骨代谢异常的生物化学ppt课件.ppt

第九章,骨代谢异常的生物化学,2013.09,第,2,页,教学目标与要求,掌握,骨代谢生化标志物的种类及特性；钙磷镁代谢紊乱的机制；骨代谢疾病的生化诊断；钙磷镁代谢异常与骨代谢疾病的关系。,熟悉,调节钙、磷、镁及骨代谢的主要激素及作用机制；骨代谢疾病的病因。,了解,钙、磷、镁的生理功能及正常代谢；微量元素对骨代谢的影响；常见骨代谢疾病的临床表现,第,3,页,主要内容,骨代谢与骨矿物质及微量元素,骨代谢生化标志物,骨代谢疾病的生物化学诊,断,第,4,页,骨矿物质与骨代谢,一,二,三,第一节 骨代谢与骨矿物质及微量元素,骨矿物质的代谢调节,骨矿物质代谢异常,微量元素与骨代谢,四,第,5,页,骨矿物质与骨代谢,一,第,6,页,骨矿物质又称骨盐，是骨组织中构成骨基质的无机成分，主要由钙、磷、镁等无机盐组成。,骨矿化（,bone mineralization,）：成熟骨重量的,60%,是矿物质，矿物质晶体分子（主要为羟磷灰石）沉积并整合于骨基质有机物中的过程称为骨矿化,。,骨量（,bone mass,）：骨骼中矿物质沉积量称为骨量。,骨矿物质,决定骨的硬度,第,7,页,（一）钙的代谢,钙（,calcium,，,Ca,）是人体内含量最丰富的矿物质，约占人体体重的,1.5%,2.2%,，分布于细胞内外，,骨骼,是钙的最大储备库。,*,细胞内钙浓度仅为细胞外液的,1/1000,。,细胞内钙,细胞外钙,一种主要第二信使,作用于质膜，影响膜的通透性及膜的转运,增强心肌收缩，维持心跳节律,Ca,2,是许多酶的激活剂或抑制剂,Ca,2+,是钙调蛋白的别构激活剂,稳定神经细胞膜，降低神经肌肉的应激性,是凝血因子,，参与血液凝固过程,降低毛细血管的通透性,作为结构成分，参与成骨作用,生理功能,第,9,页,钙的吸收,钙的吸收,小肠,活性维生素,D-,决定因素,酸碱环境影响吸收,食物中草酸和植酸,食物中钙磷比例,机体对钙的需要,影响钙吸收因素,第,10,页,钙的吸收,钙的排泄,肠道钙吸收障碍,-,消化液中未被重吸收的钙大量排出,血钙浓度影响,-,血钙升高，尿钙增多；反之，尿钙减少,影响钙排泄,肠道,80%,肾脏,20%,第,11,页,血 钙,血浆中钙的存在形式,离子钙（游离钙）（约,50,）,血钙,非扩散钙,可扩散钙,结合钙（约,50,）,蛋白结合钙（,40%,）,可扩散结合钙（,10%,）,起直接生理作用,第,12,页,（二）磷的代谢,磷（,phosphorus,P,）占成人体重的,0.8%,1.2%,，分布于细胞内外，其含量仅次于钙，,骨骼,是磷的最大储备库。,*,细胞内磷含量比细胞外液丰富。,细胞内磷,细胞外磷,遗传物质核酸的组成成分,构成,ATP,、,ADP,和磷酸肌酸,参与许多酶促反应,磷脂是构成生物膜主要成分,参与糖、脂类、蛋白质代谢及氧化磷酸化作用,血中磷酸盐是血液缓冲体系的重要组成部分,是细胞内及骨矿化所需磷酸盐的来源,生理功能,第,14,页,钙的吸收,磷的吸收,小肠,低磷膳食时，吸收可高达,90%,食物中钙、镁、铁、铝等金属离子影响磷的吸收,影响磷吸收因素,第,15,页,钙的吸收,磷的排泄,血磷浓度,-,降低时，肾小管对磷的重吸收作用增强,肾功能不全,-,尿磷减少，可引起肾性佝偻病,影响磷排泄,肠道,30%,肾脏,70%,第,16,页,血 磷,临床上所测的血磷浓度是指血清中的无机磷,血钙与血磷：,正常人钙、磷浓度（,mg/dl,）的乘积在,36,40,之间。,当两者乘积大于,40mg/dl,，钙磷以骨盐形式过度沉积于骨组织,若小于,35mg/dl,时，则骨盐溶解增加，会发生佝偻病及软骨病,第,17,页,（三）镁的代谢,镁（,magnesium,，,Mg,）一半以上沉积于骨和牙齿。镁在细胞内的含量占体内总镁的,38%,，细胞外液镁含量仅占,1%,。,第,18,页,与体内数百种酶的活性密切相关,与核酸的结构与功能相关,参与蛋白质的生物合成,维持骨骼生长,调节神经肌肉兴奋性,生理功能,第,19,页,钙的吸收,镁的吸收,小肠,氨基酸促进镁吸收,磷酸盐、钙、纤维、脂肪等则可 减少镁吸收,饮食可直接影响骨骼镁含量,影响镁吸收因素,第,20,页,钙的吸收,镁的排泄,血浆镁浓度减少，尿镁排泄减少,镁摄入显著增加，尿镁排泄明显增多,影响镁排泄,肾脏,肾脏对镁的排泄是决定血镁水平的重要因素,第,21,页,血 镁,血镁的存在形式,离子镁（约,55,）,血镁,结合镁（约,45,）,蛋白结合镁（,30%,）,阴离子结合镁（,15%,）,具有生理活性,第,22,页,骨矿物质的代谢调节,二,甲状旁腺激素,降钙素,活性维生素,D,靶器官,骨、肠和肾,第,23,页,（一）甲状旁腺激素,(parathyroid hormone,，,PTH),甲状旁腺主细胞,PTH,84aa,生理作用,升高血钙，降低血磷，升高血镁，,酸化血液，促进骨吸收,第,24,页,1.,对骨的作用,钙重吸收,磷重吸收,保钙排磷,甲状旁腺激素,2.,对肾的作用,促进溶骨，,升高血钙,骨钙动员,第,25,页,3.,对小肠的作用,PTH,激活肾脏,1-,羟化酶,活性,D,3,增加,肠道吸收钙增加,甲状旁腺激素,第,26,页,PTH,对镁代谢的调节,骨镁入血,肠道吸收镁,肾重吸收镁,血镁升高,甲状旁腺激素,第,27,页,（二）,甲状旁腺激素相关蛋白,肿瘤细胞,PTHrP,139aa,，,141aa,173aa,生理作用,高钙血症和低磷血症,合成分泌,修饰加工,占优势,parathyroid hormone-related protein,PTHrP,第,28,页,AA 1 2 3 4 5 6 7,PTH,H,2,N Ser,Val Ser Glu,Ile,Gln Leu,PTHrP H,2,N Ala,Val Ser Glu,His,Gln Leu,PTH,Met,His,Asn Leu,Gly Lys,His,PTHrP,Leu,His,Asp Lys,Gly Lys,Ser,AA 8 9 10 11 12 13 14,PTHrP,N-,端前,13个,氨基酸中有,8个,与,PTH,同源,第,29,页,（三）降钙素（,calcitonin,，,CT,）,甲状腺滤泡旁细胞,CT,32aa,生理作用,降低血钙和血磷,合成分泌,*,血钙是影响,CT,分泌的主要因素,第,30,页,抑制破骨、促进成骨,抑制肾小管对钙、磷的重吸收,抑制肾维生素,D-1-,羟化酶活性,降钙素的生理作用,降低血钙、降低血磷,其主要作用机制：,骨,肾,第,31,页,1.,对小肠的作用：促进小肠对钙磷的吸收和转运,小肠粘膜上皮细胞维生素,D,受体,活性维生素,D,相关基因的转录和翻译,钙结合蛋白表达上调,Ca,2+,-ATP,酶增加,小肠钙转运增加,活性维生素,D,的生理作用：升高血钙、升高血磷,（四）活性维生素,D,第,32,页,2.,对骨的作用：溶骨和成骨双重作用,活性维生素,D,增加破骨细胞数量和活性,协同,PTH,增加破骨细胞数量,增加血钙,增加胶原,促进溶骨,（低血钙时）,促进成骨,（高血钙时）,3.,对肾脏的作用：促进肾小管对钙、磷的重吸收,第,33,页,骨矿物质代谢异常,三,（一）钙代谢异常,1低钙血症（,hypocalcemia,）,血钙浓度低于,2.25 mmol/L,第,34,页,引起低钙血症的常见病因,甲状旁腺,功能减退,维生素,D,代谢障碍,慢性,肾功能衰竭,其 他,PTH,合成和分泌减少,假性甲状旁腺功能减退症，产生,PTH,抵抗,维生素,D,的缺乏,维生素,D,羟化障碍,肾小球滤过率降低，磷酸盐排出受阻，血磷升高，血钙降低,肾实质破坏，1,25(,OH),2,D,3,生成不足,慢性肝病、肾病综合征及营养不良等可造成低清蛋白血症,第,35,页,影响范围,临床表现,神经肌肉功能,神经肌肉兴奋性增高，出现肌肉痉挛和手足搐搦、惊厥、喘鸣和呼吸困难、腹痉挛及尿频等，还可导致儿童智能低下和生长停滞。,骨骼,儿童表现为佝偻病，成人表现为骨软化、骨质疏松等,心血管系统,主要为传导阻滞等心律失常，严重时可出现心室纤颤等。,低钙血症对机体的影响,第,36,页,2,高钙血症（,hypercalcemia,）,血钙浓度超过,2.75 mmol/L,恶性肿瘤和原发性甲状旁腺功能亢进是高钙血症最常见原因。,第,37,页,原发性甲,状旁腺功能亢进,恶性肿瘤,维生素,D,作用过强,甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌，导致,PTH,过度分泌，使血钙升高。,肿瘤细胞可分泌破骨细胞激活因子，激活破骨细胞，促进骨吸收。,维生素,D,中毒、肉芽肿性疾病。肉芽肿病变形成过程中，巨噬细胞产生1,25(,OH),2,D,3,引起高钙血症的常见病因,第,38,页,影响范围,临床表现,神经肌肉,神经肌肉兴奋性下降，可出现明显的精神症状，如头昏、失眠、记忆力减退等，严重者可出现神志不清甚至昏迷。,消化系统,常有食欲减退、恶心、呕吐、便秘等现象。,肾脏功能,早期表现为浓缩功能受损，引起多尿、脱水、口渴等症状；晚期易发生肾结石及肾钙化，重者可导致慢性肾功能衰竭。,心血管系统,可使心肌兴奋性增加，易出现心律失常等。,高钙血症对机体的影响,第,39,页,（一）磷代谢异常,1,低磷血症（,hypophosphatemia,）,血磷浓度低于,0.97mmol/L,第,40,页,肠道吸收减少,磷向细胞内转移,肾脏的丢失,饥恶、呕吐、腹泻、维生素,D,缺乏、使用磷结合剂,呼吸性碱中毒、使用促进合成代谢的胰岛素和糖类等,原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、慢性酒精中毒、肾小管性酸中毒、,Fanconi,综合征等,肿瘤性高钙血症常伴低磷血症,引起低磷血症的常见病因,第,41,页,主要与缺磷后细胞内,ATP,产生减少以及红细胞内,2,3-,二磷酸甘油含量下降有关。,可表现为易激动、神志障碍、肌无力等。肾性低血磷可导致低磷性佝偻病和骨软化症,临床症状,第,42,页,1,高磷血症（,hypophosphatemia,）,血磷浓度成人高于,1.62mmol/L,，,儿童高于,2.10mmol/L,低钙血症、骨质钙化障碍,常见表现,第,43,页,肾脏排磷减少,外源性给磷过多,磷向细胞外转移,肾小球滤过率降低，甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、肢端肥大症等,经口或静脉补给磷酸盐药或使用含磷酸盐的缓泻剂和灌肠液等,大量溶血、淋巴瘤或白血病化疗、横纹肌溶解症、乳酸酸中毒、呼吸性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒等。,引起高磷血症的常见病因,第,44,页,（三）镁代谢异常,1,低镁血症（,hypomagnesemia,）,血清镁低于,0.67 mmol/L,第,45,页,胃肠道,丢失过多,肾脏,丢失过多,镁离子在细胞,内外的重新分布,严重呕吐、腹泻、肠瘘、持续胃肠引流、吸收不良综合征等,利尿药,高钙血症,严重甲状旁腺功能减退，原发性和继发性醛固酮增多症,肾脏疾病,胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒，糖原合成需镁,甲状旁腺功能亢进伴严重骨病的患者在甲状旁腺切除术后,急性出血性胰腺炎。,引起低镁血症的常见病因,第,46,页,影响范围,临床表现,电解质,低镁血症患者常伴有低钾血症；大约半数低镁血症患者伴有低钙血症,神经肌肉,神经肌肉兴奋性增高,心血管系统,心率失常，长期严重缺镁的患者即使心脏正常，也可诱发心律失常,可加速动脉粥样硬化形成和冠心病的发生,骨骼,骨的生长发育障碍和骨质疏松症。,低镁血症对机体的影响,第,47,页,1,高镁血症（,hypermagnesemia,）,血清镁浓度高于,1.04mmol/L,高镁可影响成骨作用发生骨营养不良,第,48,页,肾脏疾病,内分泌疾病,其他,肾小球滤过功能受损而导致血浆镁滞留,甲状旁腺功能减退症、甲状腺功能减退症、阿狄森病等,静脉内补镁过快过多；,痛风、流行性出血热、多发性,骨髓瘤、急性病毒性肝炎、慢,性阻塞性肺病,引起高镁血症的常见病因,微量元素与骨代谢,骨骼生长必需,氟,锶,硼,锌,锰,铜,四,第,50,页,名 称,功 能,生理剂量：促进骨形成；利于骨矿化；增加胶原产生,高浓度氟：骨转化率加速；影响钙化，骨脆性增加,低剂量：抑制骨吸收，促进骨形成,高剂量：骨矿化低下，可致佝偻病，骨矿化不全,锌,促进肠钙吸收；促进羟磷灰石形成；促进骨矿化,铜,促进胶原分子内交联形成；促进成骨细胞生成,是硫酸软骨素合成酶的辅助因子，而硫酸软骨素是软骨和骨骼发育所需的重要粘多糖,硼,增强骨代谢，缺乏是骨质疏松的病因之一,骨骼生长发育必需微量元素,氟,锶,锰,第,51,页,负面影响,骨代谢,铅,铝,镉,肠钙吸收降低,骨丢失,影响骨矿化,影响造血功能,影响成骨细胞数量和功能,降低破骨细胞活性,干扰骨的矿化,干扰胶原代谢,骨丢失,间接致钙吸收障碍,第,52,页,反映骨形成的标志物,一,二,第二节 骨代谢生化标志物,反映骨吸收的标志物,第,53,页,骨代谢生化标志物,biochemical markers of bone metabolism,骨重建过程中，破骨细胞活动所降解的骨基质成分和分泌的产物，以及成骨细胞形成新骨所释放的代谢产物进入血液和尿液中，构成了反映破骨细胞活性的骨吸收指标和反映成骨细胞活性的骨形成指标，这两种指标统称为骨代谢生化标志物。,第,54,页,反映骨形成的标志物,一,指标名称,缩写语,骨钙素,OC,BGP,骨碱性磷酸酶,B-ALP,型前胶原羧基端前肽,PICP,型前胶原氨基端前肽,PINP,第,55,页,骨钙素,（,osteocalcin,OC,）,又称骨谷氨酰基蛋白（,bone glutamyl protein,BGP,）,由成骨细胞合成和分泌的一种活性多肽,主要功能是保持骨正常矿化和抑制异常羟磷灰石结晶形成,血骨钙素是反映骨代谢状态的一个特异和灵敏的生化指标,升高见于骨形成增加的患者，包括原发性和继发性甲状腺机能亢进、甲状旁腺功能亢进、高转换率的骨质疏松、肾性骨营养不良等。,降低常见于甲状旁腺功能减退、长期应用肾上腺皮质激素治疗等。,第,56,页,B-ALP,增高常见于：甲状腺、甲状旁腺功能亢进,恶性肿瘤骨转移,佝偻病、骨软化病,骨折和绝经后骨质疏松症,肾性骨营养不良,骨碱性磷酸酶,（,bone alkaline phosphatase,，,B-ALP,）,B-ALP,来自成骨细胞，是骨形成的特异指标,第,57,页,型前胶原前肽,型前胶原羧基端前肽,（,procollagen carboxy-terminal propeptide,PICP）,型前胶原氨基端前肽,（,procollagen amino-terminal propeptide,PINP）,包括,第,58,页,来源,成骨细胞,前胶原肽,蛋白分解酶,型胶原,PICP,PINP,前胶原前肽与胶原分子存在,1:1,的对应关系，故可反映胶原的合成及成骨细胞活性。,第,59,页,意义,原发性甲旁亢,骨软化症,Paget,骨病,肾性骨营养不良,儿童发育期、妊娠最后,3,个月等,PICP,和,PINP,增高常见于,第,60,页,反映骨吸收的标志物,二,标志物,缩写语,抗酒石酸酸性磷酸酶,TRAP,半乳糖羟赖氨酸,Gal-Hyl,吡啶酚,Pyr,脱氧吡啶酚,D-Pyr,型胶原交联,N-,端肽,NTX,型胶原交联,C-,端肽,CTX,第,61,页,TRAP,主要由破骨细胞合成和分泌,血,TRAP,水平主要反映破骨细胞活性和骨吸收状态,血浆,TRAP,增高见于：,原发性甲状旁腺机能亢进,慢性肾功能不全,骨转移癌,高转换率的骨质疏松,抗酒石酸酸性磷酸酶,tartrate-resistant acid phosphatase,，,TRAP,第,62,页,半乳糖羟赖氨酸,（,glactose hydroxylysine,Gal-Hyl,）,Gal-Hyl,主要存在于骨胶原中，骨吸收时，胶原降解，,Gal-Hyl,被释放到血液循环中，全部从尿中排泄，尿,Gal-Hyl,可以较特异反映骨吸收状况,来源,意义,尿,Gal-Hyl,增高见于甲状旁腺功能亢进、骨转移癌、高转换的骨质疏松患者,第,63,页,型胶原交联降解产物,吡啶酚，脱氧吡啶酚,型胶原降解产物,型胶原交联,N,末端肽,型胶原交联,C,末端肽,游离型,40%,结合型,60%,吡啶酚（,pyridinoline，Pyr）,脱氧吡啶酚（,deoxypydinoline,D-Pyr）,型胶原交联,N-,端肽（,cross-linked N-telopeptide of typecollagen,NTX）,型胶原交联,C-,端肽(,cross-linked C-telopeptide of typecollagen,CTX),型胶原降解产物是反映骨吸收和骨转换的良好指标,第,64,页,D-Pyr,、,Pyr,、,CTX,和,NTX,均是,型胶原分子的分解产物，但,D-Pyr,和,NTX,的特异性优于,Pyr,和,CTX,。,血或尿中,Pyr,、,D-Pyr,和,CTX,、,NTX,浓度是反映骨胶原降解和骨吸收的灵敏和特异的生化指标。,升高见于骨质疏松、,Paget,病、原发性甲状旁腺功能亢进以及其他伴有骨吸收增加的疾病诊断或病情评估,第,65,页,B-ALP,BGP,PICP,TRAP,Gal-Hyl,D-Pyr,NTX,PINP,Pyr,CTX,骨质疏松症,O,骨软化症,/,O,N,N,原发性甲旁亢,甲旁减,O,O,N,N,N,Paget,骨病,肾性骨营养不良,骨转移瘤,O,甲亢,O,疾病状态下骨代谢生化标志物指标的变化,注：增加；减少；,o,无变化；,N,未知,第,66,页,骨质疏松症,一,二,第三节 骨代谢疾病的生物化学诊断,佝偻病和骨质软化症,慢性肾功能衰竭的骨代谢异常,三,第,67,页,一,骨质疏松症,骨质疏松症（,osteoporosis,，,OP,）是由多种原因引起的一种全身性骨代谢障碍疾病，其特征是骨量减少和骨微细结构的变化。表现为骨质脆性增加，骨折危险性增大。,分类：,原发性（,最常见,）,继发性（,疾病或药物等原因所致,）,特发性（,多伴有家族遗传史,，多见于,8,14,岁的 青少年或成人,）,第,68,页,（一）原发性骨质疏松症分类和病因,型骨质疏松症（绝经后骨质疏松症）,型骨质疏松症（老年性骨质疏松症）,临床表现,骨痛、肌无力、不适和易骨折。疼痛是最常见、最主要的症状。骨折是骨质疏松症的并发症,第,69,页,型（绝经后）和,型（老年性）骨质疏松的特点,型,型,年龄,50,70,岁,70,岁以上,性别（女：男）,6:1,2:1,主要病因,雌激素缺乏,衰老,肠钙吸收,降低,降低,1,25-(OH),2,D,3,继发性减少,原发性减少,骨丢失,松质骨（腰椎）,松质骨和皮质骨（四肢）,骨丢失速率,加速性,匀速性,骨折部位,脊柱骨为主,脊椎骨和髋部,骨代谢,高转换型,低转换型,第,70,页,二,佝偻病和骨质软化症,活性维生素,D,缺乏,儿童,成人,骨质软化症,佝偻病,磷酸盐缺乏,第,71,页,临床表现,佝偻病,肌无力和张力过低，骨不能正常地承受体重而变弯，软骨因不能及时钙化而生长过度，可呈现方颅畸形、串珠肋、鸡胸、形或形腿等,骨质软化症,骨痛是最普遍的症状，无红肿畸形，可能发生应力性骨折,第,72,页,生化诊断,成骨细胞活性增高是该病特征之一，患者一般出现血清,ALP,活性升高。,评价营养不良性（维生素,D,缺乏）佝偻病,/,骨软化症：低血钙和低血磷同时出现，血清,25-(OH)D,3,是可靠指标。,第,73,页,三,慢性肾功能衰竭的骨代谢异常,肾性骨营养不良症（,renal osteodystrophy,）,简称肾性骨病,慢性肾功能衰竭,第,74,页,肾功能障碍,1-,羟化酶下降,活性维生素,D,缺乏,尿磷减少尿钙增加,血磷增加血钙减少,继发性甲旁亢,病因,第,75,页,临床表现,高转换性骨病，也称为继发性甲状旁腺功能亢进骨病，常表现为纤维性骨炎，也可伴有骨质疏松和骨质硬化,低转换性骨病，表现为骨质软化与骨质减少,混合性骨病，兼有上述两种骨病病理表现,血液透析性骨病，常见于长期血液透析的患者，表现为骨与关节的,2,-,微球蛋白淀粉样沉积。,第,76,页,生化诊断,血清尿素、肌酐升高等肾衰竭表现,高磷血症,低钙血症,血清,PTH,增高,1,25OH),2,D,3,水平降低,血清,ALP,升高,血镁浓度通常升高,第,77,页,小结,钙、磷、镁是构成骨的主要矿物质，骨吸收和骨形成的平衡有赖于钙、磷、镁的正常水平。,钙、磷、镁和骨代谢受,PTH,、,CT,和,1,25-(OH),2,D,3,等多种激素的严格调控。,PTH,升高血钙，降低血磷，升高血镁，酸化血液，促进骨吸收；,CT,降低血钙和血磷；,1,25-(OH),2,D,3,升高血钙和血磷，调节骨盐溶解和沉积，促进骨的生长和更新。,第,78,页,小结,骨代谢涉及多种微量元素，影响骨形成和骨吸收。氟、锶、锌、铜、锰、硼等微量元素为骨的正常代谢所必需，而铅、铝、镉等则对骨代谢产生负面影响。,反映骨形成的标志物：骨钙素、骨碱性磷酸酶和,型前胶原前肽；反映骨吸收的标志物：抗酒石酸酸性磷酸酶、尿半乳糖羟赖氨酸以及吡啶酚、脱氧吡啶酚、,型胶原交联,N-,端肽和,型胶原交联,C-,端肽。,第,79,页,小结,常见的骨代谢疾病包括骨质疏松症、佝偻病、骨质软化病和肾性骨营养不良症等。,检测血清钙、磷、镁浓度、相关激素水平和骨代谢生化标志物，,对于骨代谢性疾病的诊断、鉴别诊断等有重要的意义。,资料可以编辑修改使用,学习愉快！,课件仅供参考哦，,实际情况要实际分析哈！,感谢您的观看,