特罗凯治疗伴脑转移的NSCLC.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,厄洛替尼治疗伴有无症状脑转移的,NSCLC,三亚,5 Jan 2012,首诊的,NSCLC,患者中约,10%,伴有脑转移,所有,NSCLC,患者中,30%50%,的患者在整个病程的某个阶段会出现脑转移,肺,腺,癌患者易出现脑转移,Sorensen JB et al,J Clin Oncol.1998;6:1474-1480,Rodrigus P et al,Lung Cancer.2001;32:129-136,NSCLC,常被脑转移“捆绑”,脑转移病灶的影像诊断特点,脑转移的检查方法主要是,MRI,CT检查易漏诊,常见,脑实质转移,和,脑膜转移,两种类型,脑膜转移易漏诊,临床常见：,广泛性多发,脑转移,NSCLC,脑转移的治疗选择,未予治疗者，中位生存时间（,MST,）仅约,1,个月,。,加用糖皮质激素治疗后，,MST,约有,2,到,3,个月,。,手术或立体定向放射外科（,stereotaxic radiosurgery,，,SRS,）：主要适用于单发或,1,到,3,个转移灶。,全脑放疗（,whole brain radiation therapy,WBRT,）用于治疗多发颅脑转移灶，但,MST,也仅约,6,个月,。,药物治疗：化疗药物？靶向药物？,Kelly K,Lung Cancer 1998;20:85-91.,Horton J,Ther Nucl Med 1971;111:334-6.,Posner JB.Semin Oncol 1977;4:81-91.,肿瘤脑转移的发展步骤,血脑屏障立体示意图,Steeg PS et al.Nat Rev Cancer.2011 May;11(5):352-63,血脑屏障（,blood-brain barrier,BBB,）,星形胶质细胞,周细胞,内皮细胞,基底膜,血脑屏障的组成,第一层：,脑毛细血管的,内皮细胞,间衔接得十分紧密，不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙；,第二层：,脑毛细血管的内皮细胞外有个,基底膜,，这个膜是连续的；,第三层：,脑毛细血管壁外表面积的,85%,都被,神经胶质细胞的终足,所包围,脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；,大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。,Steeg PS et al.Nat Rev Cancer.2011 May;11(5):352-63,绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度,全身性的化疗对于,NSCLC,的脑转移灶,无效,即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低,可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物,泵出,有关,Me-CCNU(,司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障,但对于中枢神经系统的原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，,对,NSCLC,无效,化疗药物对脑转移灶无效,厄洛替尼对,NSCLC,的原发灶和脑转移灶都有治疗作用,厄洛替尼作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于,NSCLC,的原发灶、脑转移灶、其他转移灶都有治疗优作用,厄洛替尼治疗伴有脑转移的,NSCLC,更高的脑脊液浓度,颅内转移灶的靶向浓聚,伴有脑转移,NSCLC,的治疗策略,厄洛替尼治疗伴有脑转移的,NSCLC,更高的脑脊液浓度,颅内转移灶的靶向浓聚,伴有脑转移,NSCLC,的治疗策略,特罗凯透过血脑屏障的比例高于易瑞沙,透过血脑屏障的比例,1,，,Yosuke Togashi et al,Cancer Chemother Pharmacol,2011,68:1089-1092,1,2,3,4,2,，,Aleberto B et al.Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515,3,，,J Clin Oncol.2006 Sep 20;24(27):4517-20,3,，,Tohoku J.Exp.Med 2008,214,359-363,4,，,Wang M et al.J Clin Oncol,29,2011,abstract 7608,脑脊液内厄洛替尼浓度,明显高于厄洛替尼对,EGFR,野生型细胞株的中位抑制浓度（,IC50,）,7.9ng/ml,J Thorac Oncol.2010 Jul;5(7):950-5,而厄洛替尼的脑脊液药物浓度已超过对,EGFR,野生型细胞株的,IC,50,TKI,的血药浓度和脑脊液浓度有很大关联性,厄洛替尼的血药浓度越高，脑脊液浓度就越高,Yosuke Togashi et al,Cancer Chemother Pharmacol,2011,68:1089-1092,厄洛替尼治疗伴有脑转移的,NSCLC,更高的脑脊液浓度,颅内转移灶的靶向浓聚,伴有脑转移,NSCLC,的治疗策略,J Thorac Oncol.2011;6:12871289,用同位素,C,11,标记的厄洛替尼作为,PET/CT,的示踪剂,获知厄洛替尼能在,NSCLC,颅内转移灶中的聚集,同位素,C,11,与特罗凯结合作为,PET/CT,检查的示踪剂,本研究由丹麦奥尔胡斯大学医院报道,一个,32,岁的,中国女性,，因头痛、恶心、呕吐的颅高压症状以及多次癫痫发作入院,诊断为,NSCLC,伴多发,脑转移及脑膜转移,原发灶穿刺活检，,EGFR,检测为,19,外显子突变,J Thorac Oncol.2011;6:12871289,Cancer Res.2009;69:873-878,患者接受单药特罗凯,150mg/d,治疗，没有接受头颅放疗或化疗,厄洛替尼治疗前的头颅,MRI,：,多发脑实质转移灶以及脑膜转移,厄洛替尼治疗,3,周后的头颅,MRI,：,脑实质转移灶明显缩小，几乎达到完全缓解,脑膜病灶消失,患者服用特罗凯,2,周：,后定向能力恢复正常,能够独自行走、进食，生活可自理,J Thorac Oncol.2011;6:12871289,厄洛替尼治疗前的胸部,CT,：,右肺原发灶,厄洛替尼治疗,3,周后的胸部,CT,：,右肺原发灶明显缩小，达,PR,再过,8,周后复查病灶维持上述缩小程度,厄洛替尼治疗,2,周后，由于,4,度脓疱性皮疹，厄洛替尼减量到,50mg,。,50mg,的剂量服用后病灶一直维持上述影像学的缓解程度，,PFS,长达,10.5,个月,。,J Thorac Oncol.2011;6:12871289,造影剂钆注射后头颅,MRI,的,T1,加权图像：,小脑有两个有增强信号的转移病灶,把,C,11,-,厄洛替尼作为示踪剂的,PET/CT,图像和头颅,MRI,图像进行整合：,小脑的这两个转移病灶有明显的,C,11,-,厄洛替尼浓聚,正常脑组织则没有,C11-,厄洛替尼浓聚,J Thorac Oncol.2011;6:12871289,厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚,而且明显高于正常脑实质,厄洛替尼治疗伴有脑转移的,NSCLC,更高的脑脊液浓度,颅内转移灶的靶向浓聚,伴有脑转移,NSCLC,的治疗策略,伴有脑转移的,NSCLC,无脑转移症状,有脑转移症状,伴有脑转移的,NSCLC,无脑转移症状,有脑转移症状,可选择厄洛替尼单药治疗,主要终点：,PFS,次要终点：,ORR,，,6,个月生存率，,1,年生存率，安全性数据,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,颅内病灶,PD,或,出现脑转移症状,厄洛替尼,150mg/,天,IV,期,NSCLC,一线含铂双药治疗后,无症状脑转移,腺癌或,EGFR,突变,（,n=4,8,）,CTONG 0803,特罗凯二线治疗伴无症状脑转移的,NSCLC,客观缓解率高达,56.3%,疾病控制率高达,75%,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,ITT,人群：,PFS,长达,10.1,个月,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,伴有脑转移的,NSCLC,无脑转移症状,有脑转移症状,先全脑放疗,放疗结束后厄洛替尼治疗,颅内外病灶兼顾,脑转移灶周围的水肿带压迫周围正常组织，导致症状,这样的患者需要,尽早放疗,缩小病灶、改善水肿以减轻症状，否则很可能短期内会出现脑疝导致死亡,为什么出现脑转移症状必须先考虑全脑放疗？,厄洛替,尼单药治疗,EGFR,突变、且伴有脑,转移的,NSCLC,来自,西班牙的回顾性研究,Porta R.et al.Eur Respir J.2011 Mar;37(3):624-31.,17,个伴,EGFR,突变,的,脑转移,NSCLC,8,个患者,只接受,厄洛替尼,治疗,9,个患者先接受全脑放疗，,放疗结束后接受厄洛替尼,治疗,厄洛替尼治疗,17,个,EGFR,突变的脑转移,NSCLC,的疗效,客观缓解率,(ORR),达,82.4%,疾病控制率（,DCR,）达,100%,Porta R.et al.Eur Respir J.2011 Mar;37(3):624-31.,月,伴有脑转移的,NSCLC,无脑转移症状,有脑转移症状,先全脑放疗,放疗结束后厄洛替尼治疗,可选择厄洛替尼单药治疗,