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乳腺癌诊治新进展复旦大学医学院附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏1乳腺癌的发病率美国19801987 84.8/10万112.4/10万 32.5%上海1981199018.8/10万28.5/10万 51.6%天津1981-19821988-199218.2/10万24.94/10万 37%2病期比较NCDB1972年DCIS1.9%1985年DCIS12.4%SEER 腋淋巴结转移率 相对5年生存率1972年42.0%75%1989年27.8%86%3我院各时期乳腺癌病期的构成比4我院 DCIS及早浸癌与浸润性癌的构成比5DCIS及早浸癌发现方法的构成比6乳腺癌高危妇女的评估和预防7乳腺癌的危险因素年龄家族史：BRCA1、BRCA2、p53等良性乳房疾病：非增生性疾病不增加发病率不典型增生增加发病率 4.0-5.0倍8乳腺癌的危险因素年龄段女性乳腺癌的发病率和死亡率年龄（岁）乳腺癌发病率（）乳腺癌死亡率（）20-400.490.0935-552.530.5650-704.671.0465-855.481.01-10010.21.5365-1106.531.539乳腺癌的危险因素危险因数相对危险性直系亲属患乳腺癌 1.2-3.0绝经前3.1绝经后和双侧8.5-9.0绝经后1.5绝经后双侧4.0-5.4初潮年龄55岁1.5-2.0初产年龄25-29岁1.5初产年龄30岁1.9初产年龄65%65%0.5-1%/yr卵巢癌15-60%15%-27%1.4%乳腺癌后的30-55%明显升高2-3%乳腺癌直肠癌可能增加可能增加6前列腺癌可能增加可能增加10男性乳腺癌无报告6极少胰腺癌不增加相关极少15乳腺癌的遗传素质父系或母系中有多个亲属患乳腺癌同时有乳腺癌和卵巢癌家族史有双侧和/或早期乳腺癌的家族史16乳腺癌危险性的评估如有乳腺癌遗传素质，应进一步进行 家谱分析，评估乳腺癌的危险性BRCA1、BRCA2基因检测BRCA1有突变者，应注意卵巢癌的可能17乳腺癌危险性与良性疾病的组织类型有关非增生性病变：不增加危险性腺病、纤维变性、微小或巨大囊性病、导管扩张乳腺炎、鳞状化生、纤维腺瘤、轻度增生单纯增生性病变：增加1.5-2.0倍危险性中度增生、乳头状瘤不典型增生：增加不典型增生：增加4.0-5.04.0-5.0倍危险性倍危险性小叶或导管不典型增生18小叶原位癌是乳腺癌的危险因素，而非浸润性的早期 作者患者发生浸润性癌随访相对危险性(%)（年）Haagensen2871816.36.9 Rosen9934.5249.0 Wheeler3212.517.5-Andersen4726.41512.0 Page4423189 Sslvadori806.3510.3 Otteson6911.6511.019多因素分析模型认识和评估妇女患乳腺癌的危险性年龄初潮年龄初产年龄直系亲属患乳腺癌人数既往乳腺活检Gail模型20预防性乳腺切除术 预防性手术并不能完全预防乳腺癌的发生 原因不能100地切除乳腺组织动物实验不支持放松了警惕皮下乳腺切除术单纯乳腺切除术21预防性乳腺切除后的乳腺癌发生和死亡率乳腺癌（发生和死亡）期望值实际值降低(%)所有乳腺癌30.0390.0预防性乳腺切除37.4392.0后的乳腺癌预防性乳腺切除10.5280.9后的死亡率22其他预防性措施严密监测：BSE、CBE BSE：有助于发现小的或LN阴性的乳腺癌 CBE：5070岁妇女中有意义，可降低30的死亡率药物预防：Tamoxifen23乳腺癌的化学干预试验（BCPT.NSABP P-1.1992.6-1997.9）对象：高危人群，指 5年内发生乳腺癌危险性超过 1.66%方法：三苯氧胺 20mg/d结果：用药组（6131例）对照组（6101例）浸润性癌8917549DCIS356950子宫内膜癌361514024乳腺癌的化学干预试验More Trial方法：Rolaxifene 60mg/d结果：用药组（5129例）对照组（2576例）浸润性癌0.9/1000/yr.3.6/1000/yr.49 25高危乳腺癌的预防措施预防性乳腺切除；严密监控，每年一次乳腺摄片；预防性药物干预的临床试验；个体化预防策略26各种预防性措施的优缺点 方法 优点 缺点临床监控保留乳房不能一级预防无需特殊处理有效率？病人的依从性预防性明显降低发病率失去乳房，不患乳腺切除乳腺癌者亦需切除化学干预保留乳房，降低发病率副反应，减少发病危险时间不详，不患乳腺癌者亦需服用27乳腺癌高危妇女的预防策略美国肿瘤外科协会制定的预防性乳腺切除术的指征无既往乳腺癌病史不典型增生家族中有绝经前患双侧乳腺癌的患者不典型增生和/或绝经前双侧乳腺癌的家族史伴 致密、洁节状乳房 既往患对侧乳腺癌的妇女弥散的微小钙化状小叶原位癌评估有困难的大乳房小叶原位癌后发生的单纯乳腺癌存在另一些危险因素如不典型增生、直系亲属的 乳腺癌家族史，年龄40岁28乳腺癌的保乳手术29乳腺癌的治疗史全乳切除术 Volkman.1863腋淋巴结切除 Moore.1866根治术 Meyer.1891 Halsted.1894扩大根治术 Margottini.1949 Urban.1951改良根治术 Patey.1949Auchincloss.1951保乳手术 Veronesi.1973 Atkin&Hayward.1977前哨淋巴结活检 David Krag.199230手术方式肿瘤广泛切除 腋淋巴结清扫切口的选择Veonesi U.Cancer,1981,47:170.31保乳手术的理论基础乳腺癌手术治疗概念的改变乳腺癌的早期发现放射治疗的进展化学治疗的进展32手术治疗概念的改变60年代以来对传统根治术的挑战手术治疗原发灶及区域淋巴结死亡原因：肿瘤的血道播散手术前已存在的亚临床型转移，目前的检测手段难以检出33保乳手术的方法原发灶的切除（肿瘤广泛切除、1/4乳腺切除等）腋淋巴结的清除术后放射治疗（乳腺及锁骨上淋巴结）术后化学治疗34保乳手术的疗效35保留乳房的治疗肿瘤小于 3cm，单发肿瘤的保乳治疗与根治性手术疗效相似；术后放疗能降低局部复发率；腋淋巴结的处理是保乳手术的组成部分36保乳手术指征临床一、二期（4cm）乳腺癌周围性病灶非多中心性非妊娠哺乳期腋淋巴结无明显肿大无放射治疗禁忌症37保乳手术局部复发因素手术切除范围不够放疗与否淋巴结转移性EIC或多中心病灶年龄家族史38上医大肿瘤医院病例的临床与病理资料 例 数（百 分 比）总 例 数78 年 龄49 69（88.5%）509（11.5%）肿 瘤 大 小T138（48.7%）T216（20.5%）Tx（已 切 除）20（25.6%）T04（5.2%）肿 瘤 部 位外 侧 及 外 上36（46.2%）其 它42（53.8%）淋 巴 结 状 态无 转 移60（76.9%）转 移 数 1-3 个5（6.4%）转 移 数4 个3（3.9%）未 清 扫10（12.8%）病 理 组 织 类 型DCIS13（16.7%）非 特 殊 型 浸 润 性 癌 56（71.8%）特 殊 型 浸 润 性 癌9（11.5%）39结果1995.102000.2中位随访期 22个月局部、区域复发：无远处转移：一例死亡：无40前哨淋巴结活检41腋淋巴结清除的目的提示预后术后辅助治疗的指标区域淋巴结的清除42腋淋巴结清除的后遗症上肢水肿神经损伤使功能受障碍感染积液43上肢水肿44对腋淋巴结清除的重新评价应用钼靶片普查后发现早期病人增多术后广泛应用辅助化疗腋淋巴结清除的后遗症45前哨淋巴结第一个接受乳房淋巴回流的淋巴结可以说明区域淋巴结是否有转移前哨淋巴结（），区域淋巴结亦常阴性46乳腺癌的淋巴引流47乳腺癌腋淋巴结的跳跃性转移48前哨淋巴结活检成功率 72-100%我院 87%假阴性率 0-5.5%我院 9%正确率 94-100%我院 100%49前哨淋巴结的临床应用指征T1-2腋淋巴结临床无明显肿大保乳手术中的应用50前哨淋巴结活检后的局部复发Giuliano 67例 平均随访 39月（24-51月）复发率 0乳房切除术后腋窝复发Manchester Trial 359例5yr.33%10yr.37%NSABP B-0410yr.18%51前哨淋巴结活检存在的问题是否可以代替腋淋巴结清除术前哨淋巴结活检失败原因外科经验示踪剂类型原发灶位置、大小病人年龄冰冻切片诊断的正确率52乳腺原位癌53乳腺原位癌小叶原位癌（LCIS）导管原位癌（DCIS）54小叶原位癌（LCIS）定义：小叶内充满异常形态的细胞特点：多中心性、多发性、双侧性分布：8090绝经前患者55LCIS与浸润性癌的关系是一种癌前期病变浸润性癌所高危因素（30年1227如合并其他高危因素，则发展成浸润性 癌的机会大为增加Haagensen研究56Haagensen研究211例LCIS局部切除32年随访36例（17）浸润性癌正常人群患乳腺癌的7.2倍57小叶原位癌是乳腺癌的危险因素，而非浸润性的早期 作者患者发生浸润性癌随访相对危险性(%)（年）Haagensen2871816.36.9 Rosen9934.5249.0 Wheeler3212.517.5-Andersen4726.41512.0 Page4423189 Sslvadori806.3510.3 Otteson6911.6511.058LCIS的生物学特性细胞增殖率低雌激素受体阳性c-erb-b2(HER-2/neu)阳性极少p53基因突变极少59LCIS的治疗双侧单纯乳房切除 并不能100消除乳腺癌的危险性密切随访Tamoxifen（降低55的危险性）不需辅助治疗（放疗或化疗）60导管原位癌（DCIS）定义：发生在乳腺导管的一种非浸润性癌发病率：近年来大量增加 西方国家1020，我国25特点：不仅仅是乳腺癌的高危因素，其本身很可能发展为浸润性癌61DCIS的多中心性绝大多数DCIS不是多中心性病变，而是围绕主要病变的播撒性病变。Holland研究乳腺导管标记81例DCIS，80例是在同一乳腺导管系统62DCIS和LN转移1DCIS有腋淋巴结转移和肿块大小相关 5.5cm,48%有微小浸润转移和DCIS的微小浸润有关（320）63DCIS的治疗全乳切除(98%治愈率）肿块广泛切除广泛切除放疗广泛切除放疗TAM64DCIS单纯乳房切除治疗结果病人数随访复发VonRueden45-0Sunshine7010.03Schut525.51Sliverstein2286.72Kinne8211.51Cataliotti12910.42Ward12310.0165DCIS局部切除的治疗结果病人数随访复发率浸润癌复发率(月)(%)(%)Arnesson1698025(14.8)36Carpenter28385(18)20Lagios7912415(19.2)56Schwartz1915528(14.4)18Sliverstein 1304518(14)33Fisher39090109(27.9)5366DCIS局部切除加放疗的治疗结果病人数随访复发率浸润癌复发率(%)(%)Hiramatsu 766.27(9)57McCormick 54310(18)30Ray5655(9)20Sliverstein 1857.530(15)53Cataliotti836.66(7.2)100Fisher3997.551(12)4467放疗在DCIS治疗的作用减少肿瘤的局部复发NSABPB17818例DCIS局部复发局部切除16广切放疗668用于治疗方案选择的预后因素肿瘤细胞的分级组织学形态（comedo型）年龄家族史69TAM在DCIS治疗的作用NSABPB241804例 DCIS对照组n=899TAMn=899年发病率年发病率RRP复发浸润BC0.90.50.560.03复发性非浸润BC1.10.820.80.43所有BC2.931.830.630.00970Van Nuys预后指标（VNPI）1 2 3肿瘤大小(mm)40切缘(mm)101-91病理分级分化高分化好分化差无坏死有坏死有坏死71Van Nuys 指标与临床治疗VNPI 3-4切缘 1cm腋淋巴结清除()辅助放疗()VNPI 5,6或7切缘能达 1cm腋淋巴结清除()辅助放疗()VNPI 8-9乳房切除重建腋淋巴结清除(或 SNB)辅助放疗()72DCIS治疗小结DCIS是一种恶性程度差异较大的肿瘤，全乳切除转移率达9899局限性DCIS可考虑保乳手术放疗DCIS不需行常规腋淋巴结清扫，但在 肿瘤较大、分级差的DCIS需行LN清扫DCIS保乳手术的患者应考虑服用TAM，可降低同侧和对侧乳腺癌的危险性73乳腺癌的新辅助化疗74新辅助化疗实验室研究和两个细胞学说原发灶切除后亚临床病灶的加速增殖Goldie-Coldman假说：耐药细胞量随肿瘤细胞增多而增多75新辅助化疗的优点肿瘤缩小、降期，提高切除率，增加保乳手术的可能性；治疗微小转移灶，减少局部复发及远处转移；体内检测肿瘤对化疗的敏感性。76新辅助化疗的疗效原发灶缩小约 70%(51%-90%)组织学检查无肿瘤残留 10%10%应用期间有进展77新辅助化疗的疗效LABC 5年生存率：单纯局部治疗 10%-20%新辅助化疗后 30%-60%10年生存率：35%-40%(A 50%-65%,B 25%-30%)可手术乳腺癌：降期，但生存率提高不明显。78新辅助化疗的缺点延迟手术影响分期影响预后指标的检测影响生存率的统计79新辅助化疗的一些问题如何预测新辅助化疗的疗效新辅助化疗能否较术后化疗延长无瘤生存率及总生存率新辅助化疗后能否更多应用保乳手术，减少复发率临床 CR时，手术切除范围80新辅助化疗与术后化疗的关系原发灶切除体内肿瘤负荷减少残留瘤细胞的生物学特性改变增加对化疗的敏感性二者结合提高生存率需更多临床随机试验81新辅助化疗对手术在乳腺癌治疗中地位的挑战对手术疗效的重新评价新辅助治疗增加保守手术的可能性手术成为高危病人辅助治疗的方法82乳腺癌的临床预后指标肿瘤大小淋巴结转移与否核分级年龄激素受体测定病理类型83乳腺癌预后指标细胞增殖动力学：TLI,DI,S-PF,Ki67,PCNA癌基因：Her-2/neu,EGFR,MDM2抑癌基因：p53,WAF1/CIP1抗转移基因：nm-23,p27其它：Cath-D,hsp,pS2,Angiogenesis,Apoptotic Index,bcl-2,bax84淋巴结(-)病例的危险性指标复发危险性参数低中高肿瘤大小(cm)2分级11-22-3ER+年龄353585临床可应用的乳腺癌预后、预测指标推荐表86乳腺癌预后指标的相对强度87乳腺癌疗效预测指标的相对强度88Her-2/neu与乳腺癌的生物治疗89Her-2/neu在乳腺癌预后中的意义Her-2/neu与鼠原癌基因 C-erbB2同源位于染色体 17q21编码 185KD，跨膜受体糖蛋白p185Her-2乳腺癌中过度表达 25%-30%阳性表达常伴 ER(-)，淋巴结转移多，分化差，预后差。90Her-2/neu过度表达与药物治疗CMF方案疗效差对蒽环类药物敏感对紫杉醇类药物敏感对三苯氧胺不敏感91Herceptin抗 p185Her-2单抗 4D3能抑制 p185Her-2高表达乳腺癌的生长其免疫原性可产生人抗鼠抗体 HAMA使 4D3失效4D3基因簇插入人体免疫球蛋白 IgG I，同型免疫蛋白 Trastuzumab(Herceptin)92Her-2 Status93949596展望97乳腺癌的预防消除高危发病因素化学干预试验98乳腺癌的早期发现高危人群的监测早期诊断方式的研究99治疗手术方式：控制局部肿瘤，提高生活质量辅助治疗指征及方式肿瘤生物特性中信号蛋白作为治疗的靶点个体化的治疗100生物学特性的研究解释肿瘤发生、发展、转移的规律临床应用101谢 谢102