冻融胚胎移植周期内膜准备方案与妊娠期高血压疾病相关性研究.pdf

：16 6 2生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期DO1:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.11.008冻融胚胎移植周期内膜准备方案与妊娠期高血压疾病相关性研究胡耀晖1.2，姚田3，马钊4*（1.宁夏六盘山高级中学医务科，银川7 50 0 0 0；2.银川市第一人民医院全科医学科，银川7 50 0 0 0；3.西安市第四医院产科，西安7 10 0 0 0；4.宁夏回族自治区人民医院妇科，银川7 50 0 0 0）【摘要】目的探讨冻融胚胎移植(FET)周期中内膜准备方案与妊娠期高血压疾病的相关性。方法回顾性队列研究分析2 0 14年1月至2 0 2 1年12 月期间在宁夏回族自治区人民医院和西安市第四医院接受FET助孕治疗的9191例不孕症患者的临床资料，仅纳人首个FET周期且获得持续妊娠（妊娠2 0 周）的患者。根据FET周期内膜准备方案不同分为自然周期组（1540 个周期）和人工周期组（7 6 51个周期），比较两组患者的一般资料及促排卵、胚胎移植情况；又根据所获胚胎数不同，分为单胎妊娠组（7 445个周期）和多胎妊娠组（17 46 个周期），比较单胎妊娠和多胎妊娠组中人工周期和自然周期方案的妊娠结局（主要观察指标为妊娠期高血压疾病发生率,次要指标为妊娠期糖尿病、前置胎盘、贫血、早产等发生率）。结果人工周期组和自然周期组的女方年龄、男方年龄、女方体质量指数、基础窦卵泡数、初产妇比例存在显著性差异（P0.05）。人工周期组FET前子宫内膜厚度、移植胚胎数目及不同类型胚胎移植比例与自然周期组有显著性差异（P0.05）。单胎妊娠的7 445个周期中,妊娠期高血压疾病发病率为5.99%（446/7 445）；其中，人工周期组妊娠期高血压疾病发生率显著高于自然周期组（6.36%vs.4.26%,P0.05）。在校正了女方年龄、男方年龄、体质量指数、基础窦卵泡数、产次和移植胚胎数等基线资料后，人工周期仍是妊娠期高血压疾病的危险因素OR=1.52,95%CI(1.163,1.960）,P=0.0 0 2 。结论在FET周期的内膜准备方案中，人工周期与自然周期相比，可能有更高的妊娠期高血压疾病发生风险，但仍需要大样本随机对照研究加以探讨验证。【关键词】冻融胚胎移植；内膜准备方案；妊娠期高血压疾病；人工周期；自然周期【中图分类号】R394.1;R711.6【文献标识码】ARelationship between endometrial preparation protocols and risk of hypertensive disorders in pregnancy in thefrozen-thawed embryo transfer cyclesHUYao-huil.2,YAO Tian,MAZhao*1.Medical Department of Ningaia Liupanshan Senior High School,Yinchuan 7500002.General Medicine Department of the First Peoples Hospital of Yinchuan,Yinchuan3.Obstetrics Department of Xian Fourth Hospital,Xian 7100004.Gynecology Department of Ningzia Hui Autonomous Region Peoples Hospital,YinchuanObjective:To investigate the relationship between different endometrial preparation protocols and riskof hypertensive disorders in pregnancy(HDP)in the frozen-thawed embryo transfer(FET)cycles.Methods:Infertile patients who underwent the first FET cycle and achieved ongoing pregnancy(gestational age 20 weeks)from January 2014 to December 2021 in Ningxia Hui Autonomous RegionPeoples Hospital and Xian Fourth Hospital were analyzed retrospectively.All patients were divided into【收稿日期】2 0 2 3-0 4-2 9；【修回日期】2 0 2 3-0 7-12【作者简介】胡耀晖，女，宁夏银川人，学士，主治医师，临床医学专业，（*通讯作者，Email；ma z h a o 0 40 5 16 3.c o m）750000750000【A b s t r a c t 生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期two groups according to the endometrial preparation protocols:natural cycle group(NC group,n=1 540)and hormone replacement cycle group(HRT group,n=7 651),and the general information,ovulation induction,and embryo transfer between two groups of patients were compared.According to the different number of embryosobtained,they were divided into singleton pregnancy group(7 445 cycles)and multiple pregnancy group(1 746cycles).The pregnancy outcomes(the main observation index was the incidence of HDP,and the secondaryindexes were the incidence of diabetes,placenta previa,anemia,preterm delivery,etc.during pregnancy)between the HRT cycle and natural cycle in singleton pregnancy and multiple pregnancy groups.Results:There were significant differences between the HRT group and the NC group in terms offemale age,male age,female body mass index(BMI),basal antral follicle count(AFC),and proportion ofprimiparous women(P0.05).There were significant differences in endometrial thickness,number oftransferred embryos,and proportion of different types of embryo transfer between the HRT group and theNC group before FET(P0.05).In 7 445 cycles of singleton pregnancy,the incidence of HDP was5.99%(446/7 445).Among them,the incidence of HDP in the HRT group was significantly higher thanthat in the NC group(6.36%vs.4.26%,P0.05).Afteradjusted for female age,male age,BMI,AFC,parity and number of embryos transferred,HRT protocol wasstill a risk for HDPOR=1.52,95%CI(1.163,1.960),P=0.002.Conclusions:In the endometrial preparation protocol of FET cycle,HRT cycles may have a higher risk ofHDP compared to natural cycles,but large-scale randomized controlled studies are still needed to explore and verify.Key words:Frozen-thawed embryo transfer;Endometrial preparation protocol;Hypertensive disorders inpregnancy;Hormone replacement cycle;Natural cycle(J Reprod Med 2023,32(11):1662-1667)冻融胚胎移植(FET)周期有不同的内膜准备方体质量指数（BMI)35kg/m女性中，人工周期案,包括自然周期和人工周期。自然周期FET是在组子痫前期发病率显著高于自然周期组(8.6%vs.排卵后进行胚胎解冻移植，而人工周期FET患者当3.8%,P0.05);Gu等4对正常排卵女性作了特月没有排卵，胚胎移植后需要补充大量外源性雌激别报道，指出在接受FET治疗且获得单胎活产的素和孕激素。一些回顾性研究发现人工周期FET1399例正常排卵女性中，人工周期组妊娠期高血女性妊娠期高血压疾病发生风险高于自然周期压疾病发病率显著高于自然周期组（4.7%vs.1.8%，FET女性1-4。von Versen-Hoynck等1 发现在通P0.001)。自然周期FET妊娠期高血压疾病发过体外受精-胚胎移植（IVF-ET）获得妊娠的女性生率低于人工周期FET可能与女性排卵后形成的中，有妊娠黄体者(包括新鲜周期和自然周期FET)黄体分泌松弛素（Relaxin）和肾素原（Prorenin）有其孕期颈股脉搏波传导速度（Catroid-femoral pulse关，松弛素和肾素原可降低妊娠期高血压疾病发生wavevelocity，c fPW V）数值低于接受人工周期风险5。FET治疗的无妊娠黄体女性，且其先兆子痫发生率但上述研究存在异质性，异质性主要体现在患也低于无妊娠黄体女性;Ginstrom Ernstad等2 回者纳人和排除标准、人工周期内膜准备步骤、胚胎移顾性分析接受IVF-ET治疗（包括新鲜周期和植时间及结局指标中妊娠高血压疾病的具体类型不FET)且2 8 周后单胎分娩（包括活产和死产)女性的同等。本研究拟通过回顾性分析宁夏回族自治区人妊娠结局，结果发现人工周期FET患者妊娠期高血民医院和西安市第四医院行FET助孕治疗患者的压疾病的发病率显著高于自然周期FET女性临床资料,研究不同内膜准备方案与妊娠期高血压(2.4%vs.1.7%,P30 kg/m。本研究经宁夏回族自治区人民医院和西安市第四医院伦理委员会批准。本研究共纳入9 19 1例患者（共9 19 1个FET周期）。所有研究对象按照内膜准备方案不同分为人工周期组（n=7651）和自然周期组（n=1540）。其中，自然周期方案包括纯自然排卵和诱导排卵。二、诊疗回顾1促排卵与胚胎冷冻：所有患者均采用常规控制性促排卵（COH)方案治疗，包括超长方案、长方案、超短方案、拮抗剂案和高孕激素状态下促排卵方案(PPOS)。优质卵裂期胚胎定义为来源于正常受精卵,且受精后第 3天胚胎细胞数目为7 9 个,碎片程度小于10%的卵裂胚7；优质囊胚定义为根据Gardner评分标准8 ，评分优于4CC的囊胚。其中PPOS方案不行新鲜周期移植，其余患者根据取卵后卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生风险、性激素水平和个人意愿选择进行新鲜周期移植，剩余胚胎进行玻璃化冷冻。2.FET周期内膜准备和胚胎移植：包括自然周期和人工周期两种内膜准备方案。（1)自然周期内膜准备方案从月经周期第8 天开始行卵泡监测（主要通过经阴道超声检查），同时结合尿LH检测和血清性激素水平检测确定排卵日。排卵日记为第0天，第3天移植冻融卵裂期胚胎，第5天移植冻融囊胚。（2)人工周期内膜准备方案从月经周期第2 5天开始口服雌激素戊酸雌二醇（拜尔，德国）2mgbid,补充雌激素10 14d后开始阴道添加黄体酮软胶囊（安琪坦,Besins，法国)o.2g tid,或黄体酮凝胶（默克，德国)90 mg qd转化内膜。内膜转化4d后移植冻融卵裂期胚胎或内膜转化6 d后移植冻融囊胚。生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期胚胎移植数目为12 枚。黄体支持为自移植日开始阴道置人黄体酮软胶囊0.6 mg/d或黄体酮凝胶9 0 mg/d,联合口服地屈孕酮（雅培，美国）2 0 mg/d至孕11周。三、妊娠期高血压疾病的诊断和治疗妊娠期高血压疾病的诊断和治疗参照妇产科学 和妊娠期高血压疾病诊治指南（2 0 2 0）10 。本研究中妊娠期高血压疾病包括妊娠期高血压和子痫前期等。四、观察指标及计算方法主要观察指标为妊娠期高血压疾病。次要观察指标包括妊娠期糖尿病、前置胎盘、胎膜早破、贫血、分娩孕周、分娩方式、早产、极早产和死胎。早产定义为妊娠达到2 8 周但不足37 周分娩者8 ；极早产定义为妊娠达到2 8 周但不足32 周分娩者11-12 。五、统计学方法所有数据的统计分析采用SPSS23.0软件进行。符合正态分布的计量数据采用均数士标准差（土s)表示，计数资料采用构成比或率（%）表示。两组间计量资料比较采用t检验，不满足正态性分布和方差齐性者则采用秩和检验；计数资料的组间比较采用卡方检验，不满足卡方检验条件时采用精确Fisher检验。采用多元回归分析FET内膜准备方案与妊娠期高血压疾病的相关性。检验水准设定为0.0 5。P0.05为差异具有统计学意义。结果一、不同内膜准备方案组患者的临床资料比较本研究共纳入9 19 1个FET周期。其中，人工周期组7 6 51周期（8 3.2 4%），自然周期组1540 个周期(16.7 6%)。1基础临床资料：人工周期组女方年龄和男方年龄显著低于自然周期组（P0.05）；人工周期组女方BMI、基础窦卵泡数（AFC)和初产（产次为O次)占比显著高于自然周期组（P0.05)（表1)。2促排卵及受精/胚胎培养相关资料：人工周期组患者获卵数和全胚冷冻周期占比显著高于自然周期组（P0.05)(表 2)。3.FET周期相关资料：人工周期组FET前子生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期宫内膜厚度和囊胚移植占比显著低于自然周期组(P0.05),移植胚胎数目及卵裂期胚胎移植占比组别周期数人工周期7651自然周期1540组别周期数人工周期7651自然周期1 540注：与自然周期组比较，P0.05。组别周期数人工周期7651自然周期1540注：与自然周期组比较，P0.05。组别周期数内膜厚度/mm移植胚胎数人工周期765110.421.64*自然周期154011.401.90注：与自然周期组比较，P0.05。二、不同内膜准备方案组的FET妊娠结局比较本研究纳入的9191个FET周期中，获得单胎妊娠的7 445个周期，获得多胎妊娠的17 46 个周期。1.妊娠期高血压疾病：单胎妊娠中妊娠期高血压疾病发病率为5.99%（446/7 445），其中，人工周期组妊娠期高血压疾病发病率显著高于自然周期组(（6.36%v s.4.2 6%,P0.05)(表 5)。2其他妊娠结局：在单胎妊娠中，两组患者间妊：16 6 5.显著高于自然周期组（P0.05），人工周期组剖宫产率（7 8.49%vs.68.65%）和早产率（9.6 4%vs.6.54%)显著高于自然周期组（P0.05)人工周期组贫血发生率显著低于自然周期组(0.7 2%vs.3.54%,P0.05)，早产率显著高于自然周期组（6 4.6 7%vs.61.50%，P0.05），分娩孕周显著小于自然周期组（35.8 8 士2.11)周vs.（36.2 51.8 0)周,P1枚5 781(75.56)1 183(76.82)AFC13.746.62*11.925.43产次0次1次6673(87.22)*978(12.78)*1 294(84.03)246(15.97)全胚冷冻PGT周期5532(72.30)*272(3.56)921(59.81)67(4.35)移植胚胎类型卵裂期胚胎囊胚1824(23.84)*5 827(76.16)*281(18.25)1 259(81.75)不孕年限3.41 2.413.302.321666：险因素OR=9.09,95%CI(6.250,20.000),P0.001)。在校正了女方年龄、男方年龄、BMI、基础窦卵泡数、产次和移植胚胎数等两组间存在显著性组别周期数妊娠期高血压疾病人工周期6131自然周期1314组别周期数人工周期6131自然周期1314注：与自然周期组比较，P0.05。组别周期数妊娠期高血压疾病人工周期1520自然周期226组别周期数人工周期1520自然周期226注：与自然周期组比较，P0.05。内膜准备方案自然周期人工周期本研究回顾性分析了9 19 1例患者行首次FET周期且获得持续妊娠（妊娠2 0 周)的妊娠期高血压疾病发病率,按照不同内膜准备方案分为自然周期组和人工周期组进行组间比较，又按照单胎妊娠和多胎妊娠进行了亚组分析。结果发现，在单胎妊娠中，人工周期组妊娠期高血压疾病发病率显著高于自然周期组（6.36%vs.4.26%,P0.05)。在对可能影响妊娠期高血压疾病生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期差异的基线资料后，人工周期仍是妊娠期高血压疾病的危险因素OR=1.52,95%CI(1.163,1.960),P=0.002(表 6)。表4两组患者单胎妊娠结局比较(士s)，n(%)妊娠期糖尿病390(6.36)*428(6.98)56(4.26)98(7.46)分娩方式分娩孕周阴道分娩38.841.801 319(21.51)*38.981.43412(31.35)表5两组患者多胎妊娠结局比较(士s)，n(%)妊娠期糖尿病165(10.86)94(6.18)16(7.08)14(6.19)分娩方式分娩孕周阴道分娩35.882.11*61(4.01)36.251.8011(4.87)表6 内膜准备方案与妊娠期高血压疾病的回归分析校正前OR95%CI19.09讨论贫血38(0.62)10(0.76)早产部宫产4.812(78.49)*902(68.65)剖宫产1459(95.99)215(95.13)P参考(6.250,20.000)0.001的基线资料进行校正后，发现人工周期内膜准备方案仍是FET周期妊娠期高血压疾病的危险因素OR=1.52,95%CI(1.163,1.960,P=0.002)。本研究结论与既往研究1-4结论一致。妊娠期高血压疾病的发病机制尚未明确，目前认为可能与胎盘滋养细胞缺血、氧化应激、遗传及母体-胎儿相互作用等多种因素相关13-14。人工周期内膜准备方案增加FET周期妊娠期高血压疾病发生率的可能机制主要包括以下两方面。首先，人工周期方案女性体内缺乏黄体。妊娠黄体除能分泌雌激素和孕激素外，还能分泌松弛素和肾素原15。松弛素在血流动力学、子宫胎盘及胰前置胎盘26(0.42)9(0.68)极早产591(9.64)*12(0.20)86(6.54)0(0.00)贫血前置胎盘11(0.72)*4(0.26)8(3.54)0(0.00)早产极早产983(64.67)*10(0.66)139(61.50)1(0.44)校正后OR95%CI11.52胎膜早破67(1.09)7(0.53)死胎7(0.11)2(0.15)胎膜早破57(3.75)4(1.77)死胎0(0.00)0(0.00)P值参考(1.163,1.960)0.002生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期岛素调控上产生的效应将增加心血管和肾脏血管的顺应性，促进子宫内膜的重构及胎盘形成，从而降低高血压风险16 。缺乏松弛素将导致血管内皮细胞数量和功能下降，降低孕早期心血管的顺应性，使得早孕期生理性血压下降程度降低，而在妊娠晚期更容易发生妊娠期高血压疾病17。黄体分泌的肾素原可通过调节肾素-血管紧张素系统(RAS)影响早孕期血压18 。人工周期准备内膜后行FET的患者卵巢内无黄体,其血清松弛素和肾素原水平低于自然周期患者，可能是其妊娠期高血压疾病发生风险增加的原因之一。其次，人工周期方案中过早升高的雌激素和过低的血清孕酮水平也可能是导致FET周期妊娠期高血压疾病发生率上升的原因。人工周期需使用大量外源性雌激素和孕激素，过早上升的血清雌激素可能干扰绒毛滋养层细胞对子宫螺旋动脉的侵袭,继而增加妊娠期高血压疾病风险19。妊娠期血清孕酮水平越高，高血压疾病发生率越低2 0 。人工周期若选用阴道给予黄体酮进行黄体支持,其血清孕酮水平显著低于自然周期组，这可能也是人工周期妊娠期高血压疾病发生率高于自然周期的原因。综上所述，FET周期中人工周期内膜准备方案可能有更高的妊娠期高血压疾病发生风险，但尚需要大样本随机对照研究加以探讨验证。【参考文献】1von Versen-Hoynck F,Schaub AM,Chi YY,et al.Increasedpreeclampsia risk and reduced aortic compliance with in vitrofertilization cycles in the absence of a corpus luteum J.Hypertension,2019,73:640-649.2Ginstrom Ernstad E,Wennerholm UB,Khatibi A,et al.Neonatal and maternal outcome after frozen embryo transfer:Increased risks in programmed cycles J.Am J ObstetGynecol,2019,221:126.3Wang Z,Liu H,Song H,et al.Increased risk of pre-eclampsiaafter frozen-thawed embryo transfer in programming cyclesJJ.Front Med(Lausanne),2020,7.104.4Gu F,Wu Y,Tan M,et al.Programmed frozen embryotransfer cycle increased risk of hypertensive disorders ofpregnancy:a 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