绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,绝经前辅助内分泌治疗的新思考,-,量体裁衣，优化策略,北京,307,医院乳腺肿瘤科,王 涛,1,.,乳腺癌诊疗新时代：个体化走向精准治疗,乳腺癌不是一种单一疾病，且其发生,/,发展与女性生理状态相关,我国乳腺癌中位发病年龄为,4555,岁,发病时,60%,以上处于绝经前状态,Fan L,et al.Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):e279-89,H Burstein and A GoldhirschSt Gallen 2007,L,et al.Lancet Oncol 2014;15:e27989.,3,.,我国乳腺癌患者中超过半数处于绝经前状态,绝经前,绝经后,56%,6167,例乳腺癌,(1990-2005),资料来源：上海复旦大学附属肿瘤医院,4,.,绝经前乳腺癌辅助内分泌药物选择,TAM,OFS+TAM,OFS+AI,5,.,TAM,是经典药物,6,.,2011 EBCTCG,荟萃分析,他莫昔芬：绝经前辅助内分泌治疗的金标准,他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立,1-3,1.EBCTCG Lancet 1998;351:1451,1467.,2.EBCTCG Overview,Lancet 2005;356:1687-1717.,3.EBCTCG Lancet 2011;378:771-784.,随机、对照、前瞻性研究,入组时间：,1996-2005,年,参与中心：,36,个国家,/,地区（,25%,亚洲,/,中东，,28%,拉丁美洲，,47%,欧洲,/,北美,/,澳洲,/,南非）,入,组病例：,6846,例,ER,阳性乳腺癌，,89%,为绝经后患者,肿瘤状况：,46%,淋巴结阳性，,52%,肿瘤,2cm,，,7%,肿瘤,5cm,治疗方法：,5,年,TAM,治疗后一组停药，另一组继续治疗至,10,年,中,位随访时间：,8,年,评估指标：依从性、复发、死亡,ATLAS,1,随机、对照、前瞻性研究,入组时间：,1991-2005,年,参与中心：英国,176,个中心,入组病例：,6953,例,ER,阳性,(40%),或未知,(60%),乳腺癌,治疗方法,：,5,年,TAM,治疗后一组停药，另一组继续治疗至,10,年,评估指标：依从性、复发、住院和死亡,aTTom,2,Lancet 2013;381:,80516,（,2012,年,San Antonio,大会报告）,J,Clin Oncol.2013.,3,（,2013,年,ASCO,第,2,篇大会报告,）,Dr.Richard Gray,他莫昔芬,10,年优于,5,年：,ATLAS,与,aTTom,研究,8,.,36th Annual SABCS Dec.14,2013.YR-3,Breast Cancer Mortality,OS,RR,10,年,vs.5,年,aTTom,（,n=6934 ER+/UK,）,10,年,vs.5,年,ATLAS,（,n=10543 ER+/UK,）,10,年,vs.5,年,ATLAS,联合,aTTom,（,n=17477 ER+/UK,）,10,年,vs.5,年,ATLAS,联合,aTTom,（,n=17477 ER+/UK,）,5-9,年,1.08(0.85-1.38),0.92(0.77-1.09),0.97(0.84-1.15),0.99(0.891.10),10+,年,0.75,(0.63-0.90),0.71,(0.58-0.88),0.75,(0.65-0.86),0.84,(0.77-0.93),总体,0.88,(0.74-1.03),0.83,(0.74-0.94),0.85,(0.77-0.94),0.91,(0.84-0.97),p=0.007,p=0.1,他莫昔芬,5,年,vs.,10,年,：乳腺癌导致死亡率及,OS,p=0.0016,p=0.01,p=0.00004,p=0.001,p=0.0007,p=0.008,ATLAS,和,aTTom,研究均表明,10,年,TAM,治疗疗效优于,5,年；,ATLAS,研究纳入46%,淋巴结阳性患者；,未能明确哪类患者能从,10,年,TAM,治疗中更多,获益。,他莫昔芬,10,年优于,5,年：,ATLAS,与,aTTom,研究,9,.,关注不良事件,ATLAS&aTTom,报告,子宫内膜癌 累积风险,3.1%VS 1.6%,子宫内膜癌 发生率,2.9%VS 1.3%,延长,TAM,治疗，子宫内膜死亡率 增加,延长,TAM,治疗，肺栓塞风险 增加,ATLAS,显示 缺血性心脏疾病的风险 降低,ATLAS,中风发生率未增加,10,.,小 结,aTTom,和,ATLAS,研究共同证实,5,年后持续三苯氧胺治疗在随后的年份中减低复发率：第,5-6,年作用不显著，获益主要出现在,7,年之后,三苯氧胺治疗,5,年后持续三苯氧胺治疗同时降低乳腺癌死亡率：第,5-9,年作用不显著，,10,年之后风险降低,25%,因此，三苯氧胺,10,年与,不用三苯氧胺,相比：,在第一个,10,年降低,1/3,的乳腺癌死亡风险,在第二个,10,年降低,1/2,的乳腺癌死亡风险,Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.,TAM,仍是经典药物,治疗时间,5-10,年,12,.,绝经前乳腺癌辅助内分泌药物选择,TAM,OFS+TAM,OFS+AI,13,.,绝经前ER+早期乳腺癌患者中,Gn,RHa辅助治疗地位的荟萃分析,16项临床研究，9,022例患者,LHRHa vs.化疗,LHRHa+他莫昔芬 vs.化疗,他莫昔芬联合LHRHa的优势,化疗(,他莫昔芬),联合LHRHa的优势,中位随访时间：7.3年,入组时间：1987 2001,中位年龄：43.6岁,淋巴结阴性率：31%,T1：51%,ER阳性率：92%,Cuzick et al.Lancet 2007;369:1711-1723.,标准辅助治疗联合,Gn,RHa显著降低复发风险达,12%,Cuzick et al.Lancet 2007;369:1711-1723.,时间(年),12%,化疗,他莫昔芬,+,GnRHa(n=1370),化疗,他莫昔芬,(n=1371),复发率,(%),0,1,23,4,5,6,7,8,9,10,50,0,10,20,30,40,HR=0.88,95CI0.77-0.99,P=0.04,标准辅助治疗联合,Gn,RHa显著降低复发后死亡风险达,15%,时间(年),50,40,30,20,10,0,0,2,3,4,5,6,7,8,9,10,复发后的死亡率,(%),化疗,他莫昔芬,+,GnRHa(n=1370),化疗,他莫昔芬,(n=1371),HR=0.85,95%CI=0.73-0.99,P=0.04,15%,Cuzick et al.Lancet 2007;369:1711-1723.,LHRHa,荟萃分析总结,基于,16,项研究、,11906,例绝经前,ER,或,PR,阳性乳腺癌女性患者,LHRHa,对,HR,阳性患者有效,研究没有按现代方式使用他莫昔芬,与这些研究中使用的化疗方案,(,大部分为非蒽环类方案，所有均为非紫杉类方案,),一样有效,用于化疗后的,40,岁女性患者时有较小的额外获益,LHRH Metaanalysis Group,Lancet,2007.,卵巢功能抑制,(OFS),如何走向精准医疗,OFS,选择对象,获益人群,?,OFS,使用时机,OFS,最佳方案,联合,TAM,还是联合,AI,？,序贯化疗还是化疗同步？,18,.,乳腺癌风险类别,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,.,中国癌症杂志,.2015;25(9):641-703,Harbeck,N,et al.Breast Care 2007;2:130134,自,2005 St Gallen,共识定义后至今原则上保持未变,19,.,35,岁,ER+,乳腺癌患者仅化疗的复发风险,相对较高,Goldhirsch A,et al.J Natl Cancer Inst Monogr.2001;(30):44-51,ER-,35y,ER+,35y,ER-,35y,ER+,35y,0.5,1.0,1.5,2.0,(n=670),(n=1112),(n=5849),(n=2233),复发风险比,4,个协作组试验人群的结果汇总分析,20,.,35,岁的,HR+,乳腺癌患者内分泌治疗预后不良,Ahn SH,et al.J Clin Oncol.2007 Jun 10;25(17):2360-8.,3550,岁,总生存,(OS),疾病特异性生存,(BCSS)*,35,岁,辅助内分泌治疗,(,他莫昔芬,),在非常年轻患者,(2cm,肿瘤分级,-No.(%),特征,无化疗,(N=949),既往化疗,(N=1084),全组,(N=2033),Q2,N Engl J Med.2014 Dec 11.Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,T vs T+OFS,N Engl J Med.2014 Dec 11.Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q2,T vs T+OFS,T vs T+OFS vs E+OFS,-,在所有,SOFT,人群中，无论化疗与否,(5,年,BCFI 90%),N Engl J Med.2014 Dec 11.Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q3,T+OFS vs.T:乳腺癌复发相对风险降低,19%(95%CI 0.63-1.03,p=0.09),E+OFS vs.T:,乳腺癌复发风险相对降低,36%,(95%CI,0.49-0.83),-,无化疗,人群,(47%),N Engl J Med.2014 Dec 11.Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q3,“,预后太好以致于无法比较差异,!”,事件数极少,!,(90%40,岁,;91%,淋巴结,(-);85%,的肿瘤,2cm;41%,组织学分级为,1,级,),T vs T+OFS vs E+OFS,T vs T+OFS vs E+OFS,-,既往化疗,人群,(53%),N Engl J Med.2014 Dec 11.Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q3,既,往化疗人群中,“E+OFS T+OFS T,单药,”,Francis et al,NEJM,2014,Adapted from SABCS 2014,Francis,Q3,T vs T+OFS vs E+OFS,35,岁女性,350,例,(11.5%),患者年龄小于,35,岁,该组中,94%,的患者接受化疗,SOFT,研究：,优势与不足,统计学假设过于乐观,2.,入组患者危险度过低,预期,3000,例病人，,783,个,DFS,事件,每年,8%,的事件发生率,实际,入组,3066,例病人，截至,2010,年,10,月，,每年仅,2%,的事件发生率,预期,淋巴结阳性,60%,大部分患者,40,岁,淋巴结阳性,35%,50,岁,:9.3%,实际,Francis PA,et al.N Engl J Med 2014.,SOFT,研究：,优势与不足,此前,OFS,研究的不足,纳入化疗导致绝经患者,HR,状况不明或,HR,阴性患者,缺少,5,年他莫昔芬对照组,SOFT,研究的优势,通过合理的试验设计，,SOFT,研究,成功地避免了以上不足,随访分析仍继续：,OS,结果；监测,OFS,联合治疗的远期不良反应；转化性研究，鉴别自,OFS,中获益的特定人群，使获益,/,风险,更,合理,SOFT,研究的不足,SOFT,试验的,5,年,DFS(67%),和样本量设计基于年龄,35,岁患者,入组患者较试验设计的年龄更大、复发风险更低,导致,DFS,高于预期、此次分析的事件数统计学效力不足、,OS,分析不成熟,(,只有,5%,的死亡率,),，因此需要更长时间的随访,Francis PA,et al.2014 SABCS S3-08.,NCCN:OFS,在绝经前乳腺癌患者治疗的地位,wwwnccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp,OFS,在最新权威指南获,1,类推荐,34,.,St Gallen,：,OFS,在绝经前乳腺癌患者治疗达成共识,Coates AS,et al.Ann Oncol.2015 Aug;26(8):1533-46,www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4511219/,Panel voting on each question are available in supplementary Appendix S2,采用,OFS,时需,考虑因素,35,.,OFS,在绝经前乳腺癌患者治疗的中国共识,中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组,.,中国癌症杂志,.2015;25(9):755-60,36,.,37,.,研究设计,入组患者,E-3193,绝经前,淋巴结阴性,HR+,小于等于,3cm,未经,TAM,和化疗治疗,SOFT,绝经前,可手术的,HR+,未经过化疗或者化疗后仍未绝经,TEXT,绝经前,可手术的,HR+,计划,OFS,可以同时化疗,ABCSG-12,绝经前,I,期，,II,期,HR+,计划,OFS,未经辅助化疗,38,.,研究设计,治疗方案,E-3193,N=345,TAM,vs,TAM+OFS,5,年,SOFT,N=2033,TAM,vsTAM+OFS,5,年,TEXT,N=2672,Exe+OFS,vs,TAM+OFS,5,年,ABCSG-12,N=1803,TAM+ZOL,vs,Anastrozole+ZOL,3,年,39,.,E-3193:,入组相对低危的淋巴结阴性的患者，中位入组年龄,45,岁，排除了需要化疗的患者，这个研究的结果显示出联合,OFS,没有显著获益。,在,SOFT,研究中相对低危的一组患者中的结果也反映出与,E-3193,一样的结果。,40,.,对于第一个“给谁用”的问题，指南推荐如下,高危患者在内分泌治疗的基础上，应当接受卵巢抑制剂治疗，低危患者则不需要使用卵巢抑制剂,临床分期,II,或,III,期的这部分患者的标准治疗方案中含有辅助化疗，这部分患者可以考虑在接受内分泌治疗的基础之上加用卵巢抑制剂治疗。,临床分期为,I,或,II,期的高危患者目前的标准治疗中被推荐考虑使用化疗，这部分患者也可以考虑再接受内分泌治疗的基础上加用卵巢抑制剂。,临床,I,期，不需要接受化疗的患者，需要接受内分泌治疗，但是不需要接受卵巢抑制剂治疗。,淋巴结阴性且原发灶小于,1cm,的（,T1a,，,T1b,）患者，需要接受辅助内分泌治疗，但不需接受卵巢抑制剂治疗。,41,.,卵巢功能抑制,(OFS),如何走向精准医疗,OFS,选择对象,OFS,使用时机,OFS,最佳方案,联合,TAM,还是联合,AI,？,序贯化疗还是化疗同步？,获益人群,?,42,.,Trial Name,Treatment Pattern,ECOG 5188 INT-0101,CAF goserelin(5ys)tamoxifen,IBCSG VIII,CMFgoserelin(,18 months),ZIPP,Initial treatment(surgery,radiotherapy,chemotherapy)goserelin(2ys),GABG IV-B-93,CMFgoserelin(2ys),EC-CMFgoserelin(2ys),Pretoria,CMF depo-buserelin,MAM 01 GOCS,CMF goserelin(2ys)+tamoxifen,doxorubicin,CMF goserelin(2ys)+tamoxifen,Arriagada,adjuvant chemotherapy ovarian suppression(radiation-ablation or triptorelin 3ys),既往研究中“化疗,+OFS,”为化疗后序贯,OFS,Goel S,et al.Cochrane Database Syst Rev.2009 Oct 7;(4):CD004562,Tevaarwerk AJ,et al.J Clin Oncol.2014 Dec 10;32(35):3948-58,43,.,新辅助化疗同步或序贯诺雷得的国内前瞻性研究,Li JW,Liu GY,et al.12014 SABCS.Publication Number:P1-12-02,随机,对照,期研究，旨在评价化疗期间,GnRHa,如何使用可减少卵巢早衰及对乳腺癌预后的影响,2009.2-2013.5,期间，入,组,216,例,46,岁，,I-IIIA,期绝经前,患者,Clinicaltrials.gov:NCT01712893,HR+,绝经前乳腺癌患者,同步治疗组（,n=108,）,（诺雷得,3.6mg,皮下注射一周后化疗）,序贯治疗组（,n=108,）,（仅化疗）,随机,1,：,1,诺雷得,+TAM,，,2-5y,手术,44,.,研究初步结果,卵巢早衰无统计差异,同期组,:,8.7%,(,4/,4,6,),序贯组,:,13.2%,(,7/,5,3,),P=0.37,P=0.166,与化疗同步应用,GnRHa,未影响疗效，且对卵巢早衰有一定保护作用,45,.,SABCS2015P5-13-06 GnRHa,同步化疗改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗的疗效,Yoon TI,et al.SABCS 2015 P5-13-06.,2010.12-2014.9,AMCBCC,数据库,新辅助化疗；,2.40,岁,化疗,+GnRHa,N=116,单纯化疗,N=216,基线特征,GnRHa+CT,N=116),CT,(N=216),P,值,诊断年龄,(,岁,),323.88,362.98,0.001,临床,T,分期,(%),T1,9.5,13.9,0.409,T2,62.9,63.0,T3,27.6,23.1,淋巴结转移,(%),无转移,40.5,32.4,0.140,转移,59.5,67.6,组织学分级,(%),1/2,58.6,62.5,0.861,3,35.3,36.1,未知,6.1,1.4,激素受体状态,(%),阴性,46.6,39.4,0.205,阳性,53.4,60.6,Her2/neu,状态,(%),无过表达,73.3,71.3,0.283,过表达,18.1,24.1,未知,8.6,4.6,化疗方案,(%),AC,29.3,28.2,0.586,AC,T,56.0,60.6,其他,14.7,11.1,46,.,激素受体阳性肿瘤临床疗效,PEPI=,术前内分泌预后指数,Yoon TI,et al.SABCS 2015 P5-13-06.,GnRHa+CT,(N=62),CT,(N=131),P,值,No.,%,No.,%,临床疗效,0.178,CR+PR,46,74.2,87,66.4,SD+PD,16,25.8,44,33.6,有,GnRHa,有,GnRHa,有,GnRHa,无,GnRHa,无,GnRHa,无,GnRHa,25.7,18.6,25.5,22.2,25.9,13.1,Ki67,变化率,全组,HR,+,HR,-,47,.,TEXT,（,T,amoxifen and,EX,emestane,T,rial,）,绝经前激素,ER+,和,/,或,PR+,乳腺癌,Regan MM,et al.Breast.2013 Dec;22(6):1094-100,Pagani O,et al.N Engl J Med.2014 Jul 10;371(2):107-18,人群：应当在开始辅助时就接受,OFS,的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌,患者,2003.11-2011.4,间最终随机,入组,2672,例,患者,(,调整目标为,2639,例,),中,位年龄43,岁,，,48%,淋巴结,阳性,手,术,术,后,12,周内,计划,OFS,可进行化疗,(,与,OFS,同步,),随机*,他莫昔芬,20mg/d,+,OFS,*,*,，,5,年,(n=1015),依西美坦,25mg/d,+,OFS,*,*,，,5,年,(n=1014),注：*：在接受任何全身辅助治疗前随机,*：开始即使用,GnRHa(triptorelin 3.75mg/28d),至少,6,个月，之后或卵巢切除或卵巢放疗,如患者,进行化疗，,则,GnRHa,与之同步，,化疗结束后，口服内分泌药物治,疗,如不进行化疗，,GnRHa,后,6-8,周开始口服内分泌药物治疗,(60%,患者既往化疗),48,.,SOFT,（,S,UPPRESSION OF,O,VARIAN,F,UNCTION,T,RIAL,）,绝经前激素,ER+,和,/,或,PR+,乳腺癌,Regan MM,et al.Breast.2013 Dec;22(6):1094-100,Francis PA,et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46,人群：（,新,）辅助化疗,后或单纯手术后仍然处于绝经前状态的的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌,患者,2003.12-2011.1,间随机,入,组,3066,例中位年龄,43,岁，,35%,淋巴结阳性,ITT,人群：,2033,例，中位随访,67,个月,末次化疗后,8,个月内保持绝经前状态,进行随机分组,，,而后给予,OFS,手,术,无化疗,(47,%),绝经,前,，术,后,12,周,内,(,中位自手术时间,1.8,个月,),既往,化疗,(53,%),接受化疗并化疗后仍为绝经前,（,根据当地,评估的绝经前,水平）,(,中位自手术时间,8.0,个月,),随机*,他莫昔芬,20mg/d,+,OFS,*,*,，,5,年,(n=1015),依西美坦,25mg/d,+,OFS,*,*,，,5,年,(n=1014),他莫昔芬,20mg/d,，,5,年,(n=1018),患者,注：*：患者可于随机前接受口服内分泌治疗药物,*：,GnRHa(triptorelin 3.75mg/28d),或卵巢切除或卵巢放疗,分层,49,.,TEXT&SOFT,分析：接受化疗亚组,依西美坦联合,OFS,的,5,年,BCFI,绝对,获益：,TEXT,研究,5.5%,SOFT,研究,3.9,%,30%2cm,，,66%,淋巴结阳性,49%2cm,，,57%,淋巴结阳性,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,BCFI(%),SOFT,（既往化疗）,E+OFS(n=544),T+OFS(n=543),HR=0.82,(0.60-1.12),86.1%,82.2%,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6BCFI(%),TEXT,（同步化疗）,E+OFS(n=806),T+OFS(n=801),HR=0.64,(0.48-0.85),91.5%,86.0%,时间,(,年,),时间,(,年,),Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,50,.,卵巢功能抑制,(OFS),如何走向精准医疗,OFS,选择对象,OFS,使用时机,OFS,最佳方案,联合,TAM,还是联合,AI,？,序贯化疗还是化疗同步？,获益人群,?,51,.,52,.,OFS+TAM vs.OFS+AI,：安全性比较情况,Jain S,et al.Oncology(Williston Park).2015 Jul;29(7):473-8,TEXT/SOFT,合并,分析的,3/4,级不良事件：,E+OFS,：,30.6%,TAM+OFS,：,29.4%,SOFT,TEXT,55,.,SOFT&TEXT,联合分析,vs.BIG1-98&ATAC,ATAC&BIG1-98,荟萃分析,1,SOFT&TEXT,联合分析,2,比较,AI,vs.TAM,(5,年,),OFS+TAM,vs.OFS+AI,(5,年,),中位随访,5,年,5,.7,年,BCFI,绝对获益,+3.0%,+4.0%,1.Dowsett M,et al.J Clin Oncol 2009 28:509-518,.,2.Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.,56,.,卵巢功能抑制,(OFS),走向精准医疗,OFS,选择对象,早期三类获益人群,OFS,使用时机,OFS,最佳方案,联合,TAM,还是联合,AI,？,序贯化疗还是化疗同步？,35,岁年轻患者,既往接受过化疗患者,高危患者（淋巴结,4,枚）,目前临床研究多为化疗后序贯,OFS,，也有研究表明，同步治疗无疗效差异,对激素受体阳性需要卵巢保护的患者，推荐辅助化疗同步,GnRHa,OFA+TAM:,中危患者,OFA+AI:,高危患者,57,.,Thanks,58,.,