手性药物专题知识培训.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,手性药物专题知识培训,手性药物专题知识培训,第1页,主要内容,手性药品普通概念,手性药品研究意义,手性药品药代动力学,手性药品药效学,手性药品毒理学,实际考虑原因,手性药品拆分及合成方法介绍,手性药物专题知识培训,第2页,1.,手性药品普通概念,1.1,药品手性,1.2,手性药品表示方法,1.3,手性药品作用立体选择性,手性药物专题知识培训,第3页,1.1,药品手性：立体化学术语,1,分子中原子或原子团相互连接次序相同，但在空间三维排列不一样而引发异构体称为,立体异构体。,在空间上不能重合，互为镜像关系立体异构体称为,对映体（,enantiomer,）,。这一对化合物就像人左右手一样，称为含有,手性,（,chirality,）。即“手性”用来表征有旋光性分子三维结构特征。,当一个不对称分子不能与自己镜像相重合，而且有使偏振光振动面旋转性质时，称作,手性分子,。,手性药物专题知识培训,第4页,手性药物专题知识培训,第5页,手性药物专题知识培训,第6页,费歇尔投影式,手性药物专题知识培训,第7页,返回,幻灯片,18,手性药物专题知识培训,第8页,对映体性质比较,1,.,对映体各个基团在空间排列次序不一样，但空间相对关系相同。故含有相同,m.p,，,b.p,，密度等物性，只是对偏光旋光方向不一样，旋光度相同。比如乳酸水溶液旋光度,2.,对映体普通化学性质相同。如乳酸,pKa,值,3.79,。但在手性环境下与手性试剂、手性溶剂、催化剂表现出不一样性质，反应含有,立体化学专一性,。,氯霉素立体异构体中只有一个是抗菌。,(+)-,葡萄糖在动物代谢中起主要作用，有营养价值，但其左旋体,(-),不能被动物代谢也不能被酵母发酵。,手性药物专题知识培训,第9页,手性药物专题知识培训,第10页,D-,葡萄糖,D,-,吡喃葡萄糖,手性药物专题知识培训,第11页,1.1,药品手性：立体化学术语,2,分子手性是因为分子中含有,手性中心,（,chiral center,）、,手性轴,（,chiral axis,）或,手性面,（,chiral plane,）,所致,。,当药品分子中四面体碳原子上连接有,4,个互不相同基团时，该,碳原子被称为不对称中心或手性中心,。,分子中若含有,n,个手性中心，理论上将产生,2,n,个立体异构体（可产生内消旋分子时会降低异构体数）,其中有,2,n-1,对对映体。在对映体之间，对应手性原子绝对构型相反。那些不是对映体立体异构体称为,非对映体（,diastereomer,diastereoisomer,）。,手性药物专题知识培训,第12页,含两个不一样手性碳原子分子,当分子中含有两个不一样手性碳原子时，分子应有四种不一样空间排布（构型），两对对映体。,-7.1,0,()+71,0,-9.3,0,()+9.3,0,（,2R,3R,）,(2S,3S)(2R,3S)(2S,3R),手性药物专题知识培训,第13页,含两个相同手性碳原子分子,内消旋体：分子中含有对称面或对称中心，两个不对称碳原子旋光性恰好相反，相互抵消。内消旋体与对映体含有不一样物理性质和光学活性。,R,S meso S,R (2R,3R)()(2S,3S),内消旋体 非对映体 对映体,手性药物专题知识培训,第14页,1.1,药品手性：立体化学术语,3,含有,手性特征,药品称作,手性药品,。,对映体在对称环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称环境中，比如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，因为蛋白质分子,非对称性,，与对映体识别方向和,结合位点,不一样，造成,生物活性差异,。,非对映体之间，彼此属于不一样结构化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。,手性药物专题知识培训,第15页,1.1,药品手性：立体化学术语,4,对映体之间，除了使,偏振光,发生偏转程度相同而方向相反之外，其它理化性质相同。所以，对映体又称为,光学异构体,。非对映体则包含了几何异构体和含有光学活性但没有镜像关系立体异构体。,最常见手性中心是,碳原子，氮、硫和磷原子,若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子组成手性物质也会有两种不一样,R,和,S,构型，形成对映体或非对映异构体。,其它手性原因有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯含有不稳定手性原因。,手性药物专题知识培训,第16页,药品手性原因,1,手性四面体,手性碳,手性硫,手性叔胺,手性药物专题知识培训,第17页,外消旋体,：,(racemate),对映体等量混合物,如用合成法得到乳酸，其结构与肌肉乳酸和发酵乳酸相同，但没有旋光性。,外消旋体性质：,a.,组成上,50%(+),和,50%(-),，无旋光性。,b.,物理性质发生改变，如,(+),(-),乳酸,m.p 53,，而,()m.p18,。,c.,化学性质基础相同，在生理作用上，则各发挥其效能，如合霉素。,d.,固态外消旋体因为晶体间结协力不一样，可有几个不一样类型。,手性药物专题知识培训,第18页,手性药物专题知识培训,第19页,手性药物专题知识培训,第20页,药品手性原因,2,取代丙二烯类手性轴,环芳香类手性平面,取代联苯手性轴,n10,无手性,回,幻灯片,14,手性药物专题知识培训,第21页,手性药物专题知识培训,第22页,手性药物专题知识培训,第23页,手性药物专题知识培训,第24页,杀虫剂棉酚（,Gossypol,）及其对映体,因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，含有手性轴，有左、右旋对映体。,手性药物专题知识培训,第25页,药品手性原因,3,螺旋手性,(Spiral Chirality),：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不一样不能重合在一起。非平面性环状化合物能够认为是螺旋一个别，因而产生对映体,。,手性药物专题知识培训,第26页,药品手性原因,3,手性药物专题知识培训,第27页,1,4-Benzodiazepines,P,螺旋,M,螺旋,因为,C,2,-C,3,-N,4,-C,5,扭角方向不一样，为正角和负角，分别用,P,（,plus,）和,M,（,minus,）表示。虽为手性分子，但两种构象相互转变能垒不高，在室温下能够相互转化，故不表现光学活性。,手性药物专题知识培训,第28页,手性药物专题知识培训,第29页,手性药物专题知识培训,第30页,1.2,手性药品表示方法,1,左旋体和右旋体,能使偏振光偏振面按顺时针方向旋转对映体称为,右旋体,（,dextrotatory,），在药名前用,d,-,或,(+)-,表示；反之，称为,左旋体,（,levorotatory,），在药名前加,l,-,或,(-)-,表示。,外消旋体,（,racemate,）则是由等量左旋体和右旋体组成，没有旋光性，在其药名前用,dl,-,或,(,)-,表示。这种表示方法，直观地反应了对映体之间光学活性差异，不过不能提供药品分子三维空间排列或绝对构型信息。,手性药物专题知识培训,第31页,手性药物专题知识培训,第32页,手性药物专题知识培训,第33页,1.2,手性药品表示方法,2,D,和,L,系统,以标准参考物化学相关性来确定药品立体化学构型。,标准参考物有糖类如,D-,甘油醛，氨基酸如,L-,丝氨酸。,在,RRXHC,型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或,1,号碳原子置于上方，照,Fisher,投影，在所得投影式中,X,在右边者称为,D,型，如,D-(+)-,甘油醛；,X,在左边者称为,L,型，如,L-(-)-,甘油醛；外消旋体表示为,DL-,甘油醛。,手性药物专题知识培训,第34页,1.2,手性药品表示方法,2,D,和,L,系统,因为,D/L,构型表示法与表示旋光方向,d,和,l,轻易混同，且意义不甚明确，当前多限于糖和氨基酸立体化学命名。,手性药物专题知识培训,第35页,1.2,手性药品表示方法,3,R和,S,系统,将手性中心取代基按原子序数依次排列，,abcd,，把,d,作为手性碳原子顶端，,a,、,b,、,c,为四面体底部,3,个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为,R,型，若为逆时针方向排列者，称为,S,型。,手性药物专题知识培训,第36页,手性药品外消旋化,一个纯光活性物质，假如体系中二分之一量发生构型转化，就得外消旋体，这种,由纯光活性物质转变为外消旋体过程称为外消旋化。,假如构型转化未到达半量，就叫个别外消旋化。,手性药物专题知识培训,第37页,含有手性碳原子化合物，若手性碳很轻易形成正碳离子、负碳离子、自由基等中间体时，常会发生外消旋化。,经形成正碳离子、负碳离子、自由基等中间体发生外消旋化。,H,+,-H,+,-H,+,H,+,-H,2,O,-H,2,O,H,2,O,H,2,O,60-70,o,C,4,小时,（,+,）,-,肾上腺素（无药效）,（,-,）,-,肾上腺素（有药效）,H,+,手性药物专题知识培训,第38页,1.3,手性药品作用立体选择性,优对映体（,eutomer,Eu,）,：,一对对映体,中与受体有较强亲和力或有较高药理活性,一个对映体,。,劣对映体（,distomer,Dis,）,：,一对对映体,中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性,一个对映体,。,优劣比（,eudismic ratio,ER,）,：优对映体活性与劣对映体活性比值，是对映体药理作用立体特异性量度。优劣比值越大，立体特异性越高。,优劣指数（,eudismic index,EI,）,：优劣比值对数，即,logER,。,手性药物专题知识培训,第39页,对映体优劣指数差异,去甲肾上腺素,手性药物专题知识培训,第40页,治疗腹泻消旋卡多曲活性代谢物,手性药物专题知识培训,第41页,右苄替米特 抗胆碱药,手性药物专题知识培训,第42页,经验总结,比较优映体与外消旋体活性，四种情况：,活性比,2,（,Eu,Rac,2,），劣映体为优映体竞争性拮抗剂，较少见。,活性比,2,（,Eu,Rac=2,），只有优映体起作用而劣映体不发挥作用，手性化合物展现立体选择性。,活性比,2,（,Eu,Rac,S,-(-)-,，有,4,种是,S,-(-)-,R,-(+)-,，有,3,种无立体选择性。,手性药物专题知识培训,第68页,苯二氮卓类,苯二氮卓类结合显示出,S,-,立体化学优先。,S,-,奥沙西泮琥珀酸酯（,S,-Oxazepam succinate,）比其对映体结合能力强,40,倍。,采取白蛋白凝胶柱可分离,S,-,托非索泮,（,S,-Tofisopam,）,P,和,M,构象，但,R,-,对映体两种构象无法分离。,手性药物专题知识培训,第69页,色氨酸（,Tryptophan,）,色氨酸和其它吲哚类也在苯二氮卓部位发生结合反应，,L-,色氨酸与人和牛血清白蛋白结合要比,D-,色氨酸大,100,倍。,手性药物专题知识培训,第70页,1,酸性糖蛋白结合,1,酸性糖蛋白,血清含量只有白蛋白,3,，作用较小。但在疾病状态，其含量显著增加，这对与之显著性结合药品含有主要意义。,与,1,酸性糖蛋白结合药品种类较多，并能展现立体选择性。,有些药品可同时与血清白蛋白和,1,酸性糖蛋白发生程度不一样结合。,手性药物专题知识培训,第71页,S,-,普萘洛尔（,S,-Propranolol,）,(,S,)-,普萘洛尔是展现药理活性有效对映体，,1,酸性糖蛋白对,(,R,)-,普萘洛尔结合,(,S,)-,异构体。,1,酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合血浆蛋白。,中国人与高加索人血浆,1,酸性糖蛋白水平低于世界其它民族，这些人群对普萘洛尔敏感性较高。,手性药物专题知识培训,第72页,血浆蛋白结合作用,血浆结合也会影响药品代谢转化。,只有游离型药品能够进入细胞内被药品代谢酶生物转化，那些被血浆蛋白结合强对映体，被代谢去除速率和概率较低。,血浆结合还会影响肾脏去除作用。,肾小球滤过作用与血浆中游离型药品或代谢产物浓度成正比。对映体与血浆蛋白结合程度不一样，则二者被肾小球滤过速率和总量有差异，因而产生肾去除有立体选择性。,手性药物专题知识培训,第73页,组织结合作用,手性药品与组织结合立体选择性在一定程度上是因为,血浆蛋白结合立体选择性所致。,比如,S,-,布洛芬（优映体）分布在关节滑液浓度高于,R,型对映体，是因为在血浆内游离,S,-,布洛芬浓度较高。反之，脂肪细胞却优先摄取,R,-,布洛芬。,手性药物专题知识培训,第74页,组织结合作用,特定组织对某种对映体含有选择性结合作用。,比如,S,-,亚叶酸,(Folinic acid),向癌细胞中浓集程度高于非天然,R,-,亚叶酸。,手性药物专题知识培训,第75页,3.3,手性药品代谢作用,体内代谢过程有两个功效：一是帮助生成新细胞结构物质，二是产生化学分子以有利于其功效发挥和降解与消除体内废物及毒性物质。,细胞色素,P450,（,CYP,）是体内主要药品代谢酶，含有广泛底物。,药品代谢酶对药品生物转化在,I,相（氧化、还原、水解）和,II,相反应（结合反应）均表现出立体选择性作用，这种选择性包含有对,底物,（原药品）和产物（代谢物）手性要求，手性中心转化，和对映体之间相互作用等。,手性药物专题知识培训,第76页,手性代谢类型,1.,两个对映体与代谢酶形成,非对映体,复合物，含有,不一样代谢速率，称为,底物立体选择性。,2.,非手性分子代谢生成一个新手性中心，并以不,同速率形成对映体，称为,产物立体选择性。,3.,手性分子以不一样速率代谢生成第二个手性中心，,形成非对映体，称为,底物,-,产物立体选择性。,手性药物专题知识培训,第77页,底物立体选择性,1),手性药品两个对映体分子原子或基团在空,间不一样取向，造成酶活性中心易于识别、,匹配和结合某一个异构体，此立体选择性使该,异构体代谢反应速率高，呈优势代谢，与其,对映体差异普通为,2,5,倍。,2),若手性中心距离催化反应位点较远，则代谢转,化选择性较低。,3),手性药品代谢位点若未发生在手性中心上，,则原有手性中心仍保持不变。,手性药物专题知识培训,第78页,底物立体选择性,手性药物专题知识培训,第79页,底物立体选择性,4),在代谢过程中往往有多个酶系参加同一药品,生物转化，催化不一样反应，造成立体选择性程度不一样。比如,Propranolol,（普萘洛尔）,萘环,4,羟化,R,-(+)-,优先,侧链氧化脱胺,R,-(+)优先,直接葡萄糖醛酸化,S,-(-)-,优先,手性药物专题知识培训,第80页,底物立体选择性,5),对映体代谢可能有不一样方式，比如抗癫痫药,美芬妥因,（,Mephenytoin,）,R,和,S,构型生成不一样立体选择性,代谢产物,，这是由细胞色素,P450,多态性所致。,手性药物专题知识培训,第81页,抗凝血药华法林（,Warfarin,）,手性药物专题知识培训,第82页,产物立体选择性,非手性药品体内代谢可发生立体特异性转化，,产生手性代谢物,。比如氟哌啶醇酮基被还原成仲醇，为,S,构型，该酮基为,前手性中心,。,前手性中心,手性药物专题知识培训,第83页,产物立体选择性,当代谢产物含有活性时，产物立体选择性就含有主要意义。,手性药物专题知识培训,第84页,手性中心在体内翻转,光学活性物质被代谢成它对映体现象，称作手性翻转（,chiral inversion,）。,手性翻转可使药品活性发生较大改变。,代谢过程主要经过两种机制引发外消旋化，通常与,差向立体异构,相关。一是存在能可逆结合基团，引发结合中间体,差向立体异构化,；二是两种代谢路径含有相反反应结果，如氧化与还原，引发差向立体异构化,。,手性药物专题知识培训,第85页,含有两个或更多手性中心而其中仅有一个含有相反构型非对映异构体，叫做差向异构体。,差向异构体之间相互转化反应，即差向异构化反应。比如：,D(-)-,麻黄碱和,L(+)-,假麻黄碱在,25,盐酸作用下能够相互转化，到达平衡时前者占,42,，后者占,58,。构型转化只在一个手性碳原子上发生，处于平衡中异构体只能是非对映异构体。各异构体含量普通也不相等，因而出现旋光性。,手性药物专题知识培训,第86页,2-,芳基丙酸类非甾体抗炎药,S,和,R,型异构体,对环氧合酶体外抑制活性差异很大，,S,型活性强于,R,型,10,800,倍。但在体内活性差异却很小。比如,S,-,布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于,R,型,160,倍，但在体内只相差,1.4,倍。,在体内发生了,单向手性代谢转化,，由低活性,R,构型转变成,S,构型。,这就是为何大多数,2-,芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物原因。,但因为个体差异等原因，不易控制有效剂量。尤其当肾功效减弱时，优映体积蓄，经过抑制肾环氧合酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应。现已经有,S,-(+)-Ibuprofen,上市。,手性药物专题知识培训,第87页,R,-,布洛芬手性翻转,R,-(-)-,异构体与辅酶,A,反应，经辅酶,A,合成酶催化生成酰化辅酶,A,硫酯，再经辅酶,A,消旋酶催化发生消旋化，生成烯醇化中间体，然后被辅酶,A,水解酶水解，生成,R,-(-)-,和,S,-(+)-,型各半代谢产物。,S,-(+)-,异构体不能生成酰化辅酶,A,硫酯，所以手性翻转只限于由,R,型转变成,S,型单向代谢转化。,非活性R,-(-)-,布洛芬作为活性,S,-(+)-,布洛芬前药发挥作用。,手性药物专题知识培训,第88页,手性药物专题知识培训,第89页,相反代谢路径转化,由醇脱氢酶催化醇,-,酮转化：,其它氧化还原转化：,手性药物专题知识培训,第90页,对映体对映体相互作用,手性药品一对对映体若被同一个酶代谢转化，则分别用两个异构体与用消旋体发生代谢情况是不一样，造成药理作用差异。,两个异构体竞争酶活性中心，结合程度不一样造成速率不一样，当给以消旋体时，会,发生竞争性抑制作用。,一个对映体是酶底物，另一个是该酶抑制剂，后者抑制了前者代谢转化。,这种现象会造成因服用消旋体造成与服用单个对映体药代和药效性质差异。手性药物专题知识培训,第91页,美沙芬（,Methorphan,）,左美沙芬,(Levomethorphan),含有镇痛活性。,右美沙芬,(Dextromethorphan),抑制左美沙芬代谢，使其镇痛作用增强，作用时间延长。,理论上认为，,若劣映体副作用很小或无，且能抑制其优映体代谢与去除，那么这种相互作用被视为是有益，临床上能够以消旋体给药。,手性药物专题知识培训,第92页,3.4,手性药品排泄,手性药品肾脏排泄是经过肾小球滤过和肾小管分泌机理，含有,立体选择性,。,肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药品浓度乘积，所以与手性药品同血浆蛋白结合选择性亲密相关。,比如,S,-(-)-,维拉帕米（,Verapamil,）及其代谢产物,S,-,去甲基维拉帕米，与血浆蛋白结合率较低，肾小球滤过较强，其肾去除作用高于,R,-(+)-,型异构体。,手性药物专题知识培训,第93页,4.,手性药品药效学及毒理学,对映体有相同药理活性,对映体活性类型相同但强度不一样,只有一个对映体有药理活性,对映体有不一样或相反药理活性,手性药物专题知识培训,第94页,对映体有相同药理活性,有些手性药品两个对映体药理作用和强度，以及与消旋体之间没有显著差异，那么从科学观点和经济考虑，无需开发成单一立体异构体药品。,手性药物专题知识培训,第95页,抗心率失常药氟卡尼（,Flecainide,）,R,和,S,型异构体抗心率失常和对心肌钠通道作用相同，吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区分，综合评价二者分不出优劣，同时也与消旋体差不多，所以临床使用消旋氟卡尼。,手性药物专题知识培训,第96页,对映体活性类型相同但强度不一样,S,-(-)-,氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶,II,活性是,R,-(+)-,型,9.3,倍，是消旋体,1.3,倍。对各种细菌抑菌活性,S,型强于,R,型,8,128,倍。左氟沙星已经取代了市场上使用消旋氧氟沙星。,手性药物专题知识培训,第97页,对映体活性类型相同但强度不一样,S,-(+)-,萘普生（,Naproxen,）抗炎和解热镇痛活性约为,R,-(-)-,体,10,20,倍，所以临床用其,S,-(+)-,对映体。,手性药物专题知识培训,第98页,只有一个对映体有药理活性,手性药品中最常见现象是只有一个异构体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性，表现出药品与生物靶点作用立体选择性。,手性药物专题知识培训,第99页,二氢吡啶类钙拮抗剂,3,5-,二羧酸酯基不一样，组成了分子不对称轴，形成对映体，普通,S,型为活性体。,手性药物专题知识培训,第100页,甲基多巴（,Methyldopa,）,只有,S-,对映体含有降血压作用,手性药物专题知识培训,第101页,对映体有不一样或相反药理活性,一个对映体为另一对映体竞争性拮抗剂,对映体含有相反作用,一个对映体主要含有治疗作用，另一个对映体主要产生副作用,两种对映体可产生类型不一样药理作用，都可作为治疗药,对映体作用互补性,手性药物专题知识培训,第102页,手性药品毒理学,对映体之一有毒性,对映体生物转化增加毒性,沙立度胺事件,手性药物专题知识培训,第103页,对映体之一有毒性,抗风湿药青霉胺（,Penicillamine,）,D-,型无生物毒性，而,L-,型毒性强且具潜在致癌作用。,D-Penicillamine,化合物,缓冲液,肾,肝,L-,青霉胺,12,55,27,D-,青霉胺,1.5,7,2.3,青霉胺致突变选择性,手性药物专题知识培训,第104页,三环类抗精神病药氯苯赛康定,(Clotepin),氟代物活性异构体与消旋体比较一些试验数据表明，精神抑制作用主要由其右旋体,(+)-,对映体产生，而毒性主要系,(-)-,对映体所致。对于这类情况应尤其慎重。,手性药物专题知识培训,第105页,两个对映体分别起不一样治疗作用和毒副作用,药品,治疗作用对映体,产生毒副作用对映体,羟基哌嗪,（,S,）,-,体，镇 咳,(R)-,体，嗜睡,氯胺酮,（,S,）,-,安眠镇痛,(R)-,体，术后幻觉,青霉胺,（,-,）,-,体，免疫抑制，抗风湿,（,+,）,-,体，致癌,四米唑,（,S,）,-,体，广谱驱虫药,(R)-,体，呕吐,芬氟拉明,（,S,）,-,体，减肥,(R)-,体，头晕，催眠,米安色林,（,S,）,-体，抗抑郁,(R)-,体，细胞毒性作用,左旋多巴,（,S,）,-,体，抗震颤麻痹,(R)-,体，竞争性拮抗,手性药物专题知识培训,第106页,手性药物专题知识培训,第107页,对映体生物转化增加毒性,局麻药丙胺卡因（,Prilocaine,）两种对映体局麻作用相近，其,S,-(+)-,型水解迟缓，但,R,-(-)-,对映体可快速水解生成邻甲苯胺和对应对位及邻位氨基酚，这些代谢产物毒性很高,含有血液毒性,会引发高铁血红蛋白血症。,手性药物专题知识培训,第108页,手性药物专题知识培训,第109页,外消旋多巴出现很多副作用（如粒细胞缺乏症），而左旋多巴却没有，所以这些副作用系,(+)-,对映体引发。故此已经不再使用它外消旋体。,左旋多巴治疗震颤麻痹、肝昏迷、可提升大脑对氨耐受性。,手性药物专题知识培训,第110页,沙立度胺（,Thalidomide,）事件,在,20,世纪,60,年代出现沙立度胺事件，成为药学史上沉痛教训。,R,-(+)-,和,S,-(-)-,沙立度胺都有镇静作用，可用于缓解妊娠妇女晨吐反应，因而我国仿制时将其称为“反应停”。,S,-(-)-,沙立度胺还有免疫抑制活性。,无数妇女服用了消旋药品，减轻了反应，但随即产下了数千例,畸型胎,。,手性药物专题知识培训,第111页,沙立度胺（,Thalidomide,）事件,原因出自代谢产物。,S,-(-)-,沙立度胺二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗透胎盘，干扰胎儿谷氨酸类物质转变为叶酸生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而,R,-(+)-,异构体不易与代谢水解酶结合，不会产生相同代谢产物。,手性药物专题知识培训,第112页,沙立度胺（,Thalidomide,）事件,沙立度胺手性中心含有中等强度酸性，室温下在,DMF,水溶液中立体异构化非常慢。当,pH 7.4,时异构化速度加紧，深入将温度升高到,37C,时，外消旋化,t,1/2,=2.5h,。在血清白蛋白溶液中，于,37C,、,pH 9.0,条件下其外消旋化,t,1/2,降低到,3.6min,，所以在血液中存在,R,-,和,S,-,沙立度胺应该是等量。,手性药物专题知识培训,第113页,手性药物专题知识培训,第114页,(,S,)-thalidomide,(,R,)-thalidomide,反应停：五十年恩怨,手性药物专题知识培训,第115页,手性药物专题知识培训,第116页,手性药品药品化学、药品动力学、药理学、毒理学、药剂学、药品分析及制药化学已成为近代药学研究一个主要方向。,手性药物专题知识培训,第117页,实际考虑原因,劣映体本身或其代谢物产生毒副作用，不再使用外消旋体。,对映体之间相互作用有利，仍使用外消旋体。,在手性药品研发领域，制药工业当前总趋势是，将外消旋体转换成单一对映体，不但提升质量，还延长药品寿命。,外消旋体和其两种单一对映体是不一样,3,种实体，要分别研究。去除分子中无须要手性中心，可有效降低对应工作量。,手性药物专题知识培训,第118页,手性药品起源,伴随对 手性分子认识不停深入,大家对单一手性物质需求量越来越大,对其纯度要求也越来越高。,单一手性物质取得方法大致有,3,种,:,手性源合成法,最常见但合成步骤繁多,产物成本高昂。不对称合成法,不对称化学合成所得产物旋光纯度对于多数应用仍不够高,;,生物不对称合成含有很高选择性,反应条件温和,但对底物要求高、反应慢、产物分离困难,因而在应用上也受到一定限制。,外消旋体拆分法,成本较低,应用广泛,大约有,65%,非天然手性药品是由外消旋体或中间产物拆分得到。,手性药物专题知识培训,第119页,手性药品结晶拆分方法,用结晶方式进行外消旋体分离,是手性化合物拆分最常见也是最主要方法。按结晶过程不一样,有直接结晶法和间接结晶法。,直接结晶法是利用外消旋体含有形成聚集体性质，直接将其从溶液中结晶析出。间接结晶法是将对映异构体与光学纯化合物形成非对映异构体，然后利用非对映异构体溶解度差异，使其中一个异构体结晶析出。,手性药物专题知识培训,第120页,经过形成非对映体结晶法（间接结晶法）,利用外消旋体,(,dl,A),化学性质使其与某一光学活性试剂,(,拆分剂,)(,d,B,或,l,B),作用以生成,2,种非对映异构体盐或其它复合产物,然后利用,2,种非对映异构体盐溶解度差异,将它们分离,最终再脱去拆分剂,便能够分别得到一个对映异构体。这是一个经典应用最广方法。适合用于这类光学拆分方法外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。,手性药物专题知识培训,第121页,结晶法,dl,A+,d,B,d,A,d,B+,l,A,d,B,组合拆分,复合拆分和包合拆分方法,包结拆分方法,色谱拆分,液相色谱制备拆分方法,毛细管电泳拆分方法,超,(,亚,),临界流体色谱制备拆分方法,手性药物专题知识培训,第122页,结晶拆分法是当前工业上工艺成熟且应用广泛方法,得到了比较普遍利用,但存在操作烦琐、拆分收率低、拆分剂消耗大等缺点。,组合拆分是多年来报道一个新方法,Wynberg,首次将该方法引入,发觉其含有拆分效率高和收率高等特点,但要推广应用则还需深入研究。,复合拆分和包合拆分方法将拆分领域深入扩展了,它们含有操作简单、成本低廉、易于规模生产等特点,其应用将逐步推广。其中包结拆分方法含有操作工艺简单、手性拆分试剂易回收、拆分收率高等优点,逐步得到大家关注,;,但其理论还不太成熟,有待深入研究。,手性药物专题知识培训,第123页,色谱拆分法当前我国只用于小量拆分,国外模拟流动床色谱成功应用,使利用色谱拆分法实现手性物质大量制备成为可能,尤其是制备性色谱用于手性拆分将会在今后得到深入推广。,毛细管电泳用于手性药品拆分,更是多年来发展较快技术,它含有高效、快速、简便特点,适合用于手性药品研究领域。,手性药物专题知识培训,第124页,手性药物专题知识培训,第125页,氨曲南,苏氨酸,手性药物专题知识培训,第126页,对映体组成测定,手性分子两个对映体中，各对映体都把平面偏振光转到一定角度，其数值相同但方向相反，这种性质称为,光学活性,。假如是消旋体，两个对映异构体量恰好相等，表现出来是无光学活性。不过，假如一个对映体量超出了另一个，该手性化合物就可能是有光学活性。取得化合物对映体组成是多少，对于研究立体化学尤其是对于手性药品合成来说是十分主要。因为，,在这个领域工作药品化学家和药理研究人员必须了解对映体组成，方便对手性药品合成、手性药品生物学进行评价。,手性药物专题知识培训,第127页,（,1,）光学纯度百分率（,%O.P,）,反应物,1+,反应物,2,产物,1(,R,)+,产物,2(,S,),若,(,R,)(,S,),若,(,R,)B,时，非对映体过量百分率为,当,B A,时，非对映体过量百分率为,(,d,iastereomeric,e,xcess),手性药物专题知识培训,第130页,手性药物专题知识培训,第131页,手性药物专题知识培训,第132页,手性药物专题知识培训,第133页,拉科酰胺,手性药物专题知识培训,第134页,反相柱,正相柱,手性药物专题知识培训,第135页,手性药物专题知识培训,第136页,普瑞巴林，化学名称,(,3S)-3-(,氨甲基,)-5-,甲基己酸，是美国,Pfizer,企业研发,-,氨基丁酸受体激动剂，临床用于治疗糖尿病引发神经痛、带状疱疹后神经痛，以及成年患者局部不全性癫痫发作辅助治疗。,手性药物专题知识培训,第137页,柱前衍生化法，生成非对映异构体，利用普通,C18,柱分离。,手性药物专题知识培训,第138页,手性药物专题知识培训,第139页,enantiomeric separation of darusentan(1)on the chiralcel OD-RH column,enantiomeric separation of darusentan(1)on chiralpak AD-H column,手性药物专题知识培训,第140页,