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1，4-二氢吡啶衍生物的合成方法
摘要： 1,4 - 二氢吡啶类化合物的合成-般采用 Hanztch 合成法。近 10 年来,国内外科学工作者对此做了大量的研究工作 ,合成出了许多1,4 - 二氢吡啶类衍生物 , 在合成的过程中积累了经验 ,方法上有所改进 ,其中微波辐射合成法 ,优化了合成的过程 ,使合成操作更简便 ,减少环境污染 ,收率有所提高 。
关键词：Hanztch合成法 微波辐射合成法
1. 引言l,4-二氢吡啶类化合物具有广泛的生物学功能。在医学上,主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等,其次用于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物,后来人们发现l,4-二氢吡啶类化合物还能抑制血小板凝结,增强抗癌药物的疗效。因此对1,4-二氢吡啶类化合物合成方法的改进以及探索合成新的1,4-二氢吡啶类化合物已成为化学家们广泛关注的课题。
2. 1,4-二氢吡啶类衍生物应用的研究现状
2.1 作为 NADH 模型化合物的应用
还原性辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NADH） 是 N-取代-1,4-二氢烟酰胺衍生物 ， 在维持细胞生长与分化及修复多糖的合成与代谢等生物体内的氧化还原 过程中起着重要的作用 ， 其活性部位是二氢烟酰胺， 与 1,4-二氢吡啶极其相似。 由于生物体是-个复杂多变的 体系 ， 直接研究辅酶NADH 在生物体内的作用机理是很困难的 ， 因此可以通过研究含 1,4-二氢吡啶环的化合物在 化学条件下的作用机理 ， 来认识辅酶 NADH 的作用机理 ， 从而使 1,4-二氢吡啶类化合物成为研究辅酶NADH 在生物体内的反应机理的重要模型。
2.2 作为钙拮抗剂在临床上的应用
1,4-二氢吡啶类化合物具有很高的生理活性， 是生物和医药方面非常重要的-类化合物 。 二氢吡啶杂环是许多生物活性化合物的结构部分 ， 广泛存在于血管扩张剂 、 支气管扩张剂 、 抗动脉粥样硬化剂 、 抗肿瘤和抗糖尿病等药物中 。 1,4-二氢吡啶类化合物作为钙拮抗剂在临床上广泛应用 ， 其机制为通道水平上选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的 钙离子通道进入细胞内 ， 以减低细胞内钙离子浓度 ， 从而使血管平滑肌舒张 ， 血管扩张， 临床上广泛用于治疗心绞痛 、 高血压 、 心率失常 、 心力衰竭等心血管疾病 。
2.3 作为绿色饲料添加剂在动物生产中的应用
二氢吡啶的生理功能有抗氧化作用 ， 能抑制脂类化合物的过 氧化过程 ， 清除所形成的自由基 ，抑制体内生物膜的 氧化 ， 以维持细胞膜的正常构造和功能 ； 能调节内分泌 ， 提高血清甲状腺激素-三碘甲腺原氨酸（T3） 水平； 能显著增强小肠肌肉活动 ， 减缓小肠食糜后移速度 ， 促进对营养物质的消化吸收； 提高机体免疫力 。 二氢吡啶作为饲料添加剂 ， 具体表现为以下几个重要作用 ： 促进动物生长和发育 ， 提高饲料利用率 ； 提高动物的繁殖能力 ， 包括提高受精率和孵化率 、 禽类产蛋率及奶牛产奶量； 增强动物免疫力 ，提高存活率。
2.4 作为中间体在化学合成中的应用
1,4-二氢吡啶类化合物是重要的化学合成中间体 ， 用于合成各种取代的含氮杂环 ， 如氧化得到吡啶类化合物， 还原得到四氢吡啶或哌啶类化合物 。 同时，1,4-二氢吡啶作为亚胺的还原剂 ， 已大量应用于还原氨化反应中 。此外 ，1,4-二氢吡啶也可参与周环反应、 有机金属反应及自由基反应。
3. l,4-二氢吡啶类化合物的合成方法
3.1 Hantzsch合成法
(1) -步法：最典型的二氢吡啶合成方法
以酯基对称的二氢吡啶为例，它是-个两边酯基相同的二氢吡啶化合物，在它的合成上可以采用经典的 Hantzsch 合成法。-分子的芳香醛、二分子的 β-二酮、过量的醋酸铵在乙醇中回流即可得到。该路线非常简单，但收率不是很理想，而且难于控制副反应。仅适用于合成对称的二氢吡啶类化合物。其反应通式如下所示：

图 3-1 -步法合成 1,4-二氢吡啶
(2) 两步法
合成不对称的 1,4-二氢吡啶化合物，若采用-步法合成，将会产生除产物外的另外两个副产物，而且目标化合物和副产物结构类似，难于分离。为了避免提纯遇到麻烦，Danile B.率先用两步法合成出了不对称的二氢吡啶二羧酸酯类化合物。
具体合成方法如下：首先合成 β-氨基巴豆酸甲酯，第二步用-分子合成的 β-氨基巴豆酸甲酯和-分子芳香醛、-分子乙酰乙酸酯以无水乙醇作溶剂，回流得到不对称的 1，4-二氢吡啶化合物。反应通式如下：
第-步：

第二步：

图 3-2 两步法合成 1,4-二氢吡啶
(3) 三步法
两步法合成二氢吡啶还存在产品纯度不高，收率较低的问题，目前的趋势是 采用三步法来合成二氢吡啶类化合物。以最简单的二氢吡啶为例，其合成通式如图 1-4 所示。第-步用乙酰乙酸甲酯和氨水反应得到氨基巴豆酸甲酯；第二步-分子醛和-分子乙酰乙酸甲酯缩合得到亚苄基乙酰乙酸甲酯；第三步将亚苄基乙酰乙酸甲酯和氨基巴豆酸甲酯在乙醇中回流环合得到 1,4-二氢吡啶。
第-步：

第二步：

第三步：

图 3-3 三步法合成二氢吡啶
(4)环合后修饰法
如果想得到酯基比较复杂的二氢吡啶化合物，通常会采用先环合后修饰酯基的方法。以尼卡地平为例，其合成路线如下图所示：

图 3-4 尼卡地平的合成
(5) 成羧酸后再酯化法
将 1,4-二氢吡啶化合物 3,5-位酯基水解为羧酸后，再由这个羧酸生成酰氯后酯化或直接进行酯化也是合成 1，-4 二氢吡啶类化合物的-种重要方法。如下图所示：

图 3-5二氢吡啶酸酯化法合成 1,4-二氢吡啶
1,4-二氢吡啶的水解方法有碱性水解法、氢解法和微生物水解法。其中碱性 水解法因其产率较高、条件简单应用最多。
3.2 微波合成方法
近年来，超声和微波被大量应用于各类反应的催化，其较短的反应时间、较高的收率使国内外科学家对它进行了大量的研究。Wolfe J P 等 用芳醛、 乙酰乙酸乙酯和氨 ， 经微波辐射在几分钟内以较高的产率合成了若干种1,4-二氢吡啶类衍生物 。 Zhang Y W 等先将乙酰乙酸酯经氨化制成氨基丁烯酸酯 ， 然后再将乙酰乙酸酯 、 芳香醛及氨基丁烯酸酯以 1 ∶ 1 ∶ 1 比例混合 ， 用微波辐射合成了 C4 位芳基取代的二氢吡啶
类化合物， 此方法也可用来制备非对称的二氢吡啶类化合物 。

图 3-6微波辐射合成 1,4-二氢吡啶

从上述的 1，-4 二氢吡啶类化合物的合成工艺看来，-步法简单易行，但是不易纯化、产率较低，且仅适合对称的二氢吡啶的合成。两步法和三步法虽然较为复杂，但是确实可以提高产率，减少副反应的发生。而微波法，如果能适用于工业化生产，将会是-个非常好的合成二氢吡啶的方法。
3.3 Lewis 碱催化法
2009 年 ， Abdelmadjid Debache 等首次报道了以 Lewis 碱 PPh3 为催化剂 ， 较高产率地合成了1,4-二氢吡啶类化合物 （ 图 3-7）。

图 3-7 Lewis 碱催化法合成1，-4 二氢吡啶类化合物
3.4 Lewis 酸催化法
2000 年 ， Babu G 报道以 InCl3 为催化剂 ， -锅法合成了二氢吡啶类化合物 。 反应条件温和，收率较高。 随后 ， 通过研究表明 ， TMS/NaI 、Yb（OTf） 、I2、 硝酸铈铵 、FeCl3 /Sc（OTf） 3等 Lewis酸可以有效地催化 Hantzsch 反应， 合成相应的 1,4-二氢吡啶类化合物 （ 图 3-8）。

图 3-8 Lewis 酸催化法合成14-二氢吡啶类化合物

3.5 相转移催化法
2004 年 ， Tewari 等 在以二甘醇为溶剂 ， β-酮酯或 β-二酮 、 烯胺和糖醛的三组分反应中 ， 加入四丁基硫酸氢铵 （TBAHS） 作为相转移催化剂 ， 促进反应的脱水环化步骤 ， 得到了高收率的 4-糖基-1，4-二氢吡啶类化合物 （ 图 3-9）。

图 3-9相转移催化法合成1，4-二氢吡啶类化合物
3.6 离子液体介质法
2005 年， Sridhar 等 以吡唑醛、 β-酮酯和 3-氨基丁烯酸乙酯为原料 ， 在离子液体 ［ bmim］ Cl 介质中 ， 合成了 4-吡唑基-1,4-二氢吡啶类化合物 ， 并通过向反应体系添加 5 mol %的 InCl3 或 5 mo l %的 3， 4， 5-三氟苯硼酸， 提高反应收率（ 图 3-10）。

图 3-10离子液体介质法合成1，4-二氢吡啶类化合物

4. 总结
Hanztch合成法即回流合成法 ,它是用芳醛、乙酰乙酸乙酯、浓氨水在乙醇中加热回流十几个小时 ,然后经结晶得到产品。微波合成法是利用微波辐射来加热反应物 ,使其发生反应的方法。-般是将各种反应物混和于反应容器中 ,然后在微波炉中微波辐射加热-段时间 ,合成反应快速发生 ,再经结晶得到产品。
从上述的 1，-4 二氢吡啶类化合物的合成工艺看来，-步法简单易行，但是不易纯化、产率较低，且仅适合对称的二氢吡啶的合成。两步法和三步法虽然较为复杂，但是确实可以提高产率，减少副反应的发生。而微波法，如果能适用于工业化生产，将会是-个非常好的合成二氢吡啶的方法。
用回流合成法 ,常规加热回流过程需要进行几小时或更长的合成反应时间 ,造成人力、物料和能源的浪费。由于溶剂的存在 ,这使得产品部分溶入其中 ,可能影响产率。合成操作也较麻烦。超声微波合成反应多在无溶剂条件下进行的 ,操作简便 ; 反应时间从回流合成方法的十几个小时减少到几分钟 , 产率也较高 ; 节省物料和能源 ,还减少了人的劳动强度 。 这是-种与环境友好的合成方法 ,值得推广 。
5. 实验部分（无溶剂-锅法合成1,4-二氢吡啶）

5.1试剂
苯甲醛 乙酰乙酸乙酯 碳酸氢铵 乙酸乙酯 无水硫酸 95%乙醇
5.2合成步骤
50mL圆底瓶加入苯甲醛（1.006g，10mmol）、乙酰乙酸乙酯（2.6g，20mmol）和碳酸氢铵（1.58g，20mmol），搅拌加热到70摄氏度反应超过1.5小时，带反应完成后，将反应混合物冷却至室温，往混合物中加入水40ml，强力搅拌20min，弃去水层，残余物用20ml乙酸乙酯溶解，加入无水硫酸镁干燥，过滤出去干燥剂，减压蒸去溶剂得到粗产物，粗产物经加热的95%乙醇重结晶得到纯度更高的产物（约3g）.
5.3实验结果
随着反应的进行，颜色变为浅黄色，之后伴有固体析出。重结晶之后得到浅黄色晶体2.04g。红外谱图见附图。
5.4实验改进
采用无溶剂的有机合成反应可避免由于使用有机溶剂带来的危险性、对环境的不友好及增加成本等缺点；
超声波辐射造成的空化效应,使溶剂中出现微区和瞬间高温高压,但相对于整个反应体系而言,只是常温和常压环境。这-点对化工生产有很大的好处,不仅降低了设备成本,而且减少了因高温高压所带来的危险。
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