核苷酸代谢医学宣教专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,核酸消化吸收,膳 食 核 蛋 白,蛋白质,核酸,DNA、RNA,单核苷酸,磷酸 核苷,戊糖 碱基,核糖 脱氧核糖,（R）（dR）,嘌呤碱 嘧啶碱,(A、G)(C、U、T),核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第1页,Bases/Nucleosides/Nucleotides,Base,Base+Sugar=,Nucleo,s,ide,Base+Sugar+Phosphate=,Nucleo,t,ide,Adenine,Deoxyadenosine,Deoxyadenosine,5-triphosphate,(dATP),核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第2页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第3页,N,1,C,2,N,3,C,4,C,5,C,6,N,9,7,N,C,8,甲炔基(一碳单位),甘氨酸,CO,2,Asp,甲酰基,(一碳单位),谷氨酰胺(酰胺基),甘氨当中站,谷氮、一碳坐两边,左上天冬氨，CO,2,头上顶,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第4页,从头合成路径特点,参加从头合成路径酶均在胞液中,以磷酸戊糖路径中合成5-磷酸核糖（5-PR）为原料，经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。,在合成IMP过程中，由氨基酸，CO,2,，一碳单位逐步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基合成,从IMP出发再合成AMP和GMP。,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第5页,IMP合成路径(11步反应),包含3个阶段,A:合成激活阶段(第1步反应)。,B:合成咪唑环阶段(2-6步反应)。,C:合成IMP阶段(7-11步反应)。,AMP和GMP合成,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第6页,磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第7页,嘌呤核苷酸全程合成（反应1）,5磷酸核糖焦磷酸,5磷酸核糖胺,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第8页,嘌呤核苷酸全程合成（反应2）,5磷酸核糖胺,甘氨酰胺核苷酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第9页,嘌呤核苷酸全程合成（反应3）,甘氨酰胺核苷酸,甲酰甘氨酰胺核苷酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第10页,嘌呤核苷酸全程合成（反应4）,甲酰甘氨酰胺核苷酸,甲酰甘氨咪唑核苷酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第11页,嘌呤核苷酸全程合成（反应5）,甲酰甘氨咪唑核苷酸,5氨基咪唑核苷酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第12页,嘌呤核苷酸全程合成（反应6）,5氨基咪唑核苷酸,5亚氨基咪唑4羧酸核苷酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第13页,嘌呤核苷酸全程合成（反应7）,5氨基咪唑4羧酸核苷酸,5亚氨基咪唑4羧酸核苷酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第14页,嘌呤核苷酸全程合成（反应8）,5氨基咪唑4羧酸核苷酸,5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第15页,嘌呤核苷酸全程合成（反应9）,5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸,5氨基咪唑4氨甲酰核苷酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第16页,嘌呤核苷酸全程合成(反应10),5氨基咪唑4氨甲酰核苷酸,5甲酰氨基咪唑4氨甲酰核苷酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第17页,嘌呤核苷酸全程合成（反应11）,5甲酰氨基咪唑4氨甲酰核苷酸,次黄嘌呤核苷酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第18页,IMP合成过程,磷酸核糖酰胺转移酶,GAR合成酶,转甲酰基酶,FGAM合成酶,AIR合成酶,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第19页,目 录,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第20页,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶,腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,AMP和GMP生成,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第21页,（）AMP和GMP生成,合成酶,裂解酶,脱氢酶,合成酶,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第22页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第23页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第24页,(二)嘌呤核苷酸分解代谢,嘌呤核苷酸分解代谢包含3个基本过程。,(1)核苷酸在核苷酸酶作用下水解为核苷。,(2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基,和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖变位,酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进 入磷酸戊糖路径进行代谢。,(3)嘌呤碱基深入代谢。首先能够参加核苷,酸补救合成。另首先可进入分解代谢，,最终形成尿酸，随尿液排出体外,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第25页,不一样生物嘌呤核苷酸分解产物不一样,鸟、昆虫、人类,非灵长类哺乳动物,硬骨鱼,鱼、两栖类,甲壳类、无脊椎,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第26页,嘌呤核苷酸分解代谢,AMP,I,GMP,G,X,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第27页,腺嘌呤核苷酸,N,NH,2,N,N,N,R-5,-P,N,O,HN,N,N,R-5,-P,N,NH,2,N,N,N,R,H,2,O,Pi,NH,3,H,2,O,脱氨酶,次黄嘌呤核苷酸,H,2,O,Pi,N,OH,N,N,N,R,NH,3,H,2,O,腺嘌呤核苷脱氨酶,核苷酸酶,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第28页,N,OH,N,N,N,R,N,OH,N,N,N,H,核糖1-磷酸,Pi,核苷磷酸化酶,2H,+,+O,2,.,_,O,2,+H,2,O,黄嘌呤氧化酶,N,OH,N,N,N,H,HO,N,OH,N,N,N,H,HO,O,2H,+,+O,2,.,_,O,2,+H,2,O,黄嘌呤氧化酶,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,最终产物,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第29页,N,O,HN,N,N,R-5,-P,次黄嘌呤核苷酸,NADP,+,NH,3,NADPH+H,+,还原酶,Pi,鸟苷,核糖1-磷酸,N,O,HN,N,N,R-5,-P,H,2,N,N,OH,N,N,N,H,HO,N,OH,N,N,N,H,H,2,N,N,OH,N,N,N,R,H,2,N,鸟嘌呤核苷酸,Pi,核苷磷酸化酶,NH,3,尿酸,H,2,O,鸟嘌呤酶,黄嘌呤,鸟嘌呤,核苷酸酶,H,2,O,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第30页,正常人血浆尿酸含量：,0.12-0.36mmol/L,男:0.27mmol/L，女:0.21mmol/L,以尿酸及其钠盐形式存在,均难溶于水,0.48mmol/L(8mg%),析出结晶,沉积在关节和软骨等处,痛风症,进食高嘌呤膳食时,体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）,肾脏疾病尿酸排泄障碍,血中尿酸,临床上用别嘌呤醇治疗,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第31页,嘌呤碱最终,代谢产物,AMP,GMP,H,（次黄嘌呤）,G,X,（黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第32页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第33页,痛风尿酸钠晶体,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第34页,别嘌呤醇,经过,竞争性抑制,黄嘌呤氧化酶,而抑制尿酸生成,次黄嘌呤和别嘌呤醇,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第35页,别嘌呤醇治疗痛风症作用机制,C,OH,N,N,N,H,H,N,N,OH,N,N,N,H,CH,次黄嘌呤,别嘌呤醇,PRPP,别嘌呤醇核苷酸,嘌呤核苷酸,从头合成酶,黄嘌呤氧化酶,嘌呤核苷酸合成,反馈,尿酸生成降低,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第36页,痛风症治疗机制,抑制,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第37页,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第38页,嘧啶核苷酸合成代谢,从头合成路径,补救合成路径,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第39页,二、嘧啶核苷酸从头合成,天冬氨酸,谷氨酰胺,CO2,合成特点：,嘧啶环,PRPP,UMP,先,合成嘧啶环，,再,与PRPP作用生成UMP,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第40页,嘧啶环合成原料,谷氨酰胺,CO,2,天冬氨酸,氨基甲酰磷酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第41页,嘧啶核苷酸合成基本过程,天冬氨酸,谷氨酰胺,CO2,嘧啶环,PRPP,UMP,CTP,dTMP,UMP,尿苷酸（一磷酸尿苷）,CTP,三磷酸胞苷,dTMP,脱氧胸苷酸（一磷酸脱氧胸苷）,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第42页,1、UMP合成,谷氨酰胺 +CO,2,氨基甲酰磷酸,+谷氨酸,CPS-,2ATP 2ADP+Pi,（氨基甲酰磷酸合成酶）,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第43页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第44页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第45页,(一)嘧啶核苷酸从头合成,1.从头合成路径,(1)尿嘧啶核苷酸合成-6步反应,HCO,3,_,+Gln,Glu,2ATP,2ADP+Pi,氨基甲酰磷酸合成酶II,氨基甲酰磷酸,NH,2,O,=,C,O,P,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第46页,NH,2,O,=,C,O,P,氨基甲酰磷酸,HOOC,CH,2,CH,COOH,H,2,N,+,C,O,H,2,N,C,CH,2,CH,COOH,N,H,O,HO,天冬氨酸氨基,甲酰基转移酶,Pi,Asp,氨基甲酰天冬氨酸,O,C,O,HN,C,CH,H,C,H,COOH,N,H,C,O,HN,C,CH,C,COOH,N,H,O,乳清酸,二氢乳清酸,NAD+,NADH+H+,脱氢酶,H,2,O,二氢乳清酸酶,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第47页,C,O,HN,C,CH,C,COOH,N,H,O,乳清酸,C,O,HN,C,CH,C,COO,H,N,O,R-5,-P,PRPP,PPi,磷酸核糖转移酶,乳清酸核苷酸(OMP),C,O,HN,C,CH,CH,N,O,R-5,-P,尿嘧啶核苷酸,(UMP),CO,2,脱羧酶,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第48页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第49页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第50页,ATP,(2)胞嘧啶核苷酸(CTP)合成,C,O,HN,C,CH,CH,N,O,R-5,-P,尿苷酸激酶,UDP,UMP,二磷酸 尿苷激酶,ADP,UTP,C,O,N,C,CH,CH,N,NH,2,R-5,-P-P-P,Gln,ATP,Glu,ADP+Pi,ATP,ADP,CTP,CTP合成酶,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第51页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第52页,CPS,CPS,分布,线粒体(肝),胞液(全部细胞),氮源,NH,3,Gln,变构激活剂,AGA,无,变构抑制剂,无,UMP,功效,尿素合成,嘧啶合成,氨甲酰磷酸合成酶和 区分,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第53页,核苷酸补救合成,A/G/I+PRPP AMP/GMP/IMP,嘧啶碱+PRPP 嘧啶核苷酸,嘧啶核苷+ATP 嘧啶核苷酸+ADP,嘌呤磷酸,核糖转移酶,嘧啶磷酸,核糖转移酶,嘧啶核苷,激酶,*正常肝组织胸苷激酶活性很低,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第54页,CTP合成,是在三磷酸水平上进行。,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第55页,dTMP或TMP生成,是在一磷酸水平上进行。,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第56页,dTMP合成,dUDP,dUMP,dTMP,N,5,，N,10,-甲烯基 FH,4,FH,2,UDP,UMP,还原,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第57页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第58页,C,O,HN,C,CH,CH,N,O,dR-5,-P,dCMP,dUDP,Pi,NH,3,dUMP,C,O,HN,C,C,-,CH,3,CH,N,O,dR-5,-P,dTMP合成酶,FH,2,N,5,N,10,-甲烯FH,4,FH,4,FH,2,还原酶,NADPH+H,+,NADP,+,dTMP,ATP,激酶,dTDP,激酶,ADP,dTTP,ATP,ADP,dTMP,脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)合成,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第59页,二、嘧啶核苷酸分解代谢,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第60页,嘧啶核苷酸,磷酸酶,嘧啶核苷,核苷酶,嘧啶,C,O,N,C,CH,CH,N,NH,2,H,C,O,HN,C,CH,CH,N,O,H,NH,3,C,O,HN,C,CH,2,CH,2,N,O,H,NADP,H+H,+,NADP,+,H,2,O,C,O,H,2,N,C,CH,2,CH,2,N,O,H,HO,H,2,O,CO,2,+NH,3,H,2,N-CH,2,-CH,2,-COOH,-丙氨酸,胞嘧啶,尿嘧啶,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第61页,C,O,HN,C,C,-,CH,3,CH,N,O,H,NADP,H+H,+,NADP,+,C,O,HN,C,CH,-,CH,3,CH,2,N,O,H,C,O,H,2,N,C,CH,-,CH,3,CH,2,N,O,H,HO,H,2,O,CO,2,+NH,3,-,氨基异丁酸,H,2,N-CH,2,-CH-COOH,CH,3,-脲,基异丁酸,H,2,O,胸腺嘧啶,二氢胸腺嘧啶,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第62页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第63页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第64页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第65页,嘧啶氧化路径分解,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第66页,一、嘌呤核苷酸抗代谢物,1.嘌呤类似物,6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、,8-氮杂鸟嘌呤等,其中6MP结构类似于次黄嘌呤,2.氨基酸类似物,氮杂丝氨酸（Azas）、6-重氮-5-氧正亮氨酸等,其中Azas结构类似于谷氨酰胺,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第67页,嘌呤类似物,氨基酸类似物,叶酸类似物,6-巯基嘌呤,6-巯基鸟嘌呤,8-氮杂鸟嘌呤等,氮杂丝氨酸,等,氨蝶呤,氨甲蝶呤,等,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第68页,次黄嘌呤,(H),6-巯基嘌呤,(6-MP),6-巯基嘌呤,结构,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第69页,6-MP,（,-,）,（,-,）,（,-,）,PRPP,PRPP,Azas,Gln,（,-,）,（从头合成路径）,（补救合成路径）,R-5-P PRPP,IMP,AMP,A,XMP GMP G,*6-MP和Azas抑制作用,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第70页,嘧啶核苷酸分解代谢,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第71页,尿嘧啶胞嘧啶,胸腺嘧啶,-脲基丙酸 -脲基异丁酸,-丙氨酸,-氨基异丁酸,NH,3,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第72页,甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（FGAR）,PRPP,谷氨酰胺,（Gln）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（GAR）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（FGAM）,5-氨基异咪唑-,4-甲酰胺核苷酸,（AICAR）,=,5-甲酰胺基咪唑-,4-甲酰胺核苷酸,（FAICAR）,IMP,次黄嘌呤,（H）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（A）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤(G),6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,MTX,MTX,目 录,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第73页,嘧啶核苷酸抗代谢物,1.嘧啶类似物,5-氟尿嘧啶（5-FU）,2.叶酸类似物,氨基喋呤、氨甲喋呤,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第74页,dUMP dTMP,dTMP合成酶,N,5,N,10,-CH,2,-FH,4,FH,2,5-FU,5-FdUMP,FH,2,还原酶,氨基喋呤,(,-,),(-),5-FU和氨基喋呤抑制作用,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第75页,CDP dCDP,dCTP,Ara-C,(,-,),核苷类似物,阿糖胞苷(Ara-C),核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第76页,一些改变了核糖结构核苷类似物,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第77页,叶酸类似物：,氨蝶呤,(AP)和甲氨蝶呤(MTX),核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第78页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第79页,UMP,UTP,CTP,CDP,dCDP,UDP,dUDP,dUMP,dTMP,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第80页,胞嘧啶,NH,3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H,2,O,CO,2,+NH,3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H,2,O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第81页,脱氧核苷酸合成,脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸二磷酸核苷水平上还原生成,NADPH+H,+,NADP,+,H,2,O,NDP,dNDP,dNTP,（A、G、C）,DNA合成原料,dUMP,dTMP,dTTP,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第82页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第83页,dNDP,+,ATP,激酶,dNTP,+ADP,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP,+,NADPH+H,+,核糖核苷酸还原酶，Mg,2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH),2,氧化型硫氧化还原蛋白,S,S,硫氧化还原蛋白还原酶,（FAD）,脱氧核苷酸生成,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第84页,核苷酸代谢医学宣教专家讲座,第85页,