非诺贝特独有的微血管获益城市会.pptx

糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益-循征证据循征证据循征证据循征证据国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益-循征证据循征证据循征证据循征证据国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症2型糖尿病患者微血管剩留风险巨大型糖尿病患者微血管剩留风险巨大Gaede P et al.N Eng J Med 2008;358:580-91.强化干预强化干预强化干预强化干预:口服降糖药物、口服降糖药物、口服降糖药物、口服降糖药物、抗高血压药物、抗高血压药物、抗高血压药物、抗高血压药物、降脂药物降脂药物降脂药物降脂药物 +饮食和生活方式改变饮食和生活方式改变饮食和生活方式改变饮食和生活方式改变,平均随平均随平均随平均随访访访访 13.3 13.3 13.3 13.3 年年年年HbA1c=7.7%HbA1c=7.7%Sys BP=140 mmHgSys BP=140 mmHgDias BP=74 mmHgDias BP=74 mmHgLDL-C=71 mg/dl(1.8)LDL-C=71 mg/dl(1.8)HDL-C=51 mg/dl(1.3)HDL-C=51 mg/dl(1.3)TG=29-1148 mg/dl TG=29-1148 mg/dl 中位中位数数99 mg/dl 99 mg/dl 肾病肾病25%:发生肾病发生肾病周围神经病周围神经病55%:周围神经病变进展周围神经病变进展视网膜病视网膜病51%:视网膜病变进展视网膜病变进展STENO-2 STENO-2 STENO-2 STENO-2 研究研究研究研究:13.3:13.313.3:13.3年随访年随访年随访年随访积极血压控制并不能完全减少微血管并发症风险积极血压控制并不能完全减少微血管并发症风险nUKPDS:降低血压（降低血压（150/85mmHg）可使视敏度缺失的发生减少）可使视敏度缺失的发生减少47%（P=0.0004），但在神经病变或肾脏疾病的风险上无明显改变。），但在神经病变或肾脏疾病的风险上无明显改变。1nADVANCE 强化降低血压（收缩压强化降低血压（收缩压:5.60.2mmHg,舒张压舒张压:2.20.1mmHg）在）在微血管事件风险上无明显作用。微血管事件风险上无明显作用。2nDIRECT-Protect 2 坎地沙坦阻断肾素坎地沙坦阻断肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS），并不明显延缓），并不明显延缓2型糖尿型糖尿病患者的糖尿病视网膜病变的进展。病患者的糖尿病视网膜病变的进展。31.UKPDS 39.BMJ.1998;317:713-202.Patel A,et al.Lancet.2007;370:829-403.Sjlie AK,et al.Lancet.2008;372:1385-93强化血糖控制并不能完全防治微血管并发症强化血糖控制并不能完全防治微血管并发症nUKPDS1:糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HbA1c）每降低）每降低1%，微血管的联合终点降，微血管的联合终点降低低37%。n 需要激光治疗的视网膜病变需要激光治疗的视网膜病变n 玻璃体出血玻璃体出血n 致死性或非致死性肾衰致死性或非致死性肾衰n ADVANCE:强化血糖控制（强化血糖控制（HbA1c6.5%）组中，肾脏病变降低了）组中，肾脏病变降低了21%，但对视网膜病变无明显作用。，但对视网膜病变无明显作用。21.UKPDS 35.BMJ.2000;321:405-122.Patel A,et al.N Engl J Med.2008;358:2560-72他汀对微血管事件的疗效他汀对微血管事件的疗效1.Colhoun HM,Betteridge DJ,Durrington PN,et al.Lancet 2004;364:685-96.2.Baigent C,Keech A,Kearney PM,et al.Lancet 2005;366:1267-78.3.Athyros VG,Papageorgiou AA,Mercouris BR,et al.Curr Med Res Opin 2002;18:220-8.4.Colhoun HM,Betteridge DJ,Durrington PN,et al.Am J Kidney Dis 2009;54:810-9.5.Collins R,Armitage J,Parish S,Sleigh P,Peto R.Lancet 2003;361:2005-16.糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益-循征证据循征证据循征证据循征证据国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症 FIELD（非诺贝特干预降低糖尿病事件研究（非诺贝特干预降低糖尿病事件研究）研究对象：研究对象：T2DMT2DM（22%22%合并合并CVDCVD）治疗：非诺贝特治疗：非诺贝特 （200 mg qd200 mg qd）vs.vs.安慰剂安慰剂主要终点：非致死性主要终点：非致死性MI+CHDMI+CHD死亡死亡所有患者均接受常规治疗，包括加用其他降脂治疗9,7959,795 例患者例患者例患者例患者非诺贝特非诺贝特 200 mg/d,n=4,895200 mg/d,n=4,895安慰剂,n=4,900 平均随访平均随访5 5年年 +其他降脂疗法其他降脂疗法+其他降脂疗法其他降脂疗法Lancet 2005;366:184961FIELD微血管事件终点微血管事件终点-预先确定的终点预先确定的终点激光治疗激光治疗 肾病发展肾病发展 截肢术截肢术视网膜病变发展视网膜病变发展 蛋白尿蛋白尿,肾小球滤过率下降肾小球滤过率下降 非创伤性非创伤性非诺贝特非诺贝特累积累积激光激光治疗治疗需求需求减少减少37%安慰剂安慰剂非诺贝特有效延缓糖尿病视网膜病变进程非诺贝特有效延缓糖尿病视网膜病变进程(FIELD)累积风险(%)随机分组后的年数HR=0.7095%CI=0.580.85p=0.00034,9004,8954,7754,7924,6644,7014,5734,6184,4724,5022,5182,529安慰剂安慰剂非诺贝特非诺贝特8358411086420012345非诺贝特非诺贝特安慰剂安慰剂6FIELD Study Investigators.Lancet 2005;366(9500):1849-61 在指定的年限仍在随访的患者数累积累积激光激光治疗治疗需求需求减少减少37%起效迅速，起效迅速，8个月即可获益个月即可获益此获益独立于血糖和血压控制此获益独立于血糖和血压控制FIELD Study Investigators.Lancet 2007;370:1687-97.非诺贝特显著降低糖尿病视网膜病变首次激光治疗需求非诺贝特显著降低糖尿病视网膜病变首次激光治疗需求FIELDFIELD研究：研究：非诺贝特降低白蛋白尿的进展非诺贝特降低白蛋白尿的进展降低白蛋白尿的进展达降低白蛋白尿的进展达 14%(p=0.002)“这种效果不能以这种效果不能以这种效果不能以这种效果不能以HbA1c HbA1c 的降低或其他合并的降低或其他合并的降低或其他合并的降低或其他合并治疗药物解释，也不能以非诺贝特组轻微的治疗药物解释，也不能以非诺贝特组轻微的治疗药物解释，也不能以非诺贝特组轻微的治疗药物解释，也不能以非诺贝特组轻微的血压降低来解释。血压降低来解释。血压降低来解释。血压降低来解释。”FIELD Study Investigators.Lancet 2005;366:1849-61 非创伤性截肢非创伤性截肢(FIELD)(FIELD)所有患者均因糖尿病而截肢，随访这些患者至所有患者均因糖尿病而截肢，随访这些患者至FIELDFIELD研究结束研究结束（n=115 1.2%n=115 1.2%）由由2 2个临床医师以盲法方式独立观察研究中所有非创伤性截肢个临床医师以盲法方式独立观察研究中所有非创伤性截肢非创伤性截肢分为范围较大截肢或小指节截肢（分别为踝关非创伤性截肢分为范围较大截肢或小指节截肢（分别为踝关节以上或以下的截肢）节以上或以下的截肢）如果同一肢体没有并发大血管病变，小指节截肢被推定为微血管病变如果同一肢体没有并发大血管病变，小指节截肢被推定为微血管病变所致所致Rajamani K et al.Lancet.2009;373:1780-8.非诺贝特显著减少2型糖尿病患者的首次截肢(FIELD)l在在5年的随访期间，非诺贝特的益处在治疗年的随访期间，非诺贝特的益处在治疗1.5年后就显现出来年后就显现出来Rajamani K et al.Lancet.2009;373:1780-8.非诺贝特显著减少微血管病变所致的截肢非诺贝特显著减少微血管病变所致的截肢(FIELD)Rajamani K et al.Lancet.2009;373:1780-8.Keech AC et al.Lancet.2005;366:1849-61.Keech AC et al.Lancet.2007;370:1687-97.400微血管病变截肢患者数微血管病变截肢患者数20安慰剂安慰剂非诺贝特非诺贝特3010340.69%180.37%-47%p=0.02750n非诺贝特对这组截肢患者的疗效，进一步支持其对视网膜病变和肾脏病变等微血管病变的临床益处。风险降低风险降低 (%)(%)0 05 5101015152020252530303535白蛋白排泄率白蛋白排泄率总结总结：非诺贝特的微血管获益（：非诺贝特的微血管获益（FIELD）获益独立于血糖获益独立于血糖获益独立于血糖获益独立于血糖 (HbA1c)(HbA1c)和血压控制或合并症和血压控制或合并症和血压控制或合并症和血压控制或合并症!-31%P0.001Lancet.2005;366:18491861 需激光治疗的需激光治疗的需激光治疗的需激光治疗的视网膜病变视网膜病变视网膜病变视网膜病变非创伤性截肢非创伤性截肢非创伤性截肢非创伤性截肢-47%=0.027P-14%P=0.002Ginsberg HN et al.Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.ACCORD Study Group.N Engl J Med.2010.Epub.*根据患者 LDL-C 水平和 CVD 病史*生物等效于 200 mg 微粒化和 145 mg 纳米晶体.eGFR 30-50 mL/min/1.73 m2 的患者接受较低剂量的非诺贝特,约为常规剂量的 1/35,518 5,518 例例 T2DMT2DM患者患者平均随访平均随访 5.65.6年年辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 20-40 mg+20-40 mg+20-40 mg+20-40 mg+安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(n=2,753)(n=2,753)辛伐他汀辛伐他汀 20-40 mg 20-40 mg+非诺贝特非诺贝特 160 mg*160 mg*(n=2,765)(n=2,765)1 1个月个月辛伐他汀辛伐他汀 20-40 mg*20-40 mg*ACCORD-Lipid糖尿病控制心血管危险行动糖尿病控制心血管危险行动-血脂分支试验血脂分支试验 研究研究对对象：象：T2DMT2DM（37%37%合并合并CVDCVD）治疗：非诺贝特治疗：非诺贝特 （160 mg qd160 mg qd）vs.vs.安慰剂安慰剂主要终点：非致死卒中主要终点：非致死卒中+非致死非致死MI+CVDMI+CVD死亡死亡 ACCORD-Eye：非诺贝特显著降低糖尿病视网膜发生和进展风险非诺贝特显著降低糖尿病视网膜发生和进展风险非诺贝特显著降低糖尿病视网膜发生和进展风险非诺贝特显著降低糖尿病视网膜发生和进展风险-40%p=0.006OR 0.60 95%CI 0.42-0.87The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group.N Engl J Med June 29,2010.epub.ARR=3.7%NNT=27主要终点发生率主要终点发生率主要终点发生率主要终点发生率 (%)(%)10.2%6.5%024681012辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 +安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 +非诺贝特非诺贝特非诺贝特非诺贝特主要终点主要终点主要终点主要终点基线有基线有DR的患者中获益更为显著的患者中获益更为显著Progression of DR(primary endpoint)defined as progression of 3 steps or more on the ETDRS scale or development of diabetic retinopathy necessitating laser photocoagulation or vitrectomy-40%相对风险p=0.006-57%相对风险优势比0.43(95%CI 0.27-070)ACCORD Eye:Progression of DR by retinopathy status at baseline整体人群1(n=1,593)基线有DR的人群1,2(n=817)1.ACCORD Study Group&ACCORD Eye Study Group.N Engl J Med.2010;363(3):233-44.2.ACCORD Eye Clinical Study Report(1000289863).15 May 2013.DR进展发生于:整个人群:非诺贝特组6.5%vs.安慰剂组10.2%基线有DR亚组人群:非诺贝特组6.7%vs.安慰剂组 13.6%基线无DR患者中未观察到获益(非诺贝特组6.2%vs.安慰剂组 6.4)122ACCORD-Lipid：非诺贝特显著减少蛋白尿 与既往与既往 DAIS/FIELD DAIS/FIELD研究研究2,32,3结论结论 一致一致白蛋白尿发生率白蛋白尿发生率白蛋白尿发生率白蛋白尿发生率 (%)(%)(%)(%)以尿白蛋白以尿白蛋白/肌酐比值表示肌酐比值表示 mg/gmg/g1.ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.2.FIELD Study Investigators.Lancet 2005;366:1849-61.3.Ansquer JC et al.Am J Kidney Dis 2005:45:485-49.辛伐他汀辛伐他汀+非诺贝特非诺贝特(n=2,765)辛伐他汀辛伐他汀(n=2,753)下降率下降率 p 值值微量蛋白尿微量蛋白尿(30 to 300mg/g)1,050(38.2%)1,137(41.6%)-8.17%0.01大量蛋白尿大量蛋白尿(300 mg/g)289(10.5%)337(12.3%)-14.63%0.03糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险糖尿病患者微血管的剩留风险非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益非诺贝特的微血管获益-循征证据循征证据循征证据循征证据国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症国外非诺贝特获得的新适应症2013-10-11非诺贝特在澳大利亚获批非诺贝特在澳大利亚获批DR新适应症新适应症252014英国心血管疾病预防指南推荐意见英国心血管疾病预防指南推荐意见l降脂治疗降脂治疗 独立于降脂作用之外，贝特类药物具有预防和治疗2型糖尿病视网膜病变的作用。PPAR-激动剂激动剂非诺贝特非诺贝特两项大型、长期的临床研究确证了非诺贝特在两项大型、长期的临床研究确证了非诺贝特在DR中的获益中的获益1.ACCORD Study Group&ACCORD Eye Study Group.N Engl J Med.2010;363(3):233-44.2.Keech AC et al.Lancet.2007;370(9600):1687-97.3.FIELD Study Investigators.Lancet 2005;366:1849-61.ACCORD 眼部眼部 血脂研究血脂研究1FIELD2,3l结果发表于2010年l结果发表于2007年ln=1,593ln=9,795(激光治疗分析)n=1,012(眼科子研究)l随访4年l平均随访5年l非诺贝特+辛伐他汀 vs.辛伐他汀l非诺贝特 vs.安慰剂l观察终点:DR进展l观察终点:DR激光治疗需求和 DR进展27Fibrates and Diabetic Retinopathy非诺贝特非诺贝特非诺贝特非诺贝特预防预防预防预防视网膜渗出视网膜渗出视网膜渗出视网膜渗出 (Harrold BP et al,Diabetes 18:285-291,1969)(Dome PA,(Dome PA,Arch Ophtalmol 37:393-400,1977)非诺贝特非诺贝特非诺贝特非诺贝特阻止阻止阻止阻止视网膜血管新生视网膜血管新生视网膜血管新生视网膜血管新生 (Sato M,Nippon Rinsho 63(4):603-8,2005)(Sato M,Nippon Rinsho 63(4):603-8,2005)糖尿病视网膜病变的直接效果糖尿病视网膜病变的直接效果结论结论贝特类药物通过激活贝特类药物通过激活贝特类药物通过激活贝特类药物通过激活PPARPPARPPARPPAR 发挥血管保护作用，发挥血管保护作用，发挥血管保护作用，发挥血管保护作用，可显著降低可显著降低可显著降低可显著降低T2DMT2DMT2DMT2DM患者的微血管并发症风险患者的微血管并发症风险患者的微血管并发症风险患者的微血管并发症风险此获益是独立于血糖和血压外额外的获益此获益是独立于血糖和血压外额外的获益此获益是独立于血糖和血压外额外的获益此获益是独立于血糖和血压外额外的获益当糖尿病当糖尿病当糖尿病当糖尿病TGTGTGTG1.7mmol/L1.7mmol/L时，应立即启用非诺贝时，应立即启用非诺贝时，应立即启用非诺贝时，应立即启用非诺贝特治疗保护微血管特治疗保护微血管特治疗保护微血管特治疗保护微血管谢谢 谢谢