膜性肾病诊治进展LG.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,膜性肾病诊治进展,柳 刚,山东大学第二医院,概述,膜性,肾病(membranous nephropathy，MN）,是以肾小球基底膜（,GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，,一般,不,伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应,。,特发性膜性肾病,分类 家族性膜性肾病,继发性膜性肾病,男性多于女性，,男女比例约为2：1,，好发于,中老年男性,，,发病高峰年龄为40-60岁,。,流行病学,发病率逐年上升，位居中国原发性肾小球肾炎首位,吉林大学第二医院,北京大学第一医院,中南大学湘雅二院,F.Yang,P.Luo et al.,Int Urol Nephrol(2015)47:327333,Fenfen Chu,Yinghong Liu,Ren Fail,2014;36(4):514519,Ping Zhu,Hai-Yan Wang,et al.Nephrology 20(2015)560566,发病机制,A,循环免疫复合物沉积,B,原位免疫复合物形成,（循环抗体和足细胞自身,抗原结合）,C,外源,性抗原抗体,复合物,结合至毛细血管壁,Glassock RJ.N Engl J Med.2009;361:81-83.,发病机制,上皮下免疫复合物的形成,补体激活,C5b-9,膜攻击复合物形成,足细胞受损及病理改变,足细胞损伤机制,B,细胞的增殖及活化,Richard J.Glassock.American Journal of Kidney Diseases,Vol 56,No 1(July),2010:pp 157-167,Ilse M.Rood,Jack F.M Wetzels.,Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 21,No 2(March),2014:pp 166-181,临床表现,肾病综合征：,70%,80%,；,高血压：,20%,40%,；,镜,下血尿：,20%,55%,；,肾静脉血栓形成：,10%,60%,，,出现腰痛、血尿,肾,功能突然恶化,；,肾功能不全,：,4%,8%,，但其余大部分肾功正常。,疾病转归,蛋白尿持续,肾功能稳定,1/3,1/3,1/3,自发缓解,进行性发展,肾功能不全,诊 断,肾活检,典型的,肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚；,M,型磷脂酶,A2,受体（,PLA2R,）,血清中检测抗,PLA2R,抗,体,;,肾活检标本,PLA2R,染色,1,型血小板反应蛋白,7A,域,（,Thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A,）,预后差异？病理分期？,.?,Beck LH Jr,et al.N Engl J Med.2009;361:11-21.,2009,年由美国波士顿大学,Beck,1,等报道,M,型抗磷脂酶,A2,受体（,PLA2R1,）抗体,Weisong Qin,Zhihong Liu,et al.,J Am Soc Nephrol,。,2011,；,22:11371143,82%,19%,specificity,89%,Beck LH Jr,et al.N Engl J Med.2009;361:11-21.,蛋白尿,程度,与,血清,anti-,PLA2R1,抗体滴度相关,PLA2R,抗体 监测蛋白尿变化和预测缓解率,德国汉堡医学中心,Elion Hoxha,Rolf A.K.Stahl,，,et al.J Am Soc Nephrol(2014)25:13571366,1.,Beck LH Jr,Bonegio RG,Lambeau G,et al,.N Engl J Med.2009;361(1):11-21.,2.Weisong Qin,Zhihong Liu et al.,J Am Soc Nephrol 22:11371143,2011,PLA2R,抗体：预测,MN,患者,肾功能损伤,的独立危险因素,Elion Hoxha,Rolf A.K.Stahl,，,et al.,Clin J Am Soc Nephrol(2014)9:18831890,德国汉堡医学中心,prospective,open,multicenter study,2014,（,n=118,，血清,PLA2R,抗体阳性,MN,患者）,实验终点：,血清肌酐增长,=25%,或血清肌酐,=1.3 mg/dl,累计人数：,69%with high levels,；,25%with low levels.,平均时间：,17.7 months,（,high levels,）,and 30.9 months,（,low levels,）,.,anti-PLA2R,抗体，可作为,MN,患者疾病诊断、病情监测和转归预测的新型标志物,。,The rest 30%.?,血清,PLA2R,抗体,阴性,MN,？,1,型血小板反应蛋白,7A,域,Thrombospondin type-1 domain-containing,7A,（,THSD7A,）,Markus G.del,Florian Grahammer,et al.N Engl J Med 2015;372:1073-75.,原发性膜性肾病,特异表达于,足细胞,Nicola M.Tomas,Rolf A.K.Stahl,，,et al.N Engl J Med 2014;371:2277-87.,原发性膜性肾病,新足细胞抗原靶点,循环,1,型血小板反应蛋白,7A,域,（,THSD7A,）抗体,治 疗 策 略,一般治疗,分级治疗原则,免疫抑制剂治疗,治 疗 策 略,分级评价原则,轻度进展危险,尿检异常,肾功能正常,尿蛋白,309 mol/L,）,或肾萎缩（长径,8cm,）,一般不用免疫抑制疗法,治 疗 策 略,推荐初始治疗采用隔月交替的静脉,/,口服,糖皮质激素,和口服,烷化剂，,疗程,6,个月。,(1B),建议选择,环磷酰胺，,而非苯丁酸氮芥作为初始治疗2B),推荐初始方案治疗,6,个月,后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化。,(1C),持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过,6,个月时。,初始治疗,对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素,/,烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用,环孢素,A,或他克莫司,至少,6,个月。,(1C),建议,6,个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用,CNIs,。,(2C),若达到完全或部分缓解，且没有,CNI,相关肾毒性发生，建议,48,周内将,CNI,的剂量减至初始剂量的,50%,，全疗程至少,12,个月,。,(2C),替代治疗,2012 KDIGO,指南,免疫抑制治疗,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.,治 疗 策 略,不推荐单独使用糖皮质激素治疗；,(1B),不建议单独使用吗替麦考酚酯（,M MF,）治疗；,(2C),不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗；,(2D),不建议使用促肾上腺皮质激素（,ACTH,）作为初始治疗。,(2C),对以烷化剂为基础治疗无效的初始,IMN,，给予,CNI,治疗。,(2C),对以,CNI,为基础治疗无效的初始,IMN,，给予烷化剂治疗。,(2C),治疗无效,2012 KDIGO,指南,免疫抑制治疗,不推荐作为初始方案,Eknoyan Get al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.,治 疗 策 略,一线治疗,静脉,/,口服糖皮质激素和口服烷化剂,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.,治 疗 策 略,免疫抑制治疗,替代方案 神经钙调素抑制剂,(CNI),他克莫司,CsA,：,3.5-,5.0 mg/(kg,d),，分两次口服，每,12,小时,1,次，与泼尼松,0.15 mg/(kg,d),合用，维持,6,个月。,建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量；,对于,CsA,疗效敏感的患者，建议持续治疗至少,1,年；,对于完全或部分缓解的患者，尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药,1.5 mg/(kg,d),；,建议常规监测,CsA,血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在,104-146 nmol/L(,谷水平,),或,333-,500 nmol/L(,服药,2h,后水平,),被视为无毒。,FK506,：,0.05-,0.075 mg/(kg,d),，分两次口服，每,12,小时,1,次，合用泼尼松，维持,6-,12,个月。,建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量,B,细胞抑制剂,利妥昔单抗（,Ritumximab,）,是针对,B,细胞表面抗原,CD20,的人鼠嵌合型单克隆抗体,CD20,抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节,B,淋巴细胞的生长和分化,Ritumximab,可以抑制细胞增殖，诱导,B,淋巴细胞凋亡,利妥昔单抗（,Ritumximab,）,现有利妥昔单抗（,Ritumximab,）治疗,IMN,方案,非何杰金淋巴瘤,(375mg/m,2,.w,共,4,次,),类风湿性关节炎（,1g/2w,共,2,次）,B cell driven protocol(375mg/m,2,.w,共,1,次,),治疗,IMN,的最佳方案？,Waldman M,et al.Nat Rev Nephrol.2009;5:469-79.,2002-2012,利妥昔单抗（,Ritumximab,）有效诱导缓解Ilse M,et al.,Adv Chronic Kidney Dis2014 Mar;21(2):166-81,2015 Four doses protocol vs.B cell driven protocol,Piero Ruggenenti,et al.J Am Soc nephrol;2015.,复合终点（,complete or partial remission,）,单一终点（,complete remission,）,132,名,IMN,患者（,2001-2013,年）,5,年复发率,On going,利妥昔单抗（,Ritumximab,）,vs.,环孢素（,Cyclosporine,）,利妥昔单抗,+,他克莫司,vs.,激素,+,环磷酰胺,On going,治 疗 策 略,促肾上腺皮质激素（,ACTH,）,主要有合成型的,ACTH,（欧洲）和纯化的猪,ACTH,制剂（美国）；,通过黑皮质素,-1,受体与足细胞直接作用,1,或诱导,PLA2R,受体免疫抑制,2,从而降低尿蛋白水平。,1.Lindskog A,Ebefors K,Johansson ME,et al.J Am Soc Nephrol.2010;21(8):1290-1298.,2.Bomback AS,Tumlin JA,Baranski J,et al.,Drug Des Devel Ther.2011;5:147-153.,促肾上腺皮质激素（,ACTH,）,.,Claudio ponticelli et al.am j kidney dis.2006V47N2:233-40,40 IU,80 IU,H.P.Acthar,Gel,Michelle A.Hladunewich1,et al.Nephrol Dial Transplant(2014)29:15701577,甲强龙,+,细胞毒药物,合成,ACTH,合成,ACTH,梅奥诊所（,n=20,）,意大利（,n=32,）,雷公藤多苷,(TW),.,左科,刘志红等,.,肾脏病与透析肾移植杂志,.(2014)23:507-511.,刘志红,李世军等,.,肾脏病与透析肾移植杂志,(2009)19:303-309.,雷公藤多苷,VS,雷公藤多苷,+,小剂量激素,TW+P,VS,FK506+P,N=100,N=84,治 疗 策 略,Eknoyan G,et al.Kidney inter.,Suppl.2012;2:139-274.,特发性,MN,（符合免疫机制剂治疗标准）,意大利方案：,糖皮质激素,/,烷化剂,（,1B,）,初始治疗,（,1C,）,复发,符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素,/,烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者,（,2C,）,CNI,联合泼尼松：,环孢素,A,：,3,。,5-5mg/kg/d,bid,，,他克莫司：,0.05-0.075mg/kg/d,bid,，,在,4-8,周内将,CNI,剂量减至初始剂量的,50%,，继续治疗至少,12,个月,（,2C,）,停用,CNI,未缓解,缓解,起始治疗替代治疗,（,1C,）,重复肾活检,（未分级）,至少,6M,（,1C,）,无严重蛋白尿但出现肾功能快速恶化,治疗无效,（,2C,）,缓解，且无,CNI,肾毒性,复发,复发后仅重复意大利方案,1,次,（,2B,）,MN,至少,6,个月,继发性,MN,：,自身免疫性疾病、感染性疾病、恶性疾病、药物或毒性和其他(如糖尿病等),小 结,IMN,是一种自身免疫性足细胞疾病，预后差异较大；,肾活检仍是诊断金标准，,PLA2R,抗体检测有助于疾病诊断和病情监测和预后判断；,治疗原则：分级治疗、个体化治疗；,免疫,抑制治疗的时机和方案选择仍存在争议。,精准诊断？精准治疗？,