单基因遗传与单基因遗传病ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,回顾,染色体病,染色体畸变的机制,染色体病的类型,数目畸变,结构畸变,常染色体病,性染色体病,小测验,近端着丝粒染色体的是,A.13 B.15 C.22 D.,以上都是,自然流产胎儿中，,50%,以上属染色体畸变所致，其中有一体细胞含有,69,个染色体的流产胎儿，这种情况属于哪种染色体畸变,A.,染色体整倍体数目异常；,B.,染色体非整倍体数目异常；,C.,染色体结构畸变中的缺失；,D.,染色体结构畸变中的插入。,含,有,3,个染色体组的细胞为三体,型的细胞,。,某染色体遗传病患者的核型是,46,，,XY,5P,，该病属,染色体结构异常,。,三倍体,遗传病,染色体病,单基因病,多基因病,线粒体遗传病,体细胞遗传病,单基因遗传病,Single gene disorders,单基因遗传,monogenic inheritance,概念：,指某种性状的遗传受,一对等位基因,的控制，其遗传方式遵循孟德尔定律。,研究方法-,系谱分析法,系谱,pedigree,：从先证者入手，追溯调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某些遗传病的分布等资料，并按一定的格式将这些资料绘制成的图解。,先证者,proband,:,家族中第一个被确诊的患者或具有某种性状的成员。,系谱与系谱分析,系谱常见符号,1 2,1 2 3,系谱常见符号,单基因遗传分类,A,utosomal,D,ominant Inheritance,A,utosomal,R,ecessive Inheritance,X,-linked,D,ominant Inheritance,X,-linked,R,ecessive Inheritance,Y-linked Inheritance,Mitochondrial Inheritance,（一）婚配类型与子女发病风险,（二）,AD,特征,（三）,AD,病类型与举例,检查学习效果,一、常染色体显性遗传病,(autosomal dominant inheritance,AD),Back,常染色体显性遗传病的子女发病风险,亲代,Aa,aa,配子,A,a,a,1,:1,子代,AA,患者,Aa,患者,aa,正常,Aa,aa,最常见的婚配类型,Back,常染色体显性遗传病的系谱特征,1.患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新发生的突变所致。2,.,患者的同胞、子女有,1/2,的发病风险。,3.,因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。,4.,有连续遗传,Back,常染色体显性遗传病的类型及病例,完全显性遗传,半（不完全）显性遗传,不规则显性遗传,共显性遗传,延迟显性遗传,从性显性,Back,1、完全显性,完全显性,(complete dominance),：,杂合子患者,(,Aa,),表现出和显性纯合子,(,AA,),完全相同的表型。,并指,型,(MIM 185900),患者第,3,、,4,指间有蹼，末端指节愈合，足的第,2,、,3,趾间有蹼。,代表病例,1,：,并指症（,Syndactyly,）,5,1,2,2,1,3,4,6,1,2,3,设：致病基因,B,正常基因,b,Bb,Bb,bb,Bb,bb,每个孩子各有,50%,的机会得病,代表病例,2,：,家族性结肠息肉,（,FPC),临床特征,在肠道尤其是大肠，出现数十到数千个,大小不等的息肉,，严重者可从口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，且常伴随,色素沉着,以及其他组织器官肿瘤。被认为是一种癌前期病变。,Back,不完全显性或半显性,(,incomplete dominance or semi-dominance),杂合子,(,Aa,),的表型介于显性纯合子,(,AA,),和正常的隐性纯合子,(,aa,),之间为轻型患者,AA,为重型患者。,基因,(,ACH,),定位于,4p16.3,。,患者为,躯体矮小，四肢短小的侏儒。,患者多为杂合子，外显率完全，,80,为新生的突变。,罕见的纯合患者因严重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。,代表病例：,软骨发育不全症,Cartilage dysplasia,Back,不规则显性,(irregular dominance),带有致病基因的杂合子,(,Aa,),，受某种,遗传因素,或,环境因素,的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。系谱中可出现,隔代遗传,(skipped generation),的现象。,外显率：,一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。,表现度：,基因在个体中的表达程度，或具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自的遗传背景的不同，所表达的程度可有显著的差异。,1 2 3,1 2 3,1 2 3,1 2,多指,(,轴后,A1,型,),系谱,(MIM 174200),代表病例：,多指症,Polydactyly,Back,共显性,（,codominance）,一对等位基因，无显、隐性之分，在杂合时同时表现。,代表性状,:,人类,ABO,血型,Back,一对血型为,A,型和,B,型的夫妇，其子女可能的血型是什么？,复习：,复等位基因,？,延迟显性,(,delayed dominance),杂合子在早期不表现,到一定年龄时才发病.,1 2 3 4 5,1 2,1 2 3,40,42,45,21,32,Huntington,舞蹈症,(MIM 143100),代表病例,1,：,Huntington,舞蹈症,1,2,11,1,2,6,3,4,2,1,1,2,3,5,7,6,4,5,10,9,12,5,6,3,4,8,13,14,15,39,38,34,23,代表病例,2,：,遗传性痉挛性共济失调,Back,从性显性,sex-influenced dominance,指位于常染色体上的基因表达受性别的影响，在某一性别能表达出相应的表型，而在另一性别则不表达。,男性 女性,BB,早秃 早秃,Bb,早秃,头发稀疏,bb,正常 正常,Back,代表病例：,遗传的早秃,Hereditary alopecia,由于致病基因的基因频率与正常基因相比较低，所以,AD,病的患者一般都是,。,并指症属于,A.,完全显性,B.,不规则显性,C.,半显性,D.AD,病,以下疾病或性状中属于延迟显性的是,A.,软骨发育不全症；,B.,人类,ABO,血型,；,C.,遗传性小脑共济失调,；,D.Huntington,舞蹈症,。,由于多指症是,AD,病，所以，个体只要有致病基因就一定表现为患者。,杂合体患者,二、常染色体隐性遗传,（,autosomal recessive inheritance,AR),（,一）婚配类型与子代发病风险,(二),AR,遗传特征,（三）亲缘系数和近亲结婚,（,四）,AR,病发病风险估计,(五）病例,Back,（,一）婚配类型与子代发病风险,A,正常,a,致病,正常：,AA Aa,患者：,aa,患者1/4，表型正常3/4，其中2/3为,携带者,(,carrier,：,带有隐性致病基因的杂合子表型正常，,但可把致病基因向后代传递,，并可能造成后代发病,),。,问题：,AaAA,?,Aa,aa,?,A a A a,AA Aa Aa aa,1 ：1 ：1 ：1,AaAa,(二),AR,遗传特征,1,由于基因位于常染色体上，所以,与性别无关,，男女发病机率均等。,2,分布往往是散在的，,不连续遗传,.,3,患者双亲表型往往正常，但都是致病基因的,携带者,，同胞发病率,1/4,，正常同胞中,2/3,携带者,.,4.,近亲婚配,时，子女中隐性遗传病的发病率比非近亲婚配者高的多。,问题,:,为什么近亲婚配后代发病率高？,（三）近亲结婚,(,consanguineous marriage),近亲结婚,（,consanguineous marriage）：,两个配偶在几代之内曾有共同祖先的婚配，一般追溯到3-4代，即在曾或外曾祖父母以下有共同祖先均视为近亲结婚。,亲缘系数,：,有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。,一级亲属,：,1/2，,父母与子女间,，,同胞间,。,二级亲属,：1/4，,一个人和其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母、半同胞间。,三级亲属,：1/8，,表兄妹、堂兄妹间。,a a,1/21/2=1/4,1/21/2=1/4,1/2,同胞间亲缘系数的推算：,方法一,:,方法二,:,根据亲缘关系推定亲缘系数,.,一级亲属,：彼此间连线只有一级，如红虚线所示,2,和,5,间；,二级亲属,：彼此间连线有二级，如蓝虚线所示,6,和,3,间；,三级亲属,：彼此间连线有三级，如紫虚线所示,2,和,4,间。,如果,人群中致病基因（,a),频率为,0.01,，则,携带者频率为1/50。,问题：,姨表兄妹结婚后代发病风险？,比人群中随机婚配相对发病风险增大多少倍？,（图）,1,2,3,4,1,5,6,1,2,3,4,2,5,6,？,疾病名称,隐性遗传病患儿的出生概率,表兄妹结婚和随机婚配的相对风险,随机婚配,表兄妹婚配,先天性聋哑,1：11800,1：1500,7.8倍,苯丙酮尿症,1：14500,1：1700,8.5倍,着色性干皮病,1：23000,1：2200,10.5倍,小口氏病,1：32000,1：2600,12.2倍,全身白化,1：40000,1：3600,13.5倍,全色盲,1：73000,1：4100,17.9倍,小头症,1：77000,1：4200,18.3倍,Wilson,氏症,1：87000,1：4500,19.4倍,无过氧化氢酶血症,1：160000,1：6200,26.0倍,黑蒙性痴呆,1：310000,1：8600,35.7倍,先天性鱼鳞症,1：1000000,1：16000,63.5倍,1,家族中无患者时：,A=p,a=q,AA=p,2,aa=q,2,Aa=2pq,Hardy-weinberg,公式：,P,2,+2pq+q,2,=1,p+q=1,发病率,P(aa)=q,2,如:,人群中致病基因（,a),频率为,0.01,，,则发病率,P(aa)=q,2,=0.0001,则,p=1-q=1-0.01=0.99,携带者：,Aa=2pq=2,0.01,0.99=0.02（约）,（,四）,AR,病发病风险估计,2,家族中有患者时：,6,1,2,3,4,1,5,1,2,3,4,2,6,5,？,1 2,1 2 3 4 5,1 2,1 2,1 2 3 4 5,1 2 3,1 2 3,1 2 3 4 5 6,1 2,?,1 2,1 2 3 4 5,1 2 3 4,1 2 3,类显性遗传,(quasidominant inheritance),(五）病例,白化病,垂体性侏儒,先天性聋哑,PKU（,苯丙酮尿症）,ARPKD(,婴儿型多囊肾),其他,AR,病见表,P65,一例白化病的系谱,1,2,11,3,7,6,4,5,10,9,12,4,1,2,8,13,1,6,3,4,2,1,5,3,5,6,10,11,12,13,14,15,垂体性侏儒（近亲结婚）,近亲结婚使后代患,AR,病的风险大大提高,三、,X,连锁显性遗传,(X-linked dominant inheritance,XD),（,一）婚配类型与子代发病风险,(二),XD,遗传特征,（三）病例,Back,（,一）婚配类型与发病风险,X,A,致病基因X,a,正常基因,患者：,X,A,X,a,(,轻型患者,),X,A,Y,X,A,X,A,(,重症患者,),正常人：,X,a,X,a,X,a,Y,女发病率=男发病率2倍,计算,:,X,A,X,a,X,a,Y,：,?,X,a,X,a,X,A,Y：?,两个概念,半合子,(hemizygote),：是指男性体细胞内,X,染色体上的基因不是成对存在的。,交叉遗传,(criss-cross inheritance),：男性的,X,染色体来源于母亲，又只将,X,染色体传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递。,（二）,XD,病遗传特征,1,人群中,女性患者比男性患者约多一倍,，前者病情常较轻,.,2,患者双亲必有一名是患者,.,3,男性患者的女儿全部都为患者,，儿子全部正常。,4,女性患者的子女中各有,50%,的可能性是该病的患者,5,连续传递,。,(三）病例：,例,1:,抗维生素,D,佝偻病,(,Vitamin D-resistant rickets),致病基因,：,PHEX,编码749个氨基酸,，,缺失、置换导致该病。位于：,Xp22.2-22.1,治疗,：大剂量维生素,D,和磷酸盐,2,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,1 2 3 4 5 6 7 8 9,1,一例抗维生素,D,佝偻病的系谱,1 2 3 4 5 6 7 8 9,1 2 3 4 5 6 7 8,1 2,例二：遗传性肾炎,四、,X,连锁隐性遗传,(X-linked Recessive inheritance,XR),（,一）婚配类型与子代发病风险,(二),XR,遗传特征,（三）病例,Back,（,一）婚配类型与子女发病风险,致病基因,X,a,正常基因,X,A,X,A,X,A,X,A,X,a,X,a,X,a,X,A,Y,X,a,Y,正常,携带者,患者,正常,患者,计算,:,X,A,X,A,X,a,Y?,X,A,X,a,X,A,Y?,X,A,X,a,X,a,Y?,（,二）,XR,遗传系谱特点,2,1,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,1 2 3 4 5 6 7 8,1,人群中,男性患者远较女性患者多,，系谱中往往只有男性患者,。,2,双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病，儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿有,1/2,的可能性是携带者,。,3,男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者,。,4,如果女性是一个患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。,（三）病例,例1,：红绿色盲,例二：血友病,例3,假性肥大性肌营养不良,DMD,（,假肥大性肌营养不良）,症状,：肌膜透性强，肌肉中的酶渗入血中引起肌肉变性,主要影响臀部及腰带肌群,遗传,：,DMD,基因，占,X,染色体的1.5%，,79,个外显子,由基因重组、点突变等所致。,DMD,患儿从卧位到站位的,Gower,征,Duchenne(DMD)MIM 310200,腓肠肌假性肥大，呈进行性肌萎缩,五、,Y,连锁遗传,(Y-linked inheritance),决定某种性状或疾病的基因位于,Y,染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫,Y-,连锁遗传。由于,Y,染色体只存在于男性个体，其遗传方式为,全男性遗传,(,holandric inheritance),，,即,Y-,连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。,多毛耳(,MIM 425500),有关,Y,染色体的新进展,：,无精子因子,(azoospermia factorAZF),与,DAZ,(deleted in azoodpermia),影响单基因遗传病分析的几个问题,基因的多效性,遗传的异质性,限性遗传,从性显性,遗传早现,(,遗传印记,),表观遗传学,延迟显性,不规则显性,X,染色体失活,共显性,半显性,表现度,外显率,表现度,基因在个体中的表达程度，或具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自的遗传背景的不同，所表达的程度可有显著的差异。,多指症（,AD,病）不同杂合子患者多指数目不同、长短不一，表现程度上产生差异。,I,型成骨不全（,AD,病）不同患者主要症状不一样。,具有同样基因型的个体，,其表型缺陷严重程度有差别。,（,AD,病）,外显率,penetrance,一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。,比较：外显率、表现度,表观遗传学,:,DNA,序列没有改变,基因功能发生了可遗传的变化,.,有三层含义,:,可遗传,基因表达改变了,DNA,序列不变,基因的多效性,概念：指一个基因可以决定或影响多个性状。,如：,半乳糖血症,（,AR,病）由于分解半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳糖含量升高。表现为肝功能损伤、智力低下、白内障（多种生物学效应）。,肝脏损害，智力低下,改变晶状体渗透压等,遗传的异质性,表形相同但基因型不同的现象或一种性状由多个不同的基因控制。,如：先天性聋哑（大多为,AR,）,思考：,一对患常染色体隐性遗传病,先天性,聋哑,的夫妇所生的孩子一定是聋哑患者吗？,如先天性聋哑,（大多为,AR,）,AaBB,AaBB,aaBB,AAbb,AAbb,AAbb,AaBb,引起两个个体聋哑的基因型不同，分别为不同基因座致病基因的纯合子。,不同基因座上的突变所造成表型效应相同或相似,遗传早现,疾病在世代发病过程中存在发病年龄逐渐提前或者逐代加重的现象,如：,Huntington,舞蹈病、强直性肌营养不良、脊髓小脑性共济失调等,。,限性遗传,(,Sex-limited Inheritance）,1,、致病基因,位于常染色体上,。,2,、其性质可以是显性，也可以是隐性。,3,、,由于性别限制,，只在一种性别得以表现，而另一性别完全不表现。,4,、但是这些基因都可以传给后代。,如：子宫阴道积水,属于,常染色体隐性遗传,，女性在纯合子表现出症状，而,男性即使是隐性纯合子也不会表现出症状，但是男性的基因仍然传给后代。,遗传印记,genetic imprinting,来自父母双方的同源染色体或等位基因，表现出功能上的差异，因此所形成的表型也不同，又称基因组印记,genomic imprinting,，或亲代印记,parental imprinting,