国际药政政策趋势分析及监管力度.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,辨识分析,GMP,等法规动态趋势，基于风险评估实施过程控制,质量保证部 张啸,2015,年,03,月,26,日,*,1,2025/8/18 周一,2,修订内容,更新日期,状态,PART I,第一章制药质量体系,2013.01.31,生效,PART I,第七章外包活动,2013.01.31,生效,附录,2,人用生物活性物质和药品制造,2013.01.31,生效,PART I,第三章 设施和设备,2015.03.01,生效,PART I,第五章 生产,2015.03.01,生效,PART I,第六章 质量控制,2014.10.01,生效,PART I,第八章 投诉、质量缺陷和产品召回,2015.03.01,生效,附录,16,质量受权人签发证书及批放行,2013.07.05,征求意见结束,PART I,第二章 人员,2014.02.16,生效,附录,15,确认和验证（草案）,2014.02.06,征求意见结束,EU GMP,修订历程,2025/8/18 周一,3,第三章：厂房与设备,3.6,增加防止交叉污染的措施与其风险级别相适应，同时规定了需使用专用设施的生产情况。,质量风险管理是,EU GMP,修订的核心,将质量风险管理放在了与生产质量管理、质量控制、质量保证同等位置。,2025/8/18 周一,4,第五章 生产,第,17-21,节做出了变更，包括增加一个新节，来改进预防交叉污染的指南，并参阅毒理学评价指南。,第,27-30,节增加一个供应企业资质新节，确保原料药按,GMP,生产，包括供应链可追溯。,35-36,节，澄清与协调有关对起始物料测试的期望；,71,节介绍了供应限制指南。,2025/8/18 周一,5,第八章 投诉、,质量缺陷,和产品召回,由基本原则、投诉、召回,基本原则、人员与组织、包括可能的质量缺陷的投诉处理与调查规程、调查与决策、根本原因分析及纠正预防措施、产品召回及其他潜在风险降低措施,质量风险管理基本原则,2025/8/18 周一,6,附录一 良好的生产管理规范无菌药品修订：在技术方面按照,ICH Q9,和,ICH Q10,指南,GMP,方面的变更。,MHRA,数据完整性定义工业指南：用户权限管理员职责、审计追踪、数据审核、数据保留、数据存档、计算机系统验证,2025/8/18 周一,7,FDA,法规,FDA,增加较多人员，美国进口中国,API,增多，生产不规范、造假，加大飞行检查力度、现场检查；,中国,FDA,人员核心职责：关注中国,API,，关注,QC,数据的真实性，全过程,2025/8/18 周一,8,四、国际药政政策趋势分析及监管力度,2025/8/18 周一,9,化学原料药生产起始物料的选择和论证要求,欧美注册中杂质控制策略新要求,FDA将推行的,质量度量,措施概述,FDA,确立了最终的检查指南,FDA,成立,OPQ,（,美国,FDA,药品质量办公室）,2014,年度,FDA,GMP,检查中国药企缺陷问题汇总分析,EU GMP,不符合报告揭示的缺陷分析,美国,cGMP,近,10,年发展动态回顾及对我国的启示,目录,2025/8/18 周一,10,欧盟：化学原料药生产起始物料的选择和论证要求,2014.9.16,ICH Q11,指南,（原料药研发和生产（化学实体和生物技术,/,生物制品实体）,近期申报人与质量评审官在起始物料界定上意见不同变得越来越频繁。,为了便于做出适当的评估，需要,提交原料药生产工艺的详细描述、起始物料合成的流程图，包括所有溶剂、试剂、催化剂和工艺助剂,。由于,被界定为关键的步骤需要在,GMP,条件下实施,，所以要对在整个合成路线中各转化步骤对原料药质量的关键程度进行评价。生产工艺的描述必须足够详细，以证明工艺和其相关的控制策略能持续地保证原料药具有令人满意的质量。只有对所有步骤的关键性都进行了讨论，才能对起始物料进行论述。,2025/8/18 周一,11,风险与距生产工艺尾端步骤数之间的关系取决于,2,个因素，,一个是原料药的物理特性，另一个是杂质的形成、去向和清除。,原料药的物理特性是由最终结晶步骤和之后的操作决定的（例如，粉碎、微粉），所有这些都发生在生产工艺的尾端。,如,ICH Q11,中的定义（从前体分子片断形成原料药化学结果合成所涉及的步骤），申报资料应包括有足够的化学转化步骤，以了解杂质的生成、去向和控制。后期步骤的中间体的重结晶和成盐步骤可以显著影响原料药的杂质谱。但是，也需要提交较早合成步骤的资料，以了解杂质被带入的风险，及证明所拟的控制策略足以转移该风险。因此，,重结晶和成盐均不能被作为化学转化步骤，像粉碎或过筛这样的步骤也不太可能对原料纯度产生影响,。,短的合成路线一般是不会被接受的。,2025/8/18 周一,12,生产工艺的详细描述（例如，从起始物料到原料药）应包括所有对原料药质量比较关键的合成步骤。要提交实际存在杂质和潜在（即，那些基于反应机理可能会生成的杂质，副反应、降解产物、所用的试剂、催化剂和溶剂）杂质的形成、去向和清除的讨论。为达到此目的，需要有用于检测和定量实际和潜在杂质的分析技术。,起始物料的质量标准应包括已知杂质、未知杂质和总杂质的适当限度，以及适当时，包括在合成中使用的溶剂、试剂和催化剂的限度。,2025/8/18 周一,13,欧美注册中杂质控制策略新要求,ICH,M7,：限制潜在致癌风险对药物中脱氧核糖核酸活性（诱导基因突变）杂质的评估与控制,共线设施、设备,ICH-Q3d,2025/8/18 周一,14,ICH,M7,：限制潜在致癌风险对药物中脱氧核糖核酸活性（诱导基因突变）杂质的评估与控制,2013.02.06,征求意见；2014.06.23,发布；,2016.01,实施。,杂质结构确认：进行基因毒性试验或控制到未检出水平（成品、质量）,2025/8/18 周一,15,EMA-169430/2012,在共享设施生产不同药品使用风险辨识设立健康暴露限度指南,2012.12.31,征求意见，,2014.11.20,发布；,2015.06.01,实施,50m,距离,清洁验收：分装头内、球阀、管道内外、硅胶管；淋洗法、擦拭法、剪样法（滤包）、贴邮票法（不规则表面）,PIC/S,组织成员对共线设施污染防治要求更加严格（国际药品认证合作组织，中国计划,2016,年加入，二三类国家不会再查厂）,2025/8/18 周一,16,ICH-Q3d,元素杂质指南,2013.0206,征求意见；,20140605,发布，,2018.01,实施,合成有意添加：催化剂；,作为污染物：与生产设备相互作用（不锈钢与产品反应,使用丁基胶塞原理试验），通过药品组分存在,使用的；原料中；自然界中丰度；,元素杂质、相关杂质、残留溶媒一道总结,2025/8/18 周一,17,1,类：根据给药途径必须评估：砷、镉、汞、铅,2,类：,A,钴镍矾；,B,类：金银钯铂锇铱铑釕硒铊,3,类：钡铬铜锂钼锑锡,其他元素：镁铝,2025/8/18 周一,18,FDA,将推行的,质量度量,措施概述,将质量体系建设具体化、定量化,FDA,即将,实施,“,质量度量测量,”,(Quality Metrics Measures),，在,2015,年正式生效，并在,2016,年开始对监管的药企要求提供质量数据,：,ISPE,设定了,15,各，其中,13,个需要定量，,2,各定性（工艺能力和质量文化）,2025/8/18 周一,19,ISPE,质量度量,建议的度量指标,与,FDA,的六大系统的强相关性,与生产的关系,先行指标还是滞后指标,批次拒收率,生产、包装、贴签,强,滞后,返工重新加工,生产,强,确认的,OOS,生产,强,滞后,未确认的,oos,实验室,弱,滞后,确认的严重投诉率,质量,强,滞后,年度产品质量回顾率,智爱玲,中,滞后,2025/8/18 周一,20,质量度量试点计划相关指标,批次合格率,=,销售放行批次数,/,最终投入生产的批次总数,总投诉率,=,总投诉数,/,放行销售的批次数,2025/8/18 周一,21,关键投诉率,=,关键投诉批数,/,放行销售的批次数,2025/8/18 周一,22,确认的,oos,发生率,=,确认的有,OOS,的批次数,/,经实验室检验、处理的总批次数,稳定性失效率,=,稳定性失效批数,/,稳定性检验总批次数,2025/8/18 周一,23,未确认的,OOS,率,=,未确认,oos,的批次数,/,经实验室检验、处理的总批次数,召回率,=,召回的批次数,/,放行销售的批次数,包括主动召回和责令召回的批次,按时完成的产品质量回顾率,=,按时完成的产品年度质量回顾数,/,年度产品质量回顾总数,2025/8/18 周一,24,一次正确率,=,未进行重新加工或返工的批次数,/,放行的批次总数,2025/8/18 周一,25,再次发生偏差率,=,再次发生的偏差数,/,所有已关闭的偏差数,2025/8/18 周一,26,CAPA,有效率,=,有效执行的,CAPAs,数,/,进行有效性评估的,CAPAs,数,2025/8/18 周一,27,培养基灌装成功率,=,培养基灌装成功数,/,支持商业产品生产所灌装的培养基数,2025/8/18 周一,28,环境监控指标,1,=,偏离行动限的批次数,/,无菌处理批次总数,环境监控指标,2,=,因环境监控原因不合格批次数,/,无菌处理批次总数,（只适用于无菌产品）：,2025/8/18 周一,29,定性数据指标：,工艺能力,2025/8/18 周一,30,定性数据,指标,质量文化指数,2025/8/18 周一,31,FDA,确立了最终的检查指南,分为四个部分：,1.,延迟检查（不同意检查开始日期或者无理由延迟）,2.,否定检查（操作人员或者所有者主动的阻止,FDA,的授权人员进行检查或完成检查）,3.,限制检查（例如不同意观察生产工艺或者无理由的拒绝进入特别厂区）,4.,拒绝进入（包括阻止,FDA,代表进入或检查的被动或者不作为行为）这些行为有可能被认为作假。这给,FDA,更多的权利。如果在一段时间内检察官要求查阅他们有权看的文件，而没有被提供，那被认为作假。,2025/8/18 周一,32,美国,FDA,成立药品质量办公室,(OPQ),美国,FDA,药品质量办公室,(OPQ),在,2014,年,10,月,16,日正式成立,。为药品审评与研究中心,(CDER),下属。于,2015,年,1,月正式运行。,为,CDER,的所有药品质量工作，包括审评、检查和研究提供更好的定位。,新药超级办公室,(OND),下属的新药质量评估办公室,(ONDQA),，仿制药超级办公室,(OGD),中所有化学审评功能,(,仿制药审评的核心部分,),，合规超级办公室,OC),中批准前检查及上市后监测部分整合到一起。,2025/8/18 周一,33,成立,OPQ,标志着,FDA,进入了药品质量监管的新时期，其主要变革点：,(1),方向上改变：过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果。,(2),机制上改变：通过,整合,CMC,审评、,GMP,合规审评、及,GMP,现场检查，,非强制执法相关的药品质量工作整合到一起，实现质量监管统一的声音。,2025/8/18 周一,34,2014,年度,FDA,GMP,检查中国药企缺陷问题汇总分析,2025/8/18 周一,35,2025/8/18 周一,36,EU GMP,不符合报告揭示的缺陷分析,2025/8/18 周一,37,2025/8/18 周一,38,2025/8/18 周一,39,汇总分析,从上述问题，可以看出中国制药企业还有很多工作要做，还有很多需要完善的地方。综合分析，可以看出中国制药企业缺陷问题集中于如下领域：,第一、企业高层不重视，不能提供足够资源。,例如这句九洲被发现问题中就体现，质量部门明明知道质量管理的程序，但是由于人力资源不足，不能对产品质量进行足够控制。,第二、计算机系统控制不足。,随着,FDA,不断强化,21CFR11,法规，以及欧盟检查团队对计算机验证要求的提高，以后这个问题也是被检查的主要问题。,第三、数据不完整。,这个问题既可能发生在,QC,领域，也可能发生在生产领域。,第四、设备维护和清洁工作要持续关注。,在欧盟,GMP,条款中，对于设备的预防性维护，要求是很高的。如果检查组发现设备维护不利，很容易开始怀疑产品质量是否有把握。,2025/8/18 周一,40,美国,cGMP,近,10,年发展动态回顾及对我国的启示,1.1 Q7A,原料药,GMP,指南,(2001.08),2001,年,8,月，,FDA,发布,Q7A,原料药,GMP,指南,。,1.2,系统审查方式（,2002-2003),对于,cGMP,，,FDA,将其分为,质量、设备、物料、生产、包装以及实验室控制,6,个系统，其中质量系统在审查中非常重要。此外，在审查中,FDA,认为，任何一个系统失控，即表明该厂家失控。,1.3,风险性审查监督模式,(2002-2004-09),有限的资源使得,FDA,无法实现每两年至少检查一次的法定要求，于是,FDA,考虑如何把系统审查方式与风险性管理结合起来。,FDA,于,2005,年,开始对常规检查实行以风险为基础的目标优选型审查方式试点，即,风险分级模型,。,1.4,工艺分析技术,(PAT)(2002-2004-09),PAT,是一个用于创新性药品生产和质量保证的框架。,2025/8/18 周一,41,美国现行,cGMP,的主要特点,2.1,注重风险管理,FDA,监督工业生产依据产品与工艺的特点，通过控制,关键的生产工艺参数和产品质量指标,，使该产品的风险性降至最低。质量风险管理的基本要求是，企业必须根据科学知识和经验对药品整个生命周期进行评估，并最终与保护患者目标相关联,.,2025/8/18 周一,42,2.2,统一质量体系,cGMP,注重质量系统的统一性，其中一条基本原则就是,总体设计决定产品质量,，而不仅是实验测定决定质量。合理设计产品要依据对物理化学和生物药剂学的性质，以及重要生产过程参数与质量控制的充分了解；同时要建立质量体系，如管理责任制（依据,cGMP,要求建立负责人制、质量责任制、具备完整的生产结构、厂房系统、管理规定及审批体系）、原料等资源的科学使用、生产操作及员工积极性的评估方法。,2025/8/18 周一,43,2.3,鼓励科学创新,FDA,大力鼓励以科学为基础的技术创新，其推广生产工艺分析技术（,PAT),的应用就可以反映出,FDA,药政管理的科学性与创新性并重。一方面，科学性体现在,FDA,鼓励企业通过生产工艺中的周期性检测、控制关键质量参数、原材料和中间产品的质量控制，确保最终产品的质量合格；另一方面，创新性体现在,FDA,使企业充分了解生产工艺与风险性，使生产具有灵活性，从而避免不合格产品与返工、提高自动化、减少人为误差、提高质量、提高工作效率和利润。,2025/8/18 周一,44,2.4,力求与国际一致,FDA,于,2001,年8,月完成,ICH,第五步程序，公布,“,Q7A,原料药,GMP,指南,”,，以及,2008,年修订,cGMP(21FCR Part210 and 211),都反映出,cGMP,的国际一致性。,FDA,力求使,cGMP,全面与国际先进的法规要求接轨，不仅表现在对技术要求的不断更新上，而且表现在用词的准确性和一致性上。,FDA,不间断地积极加强国际合作，很大程度上也保证了,cGMP,的国际先进性。,2025/8/18 周一,45,3,、美国,cGMP,发展动态对我国实施,GMP,的启示,3.1,提高风险管理意识,风险管理的精髓就在于通过,前瞻性风险评估,，采取有效的预防措施，最大程度地降低药品质量风险，从而更好地保护患者。,具体可从以下方面着手,:,修订内部质量文件，特别是,变更控制、偏差控制,等主体文件,;,培养专业人员的风险管理意识,;,在审视变更、偏差、验证、工程设计具体问题时，要从,风险控制的角度来消除和降低风险,;,要做好质量、设计和风险管理的融合，在改扩建厂房、生产线时，要避免设计缺陷对质量产生的影响。,2025/8/18 周一,46,3.2,立足全面的质量体系,减少监管机构每次检查的时间和检查频率。,第一，基于科学方法,;,第二，基于对产品使用目的理解的决策,;,第三，对潜在工艺薄弱环节进行正确的识别和控制,;,第四，对偏差和调查系统及时反馈和有效整改,;,第五，对风险进行评估，并合理降低风险,;,第六，构建对产品质量全面分析的系统；,第七，建立管理哲学和财务支持。,2025/8/18 周一,47,3.3,科学性与创新性并重,因为严格,GMP,规范的要求，长期以来制药行业都不愿意或不轻易进行生产工艺的变更，哪怕是有益的、先进的技术更新，这样就大大阻碍了制药技术的创新。,FDA,推荐制药工业广泛应用,PAT,，以鼓励基于科学的技术革新。,2025/8/18 周一,48,3.4,加强,GMP,内涵建设,我国,GMP,与美国,CGMP,的主要差距体现在软件控制方面，我们只有深刻理解内涵，严格把握执行原则，不断提高自身生产管理水平，才能应对国际化竞争。,