=1999R195年无病生存率(DFS)，ITTLog-rank未调整:P=0.012Log-rank调整后:P=0.014概率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00时间(年)0123456783FEC100-3多西他赛多西他赛:78.3%6FEC100:73.2%HR(Cox 模型)=0.83 0.69-0.99,P值=0.041 复发事件复发事件=482218(21.7%)264(26.5%)20治疗组的总生存率（OS）ITT概率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00时间(年)012345678死亡事件=235100(10.0%)135(13.5%)Log-rank未调整：P=0.013Log-rank调整后：P=0.017HR(Cox 模型)=0.77 0.59-1.00,P值=0.0503FEC100-3多西他赛:5年总生存率=90.7%6FEC100:5年总生存率=86.7%21NSABP B-30R4 x TAC*q3wTaxotere(75 mg/m2)Doxorubicin(50 mg/m2)Cyclophosphamide(500 mg/m2)4 x AT q3wDoxorubicin(50 mg/m2)Taxotere(75 mg/m2)4 x AC 4 x T q3wDoxorubicin(60 mg/m2)Cyclophosphamide(600 mg/m2)Taxotere(100 mg/m2)Number of positive nodesTamoxifen(Y/N)Surgery and radiotherapyN=5351All patients received tamoxifen x 5 y Median follow-up:73 mo*TAC x 4 not considered a standard regimen.Swain et al.SABCS 2008.Abstract 75.22B-30:OS(Primary Endpoint)n nMortality with ACT is decreased by 14%,which is a marginal benefit vs TAC(p=0.086)Mortality with ACT is decreased by 14%,which is a marginal benefit vs TAC(p=0.086)n nMortality with ACT is significantly decreased by 17%vs AT(p=0.034)Mortality with ACT is significantly decreased by 17%vs AT(p=0.034)n nAT is as efficacious as TAC(p=0.67)AT is as efficacious as TAC(p=0.67)Swain et al.SABCS 2008.Abstract 75.23N=101671%ER+48%N4 x AC q3w阿霉素(60 mg/m2)环磷酰胺(600 mg/m2)n=5104 x TC q3w多西他赛多西他赛(75 mg/m2)环磷酰胺环磷酰胺(600 mg/m2)n=506入组标准:Stage I,II,或 III 病人所有ER+病人使用Tamoxifen 中位随访:5.5 年RJones et al.J Clin Oncol.2006;24:5381-87.US Oncology 9735:TC(多西他赛环磷酰胺）24TC TC n=506 n=506AC AC n=501 n=501 65 65(n=428)(n=428)65 65(n=78)(n=78)65 65(n=428)(n=428)65 65(n=82)(n=82)ER+ER+70%70%67%67%64%64%71%71%PR+PR+63%63%60%60%60%60%60%60%淋巴结淋巴结 0 050%50%36%36%51%51%38%38%1-3 1-341%41%45%45%41%41%46%46%4+4+10%10%19%19%9%9%16%16%中位年龄中位年龄5050696949496868 范围范围27-6427-6465-7765-7727-6427-6465-7765-77Jones et al.Breast Cancer Res Treat.2007;106(suppl 1):S5.Abstract 12.US Oncology 9735 患者基本特征25US Oncology 9735 TC(多西他赛环磷酰胺）:7年随访疗效26小结n n分子分型与乳腺癌的临床病理特征、疾病的转归、患者预后分子分型与乳腺癌的临床病理特征、疾病的转归、患者预后和治疗反应密切相关和治疗反应密切相关n n既往的研究不是根据分子分型设计的，因而根据分子分型制既往的研究不是根据分子分型设计的，因而根据分子分型制定个体化化疗方案仍有待摸索探究定个体化化疗方案仍有待摸索探究n n目前临床根据术后复发风险因素选择治疗及治疗方案目前临床根据术后复发风险因素选择治疗及治疗方案n n多西他赛长期、一致的研究数据表明，无论是高危还是中危多西他赛长期、一致的研究数据表明，无论是高危还是中危人群，以多西他赛为基础的方案都能的得到显著的临床获益人群，以多西他赛为基础的方案都能的得到显著的临床获益n n多个以多西他赛为基础的方案是多个以多西他赛为基础的方案是NCCNNCCN推荐的首选、标准方推荐的首选、标准方案案27