循证医学和指南的启示.ppt

高质量降压，保护肾脏,-,循证医学和最新指南的启示,高血压：肾脏损伤的关键因素之一,高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症,50,75,的慢性肾病患者同时伴有高血压,高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素,American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.,损伤,高血压,蛋白尿,其他,GFR,高血压,蛋白尿,其他,肾,衰,From the Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr old.ASCVD=atherosclerotic cardiovascular disease.GFR=glomerular filtration rate.,Manjunath G et al.,JACC.,2003;41:47-55.,15,GFR59(mL/min/1.73 m,2,)n=444,60,GFR89(mL/min/1.73 m,2,)n=7665,90,GFR150(mL/min/1.73 m,2,)n=7241,p,-value 0.001,自基线起的时间,(,天,),未发生动脉粥样硬化性心血管疾病的比例,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,1.00,0.80,0.84,0.88,0.92,0.96,慢性肾病患者,:,心血管事件高危人群,肾功能减退,心血管事件发生率显著升高,慢性肾病高血压的,3,大降压治疗目标,JNC7,2007ESC/ESH,高血压指南,K/DOQI,慢性肾病,高血压和降压药物指南,1.,严格控制血压,目标血压:130/80 mmHg,如果蛋白尿1g/天:目标血压则更低,2.,保护肾脏,延缓肾病进展,3.,降低心血管疾病危险,JNC 7.,Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290.,Journal of Hypertension 2007,2511051187.,2007,欧洲最新高血压指南对肾科降压治疗的启示,所有患者不仅应根据高血压的分级，而且还应根据总的心血管危险进行分类；,治疗方案的选择依据初始危险水平；,建议将总的危险分类为,危险低度、中度、高度和极度增加；,启示一：强调总体心血管危险的重要性,2007,欧洲高血压指南：肾病患者为极高危险患者,高血压,(mm/Hg),其它风险因素，,OD,或疾病,正常,SBP 120-129,或,DBP 80-84,正常高值,SBP 130-139,或,DBP 85-89,1,级高血压,SBP 140-159,或,DBP 90-99,2,级高血压,SBP 160-179,或,DBP100109,3,级高血压,SBP180,或,DBP 110,无其它风险因素,平均风险,平均风险,低危,中危,高危,1-2,个风险因素,低危,低危,中危,中危,极高危,3,个或更多的风险因素，,MS,，,OD,或疾病,中危,高危,高危,高危,极高危,已有心血管疾病或,肾脏疾病,极高危,极高危,极高危,极高危,极高危,MS,：代谢综合征；,OD,：亚临床器官损害,依据血压水平和伴随存在的危险因素对患者进行总体心血管风险分层,启示 二：,强调对亚临床靶器官损害的早期评估及预防,评价器官损害的标志物有效性，预后价值和费用（评分,0-4+,）,启示 三,需要进行降压治疗的人群大大扩展,高危,/,极高危患者新,!,SBP180mmHg,和,/,或,DBP110mmHg,SBP160mmHg,而,DBP,较低,(,出球小动脉，导致囊内压增高和肾损害,全球最大的高血压临床研究,ALLHAT,研究给予了新启迪,传统认为,但,比较高危高血压患者服用,ACEI,赖诺普利,CCB,络活喜,-,阻滞剂多沙唑嗪与传统的,利尿剂氯噻酮治疗减少致死性冠心病和非致死性心肌梗死,（主要终点）,的差异,ALLHAT,研究的目的,Davis BR,Culter JA,Gordon DJ,et al,for the ALLHAT Research Group.Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT).AJH.1996;9:342-360.,ALLHAT,试验设计,高危高血,压患者,随机,络活喜,氯噻酮,多沙唑嗪,赖诺普利,适合降脂治疗,不适合降脂治疗,普伐他汀,常规治疗,(Usual Care),随访：发生冠心病,，,死亡，或研究结束,X,随机,42418 名,ALLHAT,病人基线肾功能,:,大部分病人已有肾脏轻中度损害,ALLHAT Collaborative Research Group.,JAMA,.2002;288:2981-2997.,患者,(%),N=42,418,，随访,5,年,基线平均血压,146/84 mmHg,血压结果,The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT,Collaborative research Group.JAMA,2002;288:2981-2997.,氯噻酮,络活喜,赖诺普利,络活喜,赖诺普利,vs,氯噻酮,vs,氯噻酮,P,值,基线,N14,4928,5898,577,eGFR 77.6 78.0 77.7(mL/min/1.73 m,2,),4,年时,N8,316 4,9244,621,eGFR 70.075.1707 .001 .03,(mL/min/1.73 m,2,),ALLHAT,：络活喜延缓,eGFR,下降显著优于氯噻酮,*,Baseline mean estimated GFR was 78 mL/min/1.73 m,2,.,ALLHAT Collaborative Research Group.,JAMA,.2002;288:2981-2997.,ALLHAT,研究关于肾功能的详细分析结果,Rahman M et al.Arch Intern Med 2005;165:936-46,Normal GFR(,90),Mild,GFR(60-89),Moderate or severe,GFR(60),人数,8,126,18,109,5,662,平均年龄,岁,63.3,67.3*,70.7*,黑人,%,43.1,27.7*,25.5*,女性,%,46.6,44.5*,52.3*,平均收缩压,mmHg,146,146,147*,平均舒张压,mmHg,85,84*,83*,2,型糖尿病,%,45.2,32.8*,33.4*,CHD,史,%,21.2,26.3*,30.5*,ALLHAT,研究中基线不同的,eGFR*,的人群情况,*,Estimated(eGFR)(ml/min/1.73 m,2,)calculated by simplified MDRD equation(Levey et al.J Am Soc Nephrol 11;A 0828.2000.),*p.05 compared with normal GFR,NOTE:Within each GFR stratum,there was no significant difference in these characteristics between patients assigned to amlodipine or lisinopril compared with patients assigned to chlorthalidone.,Rahman M et al.Arch Intern Med 2005;165:936-46,ALLHAT:,研究期间,eGFR,的变化,-,基线,eGFR,90,mL/min/1.73 m,2,的患者,*,*,*,Estimated GFR(eGFR)calculated from the simplified MDRD equation,*,*,Rahman M et al.Arch Intern Med 2005;165:936-46,*,p0.001,络活喜,vs.,氯噻酮,*,*,*,Estimated GFR(eGFR)calculated from the simplified MDRD equation,ALLHAT:,研究期间,eGFR,的变化,-,基线,eGFR,60-89,mL/min/1.73 m,2,的患者,Rahman M et al.Arch Intern Med 2005;165:936-46,*,p0.001,络活喜,vs.,氯噻酮,*,*,*,Estimated GFR(eGFR)calculated from the simplified MDRD equation,ALLHAT:,研究期间,eGFR,的变化,-,基线,eGFR,6,0,mL/min/1.73 m,2,的患者,Rahman M et al.Arch Intern Med 2005;165:936-46,*,p0.001,络活喜,vs.,氯噻酮有无肾脏保护作用关键是能否将血压降达目标值,如能将血压控制达目标值即能有效保护肾脏此时,CCB,降低血压的效益已能克服其扩张入球小动脉的弊端，而使肾小球内,“,三高,”,降低,ALLHAT,的启示,降压治疗保护肾脏的新观点,主张更积极降压治疗,保护肾脏的同时关注有效减少心脑血管事件,长效钙拮抗剂与,ACEI/ARB,联合治疗,第一个严格意义上的降压联合方案的大规模研究,:,欧洲最大的高血压研究,ASCOT-BPLA,ASCOT,研究设计,氨氯地平,培哚普利,阿替洛尔,苄氟噻嗪,19,257 名,高血压患者,PROBE,设计,ASCOT-BPLA,主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病,安慰剂,阿托伐他汀,10,mg,双盲,ASCOT-LLA,10,305 患者,TC 6.5 mmol/L(250 mg/dL),ASCOT,所有病人有高血压伴,3,个,CHD,危险因素,病人伴危险因素,(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,高血压,年龄 55岁,男性,微量白蛋白尿,/,蛋白尿,吸烟,家族,CHD,史,血清,TC:HDL-C 6,2,型糖尿病,确认,ECG,异常,LVH,先前发生脑血管事件,外周血管病,84,77,61,30,27,24,24,14,13,11,6,ASCOT,研究病人危险因素类型,100,百分比,ASCOT：,络活喜组降压优于阿替洛尔组,mm Hg,60,80,100,120,140,160,180,Time(years),Baseline,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,阿替洛尔,苄氟噻嗪,氨氯地平,培哚普利,137.7,136.1,79.2,77.4,Mean difference 1.9,Last visit,Mean difference 2.7,SBP,DBP,163.9,164.1,94.8,94.5,所有终点总结,:,络活喜组全面胜出,The area of the blue square is proportional to the amount of statistical information,络活喜,培哚普利更好,阿替洛尔,苄氟噻嗪更好,0.50,0.70,1.00,1.45,主要终点,Non-fatal MI(incl silent)+fatal CHD,次要终点,Non-fatal MI(exc.Silent)+fatal CHD,Total coronary end pointTotal CV event and proceduresAll-cause mortalityCardiovascular mortalityFatal and non-fatal strokeFatal and non-fatal heart failure,3,级终点,Silent,MI,Unstable anginaChronic stable anginaPeripheral arterial diseaseLife-threatening arrhythmiasNew-onset diabetes mellitusNew-onset renal impairment,事后分析,Primary end point+coronary revasc procs,CV death+MI+stroke,2.00,Unadjusted Hazard ratio(95%CI),0.90(0.79-1.02),0.87(0.76-1.00),0.87(0.79-0.96),0.84(0.78-0.90),0.89(0.81-0.99),0.76(0.65-0.90),0.77(0.66-0.89),0.84(0.66-1.05),1.27(0.80-2.00),0.68(0.51-0.92),0.98(0.81-1.19),0.65(0.52-0.81),1.07(0.62-1.85),0.70(0.63-.078),0.85(0.75-0.97),0.86(0.77-0.96),0.84(0.76-0.92),ASCOT：,新发肾功能损害,HR=0.85(0.750.97),p=0.0187,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,0.0,1.0,3.0,4.0,5.0,2.0,络活喜,ACEI,(No.of events=403),阿替络尔,利尿剂,(No.of events=469),15%,%,Cumulative Events,Years,Lancet 2005:366;895-906,2002,年,9,月,ASCOT,LLA(,降脂分支研究,),因为立普妥组病人显著获益于提前结束，文章发表于,2003,年,LANCET,杂志,2004,年1,2,月由于发现络活喜,培哚普利组,心血管死亡明显,低于,阿替洛尔,苄氟噻嗪组,ASCOT-BPLA(,降压部分,),也提前中止,因此,ASCOT,研究成为唯一因为疗效好而,两次,提前中止的高血压临床研究,ASCOT,是唯一因为明确心血管获益而,两次提前中止的临床研究,Fogari trial in responders,amlodipine/fosinopril combination vs amlodipine or fosinopril alone,络活喜联合治疗减少蛋白尿的研究,设计：,前瞻、随机、开放、对照、多中心研究,病人：,309,例,2,型糖尿病肾病具备微量白蛋白尿,及高血压患者,治疗：,氨氯地平,515mg/d(102,例）,福辛普利,1030mg/d(106,例）,联合治疗,5/10+15/30mg/d(103,例）,观察,:,每,6,月复查,1,次,Bp,、,UAE,及,CCr,共观察,48,月,Fogari R,et al.AJH 2002;15:1042-1049,络活喜联合治疗减少蛋白尿的研究,络活喜,联合,ACEI,更强降压,DM-HTN,concomitant type 2 diabetes and hypertension.,170,160,150,140,130,120,0,3,6,12,18,24,30,36,42,48,Months,SBP,(mmHg),0,3,6,12,18,24,30,36,42,48,100,90,80,70,Months,DBP,(mmHg),Amlodipine(n=103),Fosinopril(n=102),Combination(n=104),Fogari R,et al.AJH 2002;15:1042-1049,络活喜,联合,ACEI,更有效减少蛋白尿,*,*,*,*,*,*,络活喜,(n=103,）,福辛普利,(n=102,）,络活喜,+,福辛普利,(n=104,）,蛋白尿（,mg/24 h,）,时间（月）,100,90,80,70,60,50,40,30,20,0,3,6,12,18,24,30,36,42,48,*,*,*,*,P,.05;,P,.01;,P,0.2,(HR=0.90,95%CI 0.60-1.33),肾功能异常指标,发生事件的患者人数,(%),硝苯地平控释片,/,安慰剂,危险比,(95%CI),无,226(1.96)/205(1.79),具备一项,113(2.09)/139(2.45),具备,2,或,3,项,54(4.46)/47(4.01),0.5,1.0,1.5,2.0,有利于硝苯地平控释片,有利于安慰剂,ACTION,研究,:,硝苯地平控释片未减少肾功能异常患者的,心血管死亡和心肌梗死,Ruilope LM,et al.,J Hypertens,200,7,;,25,:,1711-8,.,络活喜：保护肾脏来源于高质量的降压作用,从关注诊室血压到全面关注降压质量,诊室血压数值变化,降压的强度,降压的持久性,降压的平稳性,中心动脉压,降压质量,络活喜,:,高质量降压,络活喜高质量降压,:,更强效降压,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,-11.5,-10.5,-17.3*,-15.2,-25.7,-27.5*,络活喜,ALLHAT:,赖诺普利,VALUE:,缬沙坦,ASCOT,阿替洛尔组,随访时间,病人数,基线血压,4.9,年,18102,146/84mmHg,4.2,年,15245,155/88mmHg,5.5,年,19257,164/95mmHg,ALLHAT,VALUE,ASCOT,*,P0.0001,收缩压降低幅度,(mmHg),对照药,络活喜,降压效果显著优于非洛地平缓释片,Hegholm A et al.J Hum Hypertens.1995;9(8):611-6.,两种药物治疗,8,周后的,24,小时动态收缩压下降值,-11.6mmHg,-16.3mmHg,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,非洛地平缓释片,5-20mg,络活喜,5-10mg,两组,24,小时动态收缩压下降值,mmHg,P0.001,N=61,N=57,络活喜与硝苯地平控释片降压幅度相当,多中心、随机、平行组研究，,222,例轻,-,中度亚洲高血压患者随机接受氨氯地平,5-10mg/,日或硝苯地平控释片,30-60mg/,日治疗,12,周。,日间,ABPM,：,6AM-10PM,，夜间,ABPM,：,10PM-6AM,Journal of Human Hypertension 2002;16:805813.,-20.1,-11.7,-21.8,*,-12.1,*,-25,-20,-15,-10,-5,0,日间,SBP,日间,DBP,氨氯地平,(n=97),硝苯地平控释片,(n=104),*,p=0,26;*p=0.72,*,p=0,44;,*,p=0.38,12,周后日间及夜间动态血压较基线的降低幅度,mmHg,-20.4,-18.3,*,-11.7,-10.2,*,夜间,SBP,夜间,DBP,络活喜高质量降压,:,更持久降压,VALUE,研究,24,小时动态血压亚组研究n=695):,络活喜,控制,服药后,20-24,小时,血压,显著优于缬沙坦,Ole Lederballe Pedersen,et al.Journal of Hypertension 2007,25:707712,*,P=0.039,2.7,mmHg,最后,4,个小时收缩压差值达,1 6 11 16,21 24,给药后时间,(,小时,),2,1,0,-,1,-,2,-,3,-,4,两组平均收缩压差值,(mmHg),缬沙坦更有效控制血压,络活喜,更有效控制血压,络活喜高质量降压,:,更持久降压,络活喜有效控制,清晨血压,升高速度,优于其他,CCB,C.Macchiarulo et al.Cur Ther Res Clin Exp.2001;62:236-253.,患者随机接受硝苯地平控释片,60mg QD(,N=20,),络活喜,10mg QD(,N=20,),非,洛,地平缓释片,10mg QD(,N=,15),治疗,10,9,8,7,6,5,4,3,2,硝苯地平,控释片,60mg QD,N=20,络活喜,10mg QD,N=20,非洛地平,缓释片,10mg QD,N=15,治疗前,治疗后,*,P50%,72,%,患者,T/P,比值,50%,硝苯地平控释片,Zannad F et al.Am J Hypertens 1996;9:633-643.,Zanchetti A Journal of Hypertension 1994;12(Suppl8):S97-S106.,硝苯地平控释片,FDA,说明书,T/P,比值：,收缩压：,46-91%,舒张压：,41-78%,不同部位的血压水平有所不同,主动脉,肱动脉,络活喜高质量降压,:,更好控制中心动脉压,140,135,130,125,120,115,0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0,(,年,),133.9,133.2,125.5,121.2,络活喜,组,(n=1042),阿替洛尔组,(n=1031),外周收缩压,:,平均差异,(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2,中心收缩压,:,平均差异,(AUC)=4.3(3.3-5.4)mmHg,P0.0001,收缩压,(mmHg),*,ASCOT-CAFE,研究,:2199,例来自,5,个英国,ASCOT,研究中心的患者,中心动脉压可评估人群为,2073,例,:,络活喜为基础的治疗方案组,(n=1042),和阿替洛尔为基础的治疗方案组,(n=1031),。随访,4,年。,Williams B et al.Circulation 2006;113:1213-1225.,降压,质量,降压的持久性,降压的平稳性,其他,.,控制动脉系统血压,降压效果,络活喜,:,高质量降压，保护肾脏,络活喜,:,高质量降压源于独特的分子结构,Norvasc USPI.,Adlat CC USPI.,PLENDIL(felodipine)USPI.,血药浓度达峰时间,(,小时,),血浆半衰期,(,小时,),生物利用度,(%),络活喜,6-12,35-50,64-80,硝苯地平控释片,6,2-3,34-43,非洛地平缓释片,2.5-5,11-16,20,络活喜,:,独特的,CCB,本身分子长效,半衰期长达,35-50,小时,络活喜和其他,CCB,安全性,比较,适用范围更广,无药物相互作用报道,不被透析清除,络活喜,:,独特的,CCB,适用范围更广,可以用于心衰患者,2007,欧洲高血压指南中不同药物的禁忌症,绝对禁忌症,相对禁忌症,噻嗪类利尿剂,痛风,代谢综合征,糖耐量异常,妊娠,-,阻滞剂,哮喘,房室传导阻滞,(2,度或,3,度,),外周动脉疾病,代谢综合征,糖耐量异常,运动员和体力活动较多的患者,慢性阻塞性肺病,钙拮抗剂,(,二氢吡啶类,),快速型心律失常,心衰,ACE,抑制剂,妊娠,血管神经性水肿,高钾血症,双侧肾动脉狭窄,ARB,妊娠,高钾血症,双侧肾动脉狭窄,络活喜,:,FDA,唯一批准可以安全用于高血压合并心衰患者的,CCB,络活喜,:,独特的,CCB,安全性更好,迄今无药物相互作用报道,Norvasc USPI.,Adlat CC USPI.,PLENDIL(felodipine)USPI.,络活喜,硝苯地平控释片,非洛地平缓释片,有,相,互,作,用,的,药,物,迄今无药物相互作用报道,地高辛,阿卡波糖,西咪替丁,酮康唑,伊曲康唑,氟康唑,苯巴比妥,卡马西平,西咪替丁,酮康唑,伊曲康唑,红霉素,苯巴比妥,卡马西平,络活喜,:,独特的,CCB,适于肾病患者的降压药,不被透析清除,对于透析患者,络活喜,不被透析清除,无需调整剂量,络活喜产品说明书,Masayoshi Kojima et al.Nephron Clin Pract 2004;97:c49-53.,络活喜,：对高血压指南影响最大的,CCB,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,指南中引用络活喜的临床研究高达,40,次,!,硝苯地平控释片,主要研究,ACTION,INSIGHT,等,非洛地平缓释片,主要研究,HOT,STOP-2,等,2007,年欧洲高血压指南,CCB,临床研究引用频次,40,8,11,氨氯地平主要研究,CAMELOTASCOTVALUE,ALLHAT,PREVENTIDNT,等,独特的长效,CCB,实现肾病高血压患者的,3,大降压治疗目的,降压达标,降低心血管疾病危险,保护肾脏，延缓肾病进展,K/DOQI,慢性肾病高血压和降压药物指南,络活喜,高质量降压，保护肾脏，,是肾科降压联合治疗理想的,CCB,