他汀类药物的肌肉不良反应.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,标题文本样式：微软雅黑,/28,号,Arial/28pt,第一级内容文本样式：微软雅黑,/20,号,Arial/20pt,第二级内容文本样式：微软雅黑,/18,号,Arial/18pt,第三级内容文本样式：微软雅黑,/16,号,Arial/16pt,第四级内容文本样式：微软雅黑,/14,号,Arial/14pt,第五级内容文本样式：微软雅黑,/12,号,Arial/12pt,标题文本样式：微软雅黑,/28,号,Arial/28pt,第一级内容文本样式：微软雅黑,/20,号,Arial/20pt,第二级内容文本样式：微软雅黑,/18,号,Arial/18pt,第三级内容文本样式：微软雅黑,/16,号,Arial/16pt,第四级内容文本样式：微软雅黑,/14,号,Arial/14pt,第五级内容文本样式：微软雅黑,/12,号,Arial/12pt,1,可定 李筱筱,他汀类药物的肌肉不良反应,提纲,他汀类药物诱发肌肉毒性的机制,2,他汀诱发肌病的临床处置和对策,4,他汀类药物的肌肉毒性的定义和发生率,3,1,亲水性他汀更好的安全性以及,CORONA,研究、流行病学数据,3,3,他汀相关肌病发生的危险因素、高危人群,3,5,背景,他汀类药物最严重的不良反应,-,肌病,表现,为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的,10,倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度,发生率,肌肉症状,2-5%,横纹肌溶解,1/,百万,(1),且与剂量相关,;,临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当,危害,肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭,FDA,数据,肌肉症状的定义,5.Pasternak R et al.Circulation 2002;106:1024,28,.Ucar M et al.Drug Saf 2000;22:441,57,疾病,定义（,5,）,发生率,肌病,肌肉的任何疾病,21个临床试验荟萃显示，肌病比率5/10万人/年,.,大剂量他汀治疗研究中,10.5%,的患者报告肌肉症状，高于临床对照试验中观察到的,1-5%,(1),肌痛,肌肉疼痛或疲软不伴,CK,升高,门诊患者发生率为,7%(2),，是停药的主要原因,(3),肌炎,有肌肉症状伴,CK,升高,无肌酐升高。,发生率为,0.1%,0.5%(4),肌溶解,有肌肉症状伴,CK,显著升高,(,以超过正常值上限,10,倍以上，并伴肌酐升高为典型,),21个临床试验荟萃显示，横纹肌溶解1.6/10万人/年,.,他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为阿托伐他汀（14.9%）普伐他汀（10.9%）氟伐他汀（5.1%）。,(1),(1)Bruckert E,et al.Cardiovasc Drugs Ther,.2005;19(6):403-14,他汀类药物诱发肌病的机制,他汀诱发肌病的机制,他汀类药物抑制,HMGCoA,还原酶,CoQ10,合成减少，肌细胞能量代谢异常,胆固醇合成减少，导致肌细胞膜功能异常,影响了与细胞分裂增值相关的物质的合成,他汀诱发肌病的机制,HMG-CoA,胆固醇,LDL-C,泛醌,(,辅酶,Q),肌细胞复制,肝脏效应,肌肉效应,甲羟戊酸,他汀类,异戊烯腺嘌呤,HMG-CoA,还原酶,多萜醇,肌细胞膜功能异常,肌细胞能量代谢异常,Myopathy is a class effect of statins,associated with statin Dose and Blood Level,but NOT with the degree of reduction of LDL-C,-by NLS,Schachter M.,Fundam Clin Pharmacol,.2005;19(1):117-25.,Evans M,Rees A.,Drug Saf.,2002;25(9):649-63.,他汀类对骨骼肌的选择性研究显示：,亲水性他汀对骨骼肌影响较小,McTaggart F,et al.Am J Cardiol.,2001;87(Suppl):28B-32B.,培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较,抑制（,%,）,浓度（,nM,）,0.1 1 10 100 1000 10,4,10,5,100,80,60,40,20,0,西立伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,2025/8/22 周五,患者数量,(n=5011),慢性缺血性收缩性心力衰竭，给予最优化的心衰治疗方案（利尿剂、,ACEI,、,ARB,、,受体阻滞剂）,射血分数,0.40(,纽约心功能分级,III/IV,级,),或,0.35(,纽约心功能分级,II,级,),年龄,60,岁,瑞舒伐他汀,10 mg(n=2514),安慰剂,(n=2497),研究终点,:,发生心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的时间,总体死亡率,访视,:,周数,:,1,到,2,2,4,到,2,3,0,4,6,521,3,个月,最终,3,年,一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，将瑞舒伐他汀用于慢性收缩性心力衰竭的患者,CORONA,研究设计,符合入选条件,开始给予最优化的心力衰竭治疗方案,随访时间中位数为,2.7,年,安慰剂,导入,Kjekshus J et al.,Eur J Heart Fail,2005;7:1059-1069,2025/8/22 周五,CORONA,是在心衰患者中进行的一项新颖并充满挑战性的研究，它第一次将他汀类药物加入优化的心力衰竭治疗方案，并评价了其对患者发病率及死亡率方面的作用,在这组接受强化治疗的老年心力衰竭患者中，瑞舒伐他汀,10mg,未能改善主要复合心血管事件结果和全因死亡率,。原因可能如下：研究中患者的,主要死亡原因,不是他汀类药物能改善的急性冠状动脉缺血性病变，而是,无法修复的心肌损害,主要复合终点,-,心源性死亡、心肌梗死或卒中在治疗组降低了,8,(p=0.12),，这可能与动脉粥样硬化事件减少有关（如卒中、心肌梗死）,(p=0.05,),CORONA,总结,2025/8/22 周五,与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组的住院率显著降低(无论是由于各种原因(,p=0.007),心血管疾病原因(,p,正常上限的,10,倍,肌酸激酶,正常上限的,10,倍,3 1,肌酸激酶,正常上限的,10,倍并伴肌肉症状,1 0,丙氨酸转氨酶（,ALT,）,正常上限的,3,倍,至少出现一次,24 25,1,次,5 3,血肌酐,血肌酐数值翻倍,32 23,基线水平,mg/dL(,mol/L,)1.30(115),1,1.30(115),2,末次随访,mg/dL(,mol/L,)1.45(128),1,1.41(125),2,安慰剂组瑞舒伐他汀组,n=2497,n=2514,患者数 患者数,1,n=1553,2,n=1619,Kjekshus J et al.,N Eng J Med,2007;357 doi 10.1056/NEJMoa0706201,NLA,数据库研究：不良事件发病率,（每,10,000,人,-,年）,肌肉,肝脏,肾脏,阿托,伐,他汀,2.4(1.9-3.1),9.8(8.7-11.1),31.0(28.8-33.2),氟伐他汀,1.6(0.2-5.7),6.3(2.7-12.5),29.3(20.6-40.3),洛伐他汀,2.3(0.8-4.5),6.1(3.5-9.9),29.9(23.6-37.3),普伐他汀,3.4(2.1-5.2),10.7(8.3-13.6),31.4(27.3-36.1),瑞舒伐他汀,2.4(0.3-8.8),8.5(3.4-17.6),26.8(16.8-40.5),辛伐他汀,3.5(2.1-5.5),12.9(10-16.3),54.6(48.6-61.2),西立伐他汀,10.6(3.4-24.7),6.4(1.3-18.6),31.8(17.8-52.4),多数据库的他汀类的药物流行病学研究,Garca Rodrguez,LA et al.Pharmacoepidemiol Drug Saf.,2010;19(12):1218-24.,Patient demographics across the studies,USA,Canada,The Netherlands,UK,Rosuvastatin,N=11249,n(%),Other statins,N=37282,n(%),Rosuvastatin,N=10384n(%),Other statins,N=14854,n(%),Rosuvastatin,N=10147,n(%),Other statins,N=37396,n(%),Rosuvastatin,N=10289,n(%),Other statins,N=117102,n(%),Demographics,60 yr,3299(29.3),10701(28.7),5390(51.9),8010(53.9),5135(50.6),20321(54.3),6669(64.8),79269(67.7),Mean age(yr),54.2,53.9,63.3,64.3,59.5,60.7,60.2,611,Male,6539(58.1),21327(57.2),5665(54.6),8184(55.1),5695(56.1),20391(54.5),5239(50.9),63378(53.2),基于多数据库的他汀类的药物流行病学研究，瑞舒伐他汀和其它他汀药物一样安全,Garca Rodrguez,LA et al.Pharmacoepidemiol Drug Saf.,2010;19(12):1218-24.,Thompson PD,et al.Am J Cardiol,.2006;97(8A):69C-76C.,他汀诱发肌病的临床处置和对策（,1,）,开始服用他汀类药物时最好有一个基线水平的,CK,值，特别是有肾脏或肝脏疾病时或合用其它存在代谢竞争的药物时；,初次服药时应嘱咐患者随时注意其肌痛、肌无力等症状，尤其在开始后的,1,个月内,确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后，应立即停药，并给予对症处理和保护肾功能；,Thompson PD,et al.Am J Cardiol,.2006;97(8A):69C-76C.,他汀诱发肌病的临床处置和对策（,2,）,建议具有症状性肌病的患者测定甲功，因为甲减时他汀代谢减慢；,不建议服用,CoQ10,来预防和治疗他汀相关肌病；,如果患者能够耐受肌病症状，而且,CK,不高或,CK 10,倍,ULN,，建议可以原剂量或减量继续服用；,避免诱发他汀相关肌病的,危险因素,PRIMO,：他汀相关肌病发生的危险因素,OR,95%CI,P value,History of muscle with another LLT,10.12,8.23-12.45,0.0001,Unexplained cramps,4.14,3.46-4.95,0.0001,History of elevated CK,2.04,1.55-2.68,0.0001,Family history of muscular symptoms,1.93,1.10-3.34,0.022,Family history of muscular symptoms with LLT,1.89,1.12-3.17,0.017,Hypothyroidism,1.71,1.10-2.65,0.017,Duration of statin treatment,More than 3 months,0.28,0.21-0.37,0.0001,Treatment with antidepressants,0.51,0.35-0.74,0.0004,Type of statin,a,Atorvastatin,1.28,1.02-1.60,0.035,Simvastatin,1.78,1.39-2.99,0.0001,Fluvastatin XL,0.33,0.26-0.42,5 X ULN,0.28,3.9,4.8,肝脏疾病,0.40,1.0,0.7,新发糖尿病,0.75,0.4,0.4,ALT 4 X ULN,0.35,0.8,1.2,与药物相关的,SAE,0.80,84.1,82.1,任何严重不良事件,(SAE),0.78,32.1,31.5,需要永久停止使用研究药物的,SAE,0.49,48.0,46.1,导致死亡的不良事件,横纹肌溶解,新诊断的癌症,肌病,发生不良事件的患者比例（,%,）,0.2,7.7,22.3,瑞舒伐他汀,(n=1389),0.1,8.6,24.9,安慰剂,(n=1378),0.66,0.41,0.21,P,值,0.79,0.4,0.5,肌酸激酶,3-5 X ULN,0.56,96.7,96.3,任何不良事件,在超过,2700,例终末期肾病患者使用中，,可定治疗组的,不良事件发生率与安慰剂相似,(P=0.56),Fellstrm BC,et al.N Engl J Med,.2009;360(14):1395-407.,目的：评估瑞舒伐他汀,10mg,在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性,设计：纳入,2750,例接受血液透析治疗,3,个月、,50-80,岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀,10mg/d,或安慰剂治疗，治疗共,4.6,年，评估生存和心血管事件。,