免疫学免疫应答.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十五章 特异性免疫应答,（,Immune Response,）,1,第一节 概 述,一、,（特异性）免疫应答的概念,指抗原特异性淋巴细胞接受抗原刺激后，发生活化、增殖、分化，产生特异性效应物质，表现出一系列生物学效应，最终清除抗原的过程。,抗原是免疫应答的始动因素。,2,二、免疫应答的类型,（一）根据免疫应答的细胞类型和效应不同分,1.,T,细胞介导的细胞免疫应答,2.B,细胞介导的体液免疫应答,3,(,二）根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分,1.,正免疫应答,正常情况下对非己抗原的,排异效应,（即抗感染免疫和抗肿瘤免疫）。,异常情况下对自身成分反应，致,自身免疫病,。,2.,负免疫应答,正常情况下,对自身成分的耐受状态,。,异常情况下,对非己抗原不应答（肿瘤）,。,4,正常免疫应答,异常免疫应答,正应答,负应答,体液免疫应答,细胞免疫应答,自身耐受,自身免疫,超敏反应,免疫缺陷,免疫耐受,免疫应答类型,5,三、,特点及过程：,免疫应答的,共同特点,：,1.,特异性 （,TCR,和,BCR,表面的结构决定）,2.,细胞间相互作用受,MHC,限制,3.,遵循再次应答规律,6,7,免疫应答的基本过程,8,9,第二节,T,细胞介导的细胞免疫,又称,CMI,，主要由,TCRT,细胞介导。,*,广义的细胞免疫还包括吞噬细胞非特异性吞噬抗原和,NK,细胞的杀伤作用。,10,一、抗原的识别与递呈,Ag,APC,被吞噬、吞饮,被动吸附,Ag,肽,-MHC,分子复合体,降解、处理,MHC-,类分子,-Ag,肽（外源性,）,CD4,+,T,细胞,（靶细胞）,MHC-,类分子,-Ag,肽,（内源性）,CD8,+,T,细胞前体细胞,递呈,（,APC,）,递呈,形成,11,1,、抗原类别,2,、,APC,种类,3,、,T,细胞对抗原的识别,双识别和,MHC,限制性,12,13,14,TCR,Ag,肽,MHC,分子,1,第一识别,2,第二识别,（,APC,）,MHC,限制性,T,细胞在识别,MHC,沟槽中的抗原肽时，需要认识自身,MHC,的同种异型表位，而不能识别非己,MHC,沟槽中所结合的相同抗原肽。,15,16,二、,T,细胞的活化、增殖和分化,（一）双信号刺激,第一信号：双识别，,TCR,识别抗原决定簇，,TCR,识别自身,MHC,分子,启动,T,细胞活化过程。,第二信号：协同刺激分子识别协同刺激受体,使,T,细胞充分活化。,（第三信号，细胞因子与,T,细胞表面的细胞因子受体）,17,18,19,20,1.CD4,+,Th,细胞,表达,IL-1,受体、,IL-2,受体,等；,合成,IL-2,等许多细胞因子,；,形成效应,Th1,（,T,DTH,）细胞（多数）和 记忆（,Tm,）细胞（少数）。,（二）,T,细胞的增殖和分化,21,22,2.CD8,+,T,（,Tc/CTL,）细胞,CD8+T,细前体细胞,IL-2,、,IL-4,、,IL-12,、,IFN-,IL-1,、,IL-6,、,IL-7,Tc,（,CTL,）细胞,CD4,+,T,（,TH,）细胞,分泌,单核,-,巨噬细胞分泌,23,24,三、效应阶段,效应,T,细胞再次接触相同抗原,CD4,+,TH1,（,TDTH,）,CD8,+,Tc,（,CTL,）,TH1,细胞亚群,可通过释放多种细胞因子,引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应,从而发挥对抗原的杀伤效应。,Tc,细胞亚群,可释放穿孔素和颗粒酶等因子,直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用。,25,（一）,CD4,+,TH1,细胞介导的炎症反应,活化的,CD4,+,TH1,细胞,再次与抗原接触,18,24,小时后发生反应,局部出现红斑硬结，,4872,小时达高峰。,数日后消退。,26,27,28,（二）,CD8,+,Tc,细胞（,CTL,）介导的细胞毒作用,1.T,C,（,CTL,）对靶细胞的杀伤过程,（,1,）特异性结合阶段,效应性,CTL,直接接触,37C,、,Mg,2+,靶细胞,直接接触：,TCR,抗原肽,-MHC,类分子,众多协同刺激分子,相应受体,29,（,2,）,致死性打击阶段,TC,细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内含穿孔素和颗粒酶。,穿孔素 靶细胞膜穿孔,靶细胞膜不可逆性损伤,颗粒酶 进入靶细胞,激活凋亡相关的酶系统,介导靶细胞凋亡,30,FasL,Fas,受体 靶细胞凋亡,（活化,CTL,）（靶细胞）,TNF-,靶细胞坏死或凋亡,31,32,33,34,35,2.,CTL,的细胞毒 作用特点,是：,1,杀伤作用是抗原特异性的,2,杀伤作用受,MHC,类分子限制。,3,短时期内有连续杀伤靶细胞的功能。,36,37,38,T,细胞效应的生物学意义,抗感染 胞内感染的病原体,抗肿瘤,Tc,细胞作用,免疫损伤,DTH,自身免疫病,移植排斥反应,39,第三节,B,细胞介导的免疫应答（,humoral immunity,HI,）,体液免疫或抗体介导的免疫,即：成熟,B,细胞在特异性抗原刺激下，被激活、克隆扩增、分化为浆细胞产生抗体，同时分化为少数的记忆,B,细胞。,引起体液免疫的,B,细胞有,B1,和,B2,两个亚群。,40,一、,B,细胞对,TD,抗原的免疫应答,1,、,BCR,复合体,不同发育分化阶段，,B,细胞的,SmIg,类别不同。,识别特点：,1,）识别蛋白质抗原、肽、核酸、多聚糖、脂类等,2,）识别完整蛋白质抗原的天然空间构像,3,）不需,APC,对,Ag,进行加工处理，无,MHC,限制,41,2,、诱导,B,细胞活化的信号,（,1,）初次应答时诱导,B,细胞活化的信号,APC,（主要是,FDC,）将,未加工,的天然抗原递呈给,B,细胞，,BCR,及,CD21-CD19,复合物识别抗原传递,B,细胞活化的,第一信号,Th,细胞辅助活化信号（,第二信号,）,Th,细胞分泌的细胞因子的辅助作用（,第三信号,）,42,Th,细胞辅助,B,细胞在,Ag,诱导下的活化：,绝大多数蛋白质,Ag(TD-Ag),刺激,B,细胞活化，必须有,Th,细胞参与,；（,T,、,B,的相互作用）,Th,细胞以两种方式提供,B,细胞活化信号：,1,）直接接触,Th,细胞向,B,细胞提供第二活化信号,。,CD40-CD40L,等介导,T,、,B,细胞紧密结合，形成第二信号。,2,）细胞因子的作用 活化的,Th,细胞,(,主要是,Th2),分泌细胞因子,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,、,IL-10,等，促进,B,细胞活化、分化、分泌抗体。,当抗原与,BCR,广泛交联，产生足够强度信号时，可在无,Th,细胞、有,Th,细胞因子的条件下形成第二信号，,B,细胞活化。,43,B-Th,44,(2),再次应答时诱导,Bm,细胞活化的信号,BCR,识别抗原并内吞，加工处理并递呈,Ag,肽给,Th,细胞,Th,细胞的,TCR,识别,B,细胞膜上表达的,MHC-Ag,肽复合物,B,细胞与,Th,细胞经,CD40-CD40L,的结合形成紧密接触,B,细胞表达细胞因子受体，接受来自,Th,细胞的大量细胞因子的刺激,45,（,3,）活化后的,B,细胞，,一部分分化成浆细胞，产生抗体；,另一部分在原始淋巴滤泡中，分裂增殖，形成生发中心。,46,47,3,、,B,细胞活化后的增殖与分化,（发生在外周淋巴组织的生发中心）,体细胞高频突变和,Ig,亲和力成熟,抗原受体编辑（即二次重排，可消除对自身抗原的应答性）,Ig,类型转换,Bm,记忆细胞形成,48,4,、抗体产生的一般规律及其效应,49,抗体产生的一般规律,50,51,抗体的免疫效应,主要参与清除胞外微生物、,防止胞内感染的播散。,（主要表现为中和病原体、中和毒素、调理吞噬作用、激活补体和介导,ADCC,作用等）,52,二、,B,细胞对,TI,抗原的免疫应答,1,、,TI-1,抗原（,B,细胞有丝分裂原）诱导,B,细胞应答,第一信号,TI-Ag,BCR,第二信号,M,M,受体；,IL-1,IL-1,受体,高浓度可多克隆地诱导,B,细胞增殖、分化。低浓度需要特异性地与,BCR,结合,应答发生较,TD-Ag,早，在早期抵抗胞外抗原的感染中发挥作用。,53,54,2,、,TI-2,抗原（以多糖为主）诱导,B,细胞应答,具有多个重复出现的抗原决定簇，呈线形排列，在体内不易降解,只激活成熟,B,细胞，主要是,B1,细胞，无需,Th,细胞辅助。,对于能抵抗吞噬细胞作用的胞外菌有作用。,55,第四节 免疫耐受,又称负免疫应答,56,一、免疫耐受（,Immune tolerance,）概念,机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。,二、耐受原,-,引起免疫耐受的抗原：,自身组织抗原,天然诱导耐受；,非自身抗原,免疫原 特异性免疫应答,耐受原 无特异性免疫应答,(,如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等,),57,三、非特异性低应答或无应答状态：,免疫缺陷,（,Immunodeficiency,）,免疫抑制,（,Immunosuppression,）,58,免疫耐受与免疫抑制的比较,免疫耐受 免疫抑制,原因,细胞系消失或抑制 免疫细胞缺损或功能,障碍,产生条件,可先天或后天 先天缺损或人为产生,特异性,高 无,持续性,一时或终生 一时性,临床应用,实验治疗阶段 应用于临床,合并症,无 感染与肿瘤,59,四、免疫耐受类型,（一）天然免疫耐受：自身免疫耐受、,血型嵌合体,获得性免疫耐受：实验诱导等,。,（二）中枢耐受与外周耐受,（三）高带耐受与低带耐受,60,61,嵌合体（,chimaeric,）小鼠,62,63,表 低带耐受和高带耐受的主要特征,低带耐受 高带耐受,诱生抗原 小剂量,TD,抗原 大剂量,TD,或,TI,抗原,参与细胞,T,细胞,T,和,B,细胞,产生速度 快，,1,天 慢，,8,15,天,持续时间 长,120,135,天 短，,40,50,天,64,免疫耐受形成的因素,(,一,),抗原方面,1.,抗原的性质,(1),结构简单、分子小、亲缘关系近,易诱,发免疫耐受，,如血清蛋白、多糖和脂多糖。,(2),表位不同,鸡卵溶菌酶,(,天然,含,N,端表位,),诱导,Ts,细,胞活化,致免疫耐受；,鸡卵溶菌酶（去除,N,端,3,个氨基酸）,诱导,Th,细胞活化,辅助,B,细胞产生,Ab,。,65,2.,抗原的剂量,小剂量,TD-Ag,T,细胞耐受,大,剂量,TD-Ag,和,TI-Ag,T,细胞和,B,细胞耐受,66,免疫耐受形成细胞学基础,67,3.,抗原注射的途径,诱导耐受,:,经鼻内、口服、静脉注射,腹腔注射,皮下及肌肉注射。,4.,抗原在体内的持续时间,抗原持续刺激,免疫耐受；,抗原消失,免疫耐受逐渐消退。,5.,是否添加佐剂,抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫应答。,68,（二）机体方面的因素,1.,免疫,系统的成熟程度,抗原,胚胎期或新生期,易诱导免疫耐受；,抗原,成年期,不易诱导免疫耐受。,2.,动物的种属和品系,不同种属：,大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；,家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。,同一种属不同品系：,HGG(0.1mg),C57BL/6,小鼠,产生耐受性；,HGG(1.0mg),A/J,小鼠,产生耐受性；,HGG(10mg),BALB/c,小鼠,产生耐受性。,69,70,免疫耐受的研究意义一、免疫耐受的建立,生理性免疫耐受 保护机体不受损害,病理性免疫耐受 导致感染、肿瘤,人为诱导免疫耐受 排斥反应防治等疾病,二、打破免疫耐受,打破生理性耐受 超敏反应,打破病原体、肿瘤耐受 控制疾病,71,第五节 免 疫 调 节,72,免疫调节,（,immune regulation,）,概念：,是指在免疫应答过程中，免疫系统内部细胞间，细胞与免疫分子间以及免疫系统与神经内分泌系统间相互作用，从而构成一个相互协助又相互制约的网络结构，使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境的稳定。,73,免疫调节的因素,1,、免疫系统的自身调节 遗传基因的调控,抗原的调节 抗体的调节,免疫复合物的调节 免疫细胞的调节,细胞因子的调节 膜免疫受体的调节 细胞凋亡的调节,2,、神经内分泌系统的调节,74,抗原对免疫应答的调节,（一）抗原特性对免疫应答的影响,1,、化学特性：蛋白质抗原,可诱导,B1,和,B2,细胞及,T,细胞介导 的免疫应答。多糖脂类抗原,非,MHC,限制性,T,细 胞应答，,B1,细胞应答。,2,、抗原剂量：大或小剂量,-,免疫耐受 适中剂量,-,免疫应答 大剂量,+,佐剂,/IL-2-,免疫应答,3,、抗原进入方式：免疫原性：皮内,/,皮下,肌注,腹腔注射,静脉 注射,口服（二）抗原之间的竞争性抑制,1,、,APC,递呈先进入的抗原，妨碍对后进入的抗原的递呈,2,、,Th,被先进入的抗原激活后产生细胞因子，抑制后进入的抗原 反应,75,免疫细胞对免疫应答的调节,（一）,APC,的调节作用 （二）,T,细胞网络平衡,1,、,Th1/Th2,平衡,与,Th3,的调节作用,2,、,Tc1/Tc2,平衡,3,、,NK1.1,+,T,与,T,细胞对,Th1/Th2,分化的调节 （三）,B,细胞的调节作用 （四）,DC,的调节作用 （五）,NK,的调节作用 （六）独特型,-,抗独特型细胞网络的调节作用,76,Th1,、,Th2,释放的细胞因子及发挥的功能,Th1/Th2,平衡失调可致的疾病：自身免疫病：,Th1,功能亢进，,Th2,功能减弱,器官特异性、细胞免疫型（,RA,、,MA,、,I,型糖尿病等）,;Th1,功能减弱，,Th2,功能优势,系统性、体液免疫型（,SLE,、,HIV,感染、硬皮病、哮喘等）持续性感染：,Th1,功能减弱，,Th2,功能优势,胞内寄生性持续感染,77,78,免疫偏离,当,Th1,细胞占优势，抑制,Th0,向,Th2,细胞分化；,Th2,细胞占优势，抑制,Th0,向,Th1,细胞分化。,Th1,或,Th2,细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象,。,79,（六）独特型网络及其调节作用,相同遗传背景的淋巴细胞抗原受体（,TCR,、,BCR/mIg,）及其所产生的抗体分子的可变区（,V,区）上的决定簇称为“独特型”（,Id识别独特型、能与独特型决定簇特异性结合的抗体称为“抗独特型”（,AId,）,。,抗独特型克隆的,TCR,、,BCR,及其所产生的抗体也存在自己的独特型,同样可以被相应的第二级抗独特型细胞克隆所识别,构成独特型,抗独特型网络,独特型,抗独特型细胞克隆相互识别,形成网络,相互作用,维持细胞功能平衡,发挥重要的免疫调节作用,独特型,抗独特型细胞克隆平衡失调,可致自身免疫病,*独特型,抗独特型网络不仅是指抗体系统，更重要的是指细胞网络系统,.,80,81,82,独特型,抗独特型网络的构成,1,、抗原反应性细胞,:antigenreactive cell(ARC):Ab1,识别,Ag 2,、,Ab2:,识别,Ab1,或,ARC,的独特型,:,抗独特型,(anti-idiotype,AId)Ab2,:,识别骨架区,FR Id Ab2,:,识别,CDR Id,能模拟,Ab1,所识别的抗原,内影像,抗独特型克隆的效应,1,、刺激效应,:,内影像,Ab2,激活,ARC 2,、抑制效应,:Ab2,，,抑制,ARC,83,由于,Ab2b,为抗原内影像，可以模拟抗原（特别是难以得到或难以减毒的抗原）作为疫苗，用于相应疾病的防治。,由于,Ab2a,可抑制,Ab1,分泌，抗独特型调节性淋巴细胞可清除原有的抗原特异性淋巴克隆，可用于自身免疫病的防治。,84,神经,内分泌,免疫网络的相互调节,免疫器官和免疫组织的神经分布与支配,免疫细胞表面的神经肽,/,神经递质、内分泌激素受体,神经细胞及内分泌细胞产生的细胞因子 神经细胞及内分泌细胞表达的细胞因子受体 免疫细胞分泌的,神经肽与激素,神经肽,/,神经递质,激素及,细胞因子是三大系统间相互调节的共同介质,85,86,87,88,89,90,