抗肿瘤药ppt课件ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,抗肿瘤药,汕大医学院药理教研室,Anti,neoplastic,Drugs,（,Anti,cancer,Drugs,）,1,.,OUTLINE,一、背景,Background,二、分类,Classification,三、常见抗肿瘤药物的作用机制,Mechanisms of action,四、副作用,Side Effects,五、,耐药性,Drug Resistance,六、,用药原则,Principle of,Chemo,therapy,2,.,一、背景,Human body contains 5x10,13,cells,Cells can either be:,-,non dividing and terminally differentiate,-continually proliferating,-rest but may be recruited into cell cycle,Cancer,is a term used for diseases in which abnormal cells,divide and growth without control and are able to invade other tissues.,3,.,Carcinogensis,4,.,5,.,6,.,7,.,Evaluation,of,Chemo,therapy,1)Cure:cancer cells disappear,and no return,（,Usually,cure implies a person is disease free at 5 years,),2)Control,:stopping the growth and/or spread of cancers,3),Palliation,:when cure and control are not possible the goal is to relieve symptoms caused by cancer,improve,Qulaity of Live,Ultimate Goal:Destroy all malignant cells,without excessive destruction of normal cells,8,.,二、分类,抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等,烷化剂：,氮芥类、亚硝脲类等,抗肿瘤抗生素：,丝裂霉素、博来霉素等,抗肿瘤植物药：,长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等,激素：,肾上腺皮质激素、雌激素等,杂类：,铂类配合物和酶等,根据化学结构和来源,9,.,分类,（1）细胞周期非特异性药物：能杀灭增殖周期各时相的细胞，甚至包括,G,0,期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。,杀伤作用强，呈剂量依赖性,。,（2）细胞周期特异性药物：仅对增殖周期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于,S,期；长春碱类主要作用于,M,期。,杀伤作用弱，呈时间依赖性。,根据药物作用的周期或时相特异性,10,.,对细胞增殖动力学的影响,(一)两类细胞群,1.增殖细胞群,：,按指数分裂繁殖,增殖期细胞数,生长比率=,(,GF),总肿瘤细胞数,GF,大：早期。急性白血病、何杰金病、绒癌，对药物敏感,;GF,小：晚期。慢性白血病、多实体瘤，对药物敏感,2.非增殖细胞群药物不敏感，复发根源,11,.,Blood,vessel,Normal,cell,Cancer,cell,Proliferating tumor,cells,G,0/,Non-,Proliferating,cells,12,.,5.从抗瘤谱考虑,胃肠腺癌：5-,FU、CTX、HU,、丝裂霉素等,鳞状上皮癌：博莱霉素、甲氨蝶呤,肉瘤：,CTX、,顺铂、阿霉素,Tumor Surviving cells Viable mass Recovery of,tumor kill(%)(doubling time),Untreated 10,9,1g -,90(1-log)10,8,100mg 3.33,days,99(2-log)10,7,10mg 6.66,days,99.9(3-log)10,6,1mg 9.99,days,99.99(4-log)10,5,100g 13.3,days,Log kill hypothesis,13,.,分类,根据抗肿瘤作用的生化机制,1.干扰核酸生物合成的药物,机制：,(1)与代谢物竞争,(2)以代谢物类似物参与代谢，抑制,DNA,合成,14,.,2.直接影响,DNA,结构与功能的药物,烷化剂、丝裂霉素,C、,博莱霉素等,3.干扰转录过程、阻止,RNA,合成的药物,放线菌素,D、,柔红霉素、阿霉素等,4.影响蛋白质合成与功能的药物：,(1)影响纺锤体功能药：长春碱类、鬼臼毒素,(2)干扰核蛋白体功能药：三尖杉碱,(3)干扰氨基酸供应药：,L-,门冬酰氨酶,5影响激素平衡发挥抗癌作用的药物,肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素,15,.,三、常用的抗肿瘤药及作用机制,一、影响核酸生物合成的药物,常用药：,MTX、6-MP、5-FU、Arac,等,原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似,(1)竞争与酶结合,(2)以代谢物类似物参与代谢,结果：抑,DNA、RNA,与蛋白质合成,16,.,共性：,作用于,S,期、周期特异药物,1.起效慢,2.大多数对白血病有效(5-,FU,除外),3.长期应用可产生耐药性,4.选择性不高、不良反应常见,17,MTX,Folic,acid,甲氨蝶呤,（,Methotrexate；MTX）,18,.,适应症：,白血病、绒癌,机理：,不良反应：,口腔、胃肠道粘膜损害、骨髓抑制、肝肾损害、脱发、皮炎、致畸,抑制二氢叶酸还原酶,19,.,5-氟尿嘧啶,(5-,fluorouracil;5-FU),机理：,5,-FU5F-dUMP,脱氧尿苷酸（,dUMP,）脱氧胸苷酸（,dTMP,）,适应症：,较广,1.绒癌：与 放线菌素,D,并列首选,2.胃肠道癌：如食管、胃、肠、胰腺、肝癌。,3.头颈部癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌,甲基化,抑制,dTMP,合成酶,20,.,6-巯基嘌呤,(6-,mercaptopurine;6-MP),机制：,肌苷酸,6-,MP,硫代肌苷酸,肌苷酸腺苷酸及鸟苷酸,适应症：,1.急淋：对儿童病人的疗效较佳，用于维持治疗,急粒、慢粒、单核粒,2.绒癌：疗效不如5-,FU、MTX,3.,免疫抑制：硫唑嘌呤较6-,MP,（前者代谢产物）更强、较持久，多用,嘌呤核苷酸互变抑制,21,.,羟基脲,(,hydroxyurea；HU),机制：,抑制核苷酸还原酶,胞苷酸 脱氧胞苷酸,适应症：,1.慢粒：疗效不亚于白消安，二药无交叉耐药性。治后生存达50以上,2.黑色素瘤,22,.,阿糖胞苷,(,cytarabin;AraC),机制：,1.,AraC,阿糖胞苷二,/,三磷酸,抑制,DNA,多聚酶,2.掺入,DNA，,抑制,DNA,复制,适应症：,急粒、急单：单用缓解率28,23,.,二、直接影响,DNA,结构与功能的药物,烷化剂,铂类配合物,抗生素,拓扑异构酶抑制剂,24,.,Alkylating,A,gents(Covalent DNA binding drugs),The first class of chemotherapy agents used,They stop tumour growth by cross-linking,guanine,nucleobases,in,DNA,double-helix strands,This makes the strands unable to uncoil and separate,non cell cycle specific drugs,-Activity occurs when the cell tries to replicate and the DNA can not separate,-,Blood,cells,are very sensitive/responsive to this activity,-Main effect is on DNA synthesis with most cytotoxicity to rapidly proliferating cells,A,lkylating agents are also mutagenic and carcinogenic,A,T,C,G,C,G,G,A,T,G,C,DNA Cross Linkage,机制：活泼基团(,CH,2,-CH,2,-,或,N-CH2,）与,DNA,、,RNA,或蛋白质中的,NH,2,、SH、OH、COOH,或磷酸起作用而取代,H(,烷化反应),25,.,特性：,1.周期非特异药物,2.广谱,缺点：,选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、生殖系统、肝肾产生毒性、致畸,26,.,氮芥,(,nitrogen mustard),特点：,1.起效快：,iv 3 min,内起效,（速效）,2.短：数,min,被破坏，但作用效果持久,（高效）,适应症：,1.恶性淋巴瘤：淋巴肉瘤、何杰金氏病、尤其是纵隔受压迫者,2.半身化疗：鼻咽癌、肺癌,不良反应：,常见、明显(见上),此外，,iv,不能漏出皮下(可致坏死),27,.,环磷酰胺,(,Cyclosphosphamide；CTX),机制：,CTX,磷酰胺氮芥与,DNA,交联,特点：,1.抗瘤谱广,2.化疗指数较多种烷化剂大,3.大剂量冲击或中剂量间歇给药优于小量持续给药,28,.,适应症：,几乎什么瘤都用,1.恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、网织细胞瘤，有效50,-,90,2.卵巢癌(44)、乳腺癌(32)、多发性骨髓瘤(29)、精原细胞瘤(40),3.急性淋巴性白血病,4.治疗自身免疫性疾病,不良反应：,1.骨髓抑制,2.脱发较其他烷化剂大(3060),3.出血性膀胱炎,29,.,白消安,(,Busulfan),马利兰,(Myleran),机制,：对粒细胞膜通透性较强，小剂量即抑制粒细胞生成,适应症,：慢粒首选；,慢粒急性病变无效,不良反应：,骨髓抑制；久用致闭经或睾丸萎缩,30,.,Platinum Compound,铂类物质,Cisplatin,Carboplatin,Oxaliplatin,Covalently bind to nucleophilic sites on DNA,奥沙利铂,31,.,Cisplatin,顺铂,作用机制,：与,DNA单链(或双链)的碱基形成交叉联结破坏,DNA,结构与功能,32,.,适应症：,1.睾丸癌：+长春碱、博莱霉素，80完全缓解、部份治愈,2.食道癌：+平阳、+长春新碱,，,有效70,3.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效,不良反应：,顺铂,：主要是肾毒性、骨髓抑制、胃肠反应、听力、周围神经炎,卡铂,：毒性较低，骨髓抑制。,33,.,破坏,DNA,的抗生素类,丝裂霉素,(,Mitomycin),机理：,与,DNA,的双链交叉联结，抑制,DNA,复制或使其断裂，为周期非特异药物,适应症：,抗瘤谱广。乳癌、胃癌结、直肠癌、胰癌胆道癌、慢粒、恶性淋巴瘤,不良反应：,除常见的毒性外（,持久骨髓抑制,），还可引起下述毒性：1.心脏毒性：突发心衰,;,2.间质性肺炎,;3.,漏出血管外可致坏死,;4.,肾毒性,34,.,博莱霉素,(,Bleomycin,),机理：,能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，使,DNA,单链断裂阻止,DNA,复制,适应症：,1.鳞状上皮癌,:,食道(首选)、头颈、阴茎、外阴、宫颈癌,2.睾丸癌：,不良反应：,间质性肺炎或肺纤维化,35,.,拓扑异构酶抑制剂,喜树碱,(,Camptothecine),羟喜树碱,(hydroxycamptothecin),机制：,抑制,TOPO-,适应症：,细胞周期非特异性药物,不良反应：,CPT,不良反应较大，,HCPT,毒性反应较小泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制、脱发,36,.,三、干扰转录过程阻止,RNA,合成的药物,嵌入,DNA,碱基间，阻止,RNA,合成,放线菌素,D,(Dactinomycin),机制：,嵌入,DNA,双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之,间，抑制,RNA,多聚酶,mRNA,合成,37,.,适应症：抗瘤谱窄,1.绒癌：恶性葡萄胎：50-70,2.肾母细胞瘤：手术+放疗+本药，治好80,3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤,不良反应：,胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等,38,.,多柔比星（阿霉素）,（,Doxorubicin，ADM),药理作用,：,嵌入,DNA,之间,mRNA,生成和,DNA,复制,适应症：,抗瘤谱广、疗效高,乳癌(3143)、肺癌(1236),骨肉瘤(30)、何杰金氏病、胃癌、肝癌、膀肮癌、肉瘤,不良反应,：,除抗癌药常见毒性外，最严重毒性反应为心肌退行性病变和心肌间质水肿。,39,.,四、抑制蛋白质合成与功能的药,.,微管蛋白活性抑制药：长春碱类,药物：长春碱(,vinblastin;VLB)、,长春新碱(,vincristin;VCR),机制：,与纺锤丝微管蛋白结合+微管变性 纺锤丝不能形成,细胞周期特异性药物，作用于,M,期，有丝分裂停止于中期,长春花,40,.,适应症：,VLB：,急白、淋巴瘤、绒癌,VCR：,急淋(诱导剂)、恶性淋巴瘤(20)乳癌(20)肺癌,不良反应,：,VLB：,骨髓抑制、脱发、胃肠道反应,VCR：,骨髓抑制不明显，外周神经炎明显,41,.,紫杉醇类,(paclitaxel,taxol),机制,:,促进微管聚合，并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。,适应症,:,卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤,不良反应,:,骨髓抑制,;,神经毒性,;,心脏毒性,;,过敏反应,42,.,.,干扰核蛋白体功能的药物,三尖杉生物碱类,.,影响氨基酸供应的药物,L,门冬酰胺酶,43,.,五、调节体内激素平衡的药物,雌激素：前列腺癌,雄激素：晚期乳腺癌,糖皮质激素：急、慢性淋巴细胞白血病。常与其他抗恶性肿瘤药合用。,44,.,六、其他,三氧化二砷：我国学者首次应用于急性早幼粒细胞白血病。对多数其他肿瘤（包括实体瘤）也有抑制作用。,剧毒药，应在医生指导下使用。,45,.,Anti-angiogenesis,(VEGF Targeted Therapy),46,.,Can We Cure Cancer With Chemotherapy?,Toxic side effects limit dose,Cancer cells show drug resistance-innate drug resistance,or acquired resistance during treatment,47,.,四、副作用,近期毒性,常见毒性反应,：出现较早，发生于增殖迅速的组织,骨髓抑制：血细胞寿命越短，越容易减少；白细胞血小板红细胞,消化道反应：恶心、呕吐,脱发：戴冰帽,特有毒性反应,：较晚，长期大量用药，累及心、肾、肝等重要脏器,心脏毒性：多柔比星,呼吸系统毒性：博来霉素,肝脏毒性：,L-,门冬酰胺酶、放线菌素、环磷酰胺,肾和膀胱：环磷酰胺、顺铂,神经毒性：长春新碱；顺铂、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶,变态反应：多肽类或蛋白质，,L-,门冬酰胺酶、博来霉素,48,.,继发肿瘤：化疗药物有致突变和致癌的慢性毒性反应尤其是烷化剂,不育和致畸,影响生殖细胞的产生和内分泌功能,远期毒性：长期生存患者,49,.,五、耐药性,Drug Resistance,天然耐药性,获得耐药性,:,多药耐药性（,P-gp,）,肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少,灭活降低,外排增加等),受体或靶酶改变,代谢途径改变,DNA,修复增加等,50,.,EXTRACELLULARINTRACELLULAR,ATP,MDR1ATP,Drug,Drug,Plasma,Membrane,Drug Resistance,51,.,六、应用抗肿瘤药物的原则,目的：,1.抗瘤效果,2.耐药瘤株产生,3.药物毒副作用,52,.,原则,1根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药,招募作用：即设计细胞周期非特异和特异性药物序贯应用，驱动更多,G,0,期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。,实体瘤(,G,0,期细胞多)：先用周期非特异药物，后用周期特异药物,急性白血病：用药先后与实体瘤相反,同步化作用：即先用细胞周期特异性药物，将细胞阻滞于某一时相，待肿瘤细胞同步进入下一时相，再使用作用于后一期的药物。,53,.,2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药,(1)序贯抑制：,采用两种以上药物对同,一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制,例：羟基脲,AraC,核苷酸还原酶 抑,DNA,多聚酶,54,.,(2)互补抑制,抑制,RNA,合成的药物,+,直接损伤,DNA,的药物,例,阿霉素+环磷酰胺 淋巴肉瘤及乳腺癌疗效,55,.,3.从毒性角度考虑联合用药,不同毒性药物合作，疗效，不毒性,如抑制骨髓药(多数抗癌药)+对骨髓抑制轻的药(泼尼松、,VCR、,博莱霉素),4.从药物在体内分布、代谢角度考虑联合用药,长春新碱（,VCR,）可阻止,MTX,溢出胞外而增加胞内,MTX,浓度，两药合用疗效，用大剂量,MTX,前常先用,VCR,56,.,10 Rules to Avoid Cancer,No smoking,No smoking,No smoking,W/O known Carcinogens exposure,including aflatoxin,UV light,Healthy diet(W/O,drainage,oil,),Eat fresh fruit and vegetables/day,Be physically active and avoid obesity,Vaccination protection,or early detection/treatment of,cancer causing chronic infections,Right genes,Good luck!,57,.,