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生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水1生物药剂学生物药剂学第一章第一章 生物药剂学概述生物药剂学概述1.生物药剂学（生物药剂学（biopharmaceutics）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物疗效之间的相互关系的科学。2.药物的体内过程药物的体内过程药物在体内转运和变化的基本过程包括吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Excretion)，这一过程就称为药物的体内过程，也即ADME 过程过程。3.ADME 过程过程Absorption：药物的吸收是指药物自给药部位进入体液循环的过程。Distribution：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程称为分布；Metabolism：药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程称为代谢或生生物转化（物转化（biotransformation）；Excretion：药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄。其中吸收、分布、排泄等三个过程统称为药物转运药物转运(transport)，而药物在体内依靠酶的作用发生化学变化成为新物质的过程称为转化或代谢转化或代谢(biotransformation or metabolism)。两种变化往往结合进行，即药物在体内转运的同时发生转化。药物的体内分布、代谢和排泄过程称为处置处置(disposition)；代谢与排泄过程药物被清除，合称为消消除除(elimination)。药物一经服用，则吸收即开始，一经吸收进入血液循环，则分布、代谢和排泄即开始。4.生物药剂学研究的剂型因素生物药剂学研究的剂型因素物的某些化学性质 药物的某些物理性质 制剂的剂型及用药方法 制剂处方组成 处方中药物的配伍及相互作用 制剂工艺过程、操作条件及贮存条件等。5.生物药剂学研究的生物因素生物药剂学研究的生物因素种族差异 如兔、鼠、猫、狗和人的差异，及同一生物如人的种族差异；性别差异；年龄差异；遗传差异 由遗传因素导致的个体差异；生理与病理因素所引起的差异等。6.生物药剂学的研究内容生物药剂学的研究内容 研究药物的理化性质与体内转运的关系 研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响 根据机体的生理功能设计控释制剂 研究微粒给药系统在血液循环中的命运 研究新的给药途径和给药方法 研究中药制剂的溶出度和生物利用度 研究生物药剂学的研究方法7.在新药开发中的作用在新药开发中的作用 在新药的合成和筛选中,需要考虑体内的转运和转化因素 在新药的安全性评价中,药动学研究可以为毒性实验设计提供依据 在新药的制剂研究中,剂型设计的合理性需要生物药剂学研究进行评价 在新药临床前和临床试验中,需要进行动物或人体药动学研究第二章第二章 药物的口服吸收药物的口服吸收第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收一一生物膜的结构与性质生物膜的结构与性质物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为膜转运（膜转运（membrane transport）口服药物的吸收再胃肠道粘膜的上皮细胞膜中进行。胃肠道吸收部位包括胃、小肠、大肠，其中以小肠吸收最为重要。（一）（一）生物膜的结构生物膜的结构生物膜主要由膜脂、蛋白质和少量多生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水2糖等组成的复杂结构，具有半透膜特性。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇胆固醇的含量一般不超过膜脂的三分之一，其功能是提高膜质分子层的稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。细胞膜的模型：1.细胞膜经典模型2.液态镶嵌模型3.晶格镶嵌模型（二）细胞膜的性质（二）细胞膜的性质膜的主要特点：膜的流动性 膜结构的不对称性 膜的半透性（三）膜转运途径（三）膜转运途径 Transcellular pathway(细胞通道转细胞通道转运运)：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用,穿过细胞而被吸收的过程。此途径是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道,是多数药物吸收的主要途径。Paracellular pathway(细胞旁路通细胞旁路通道转运道转运)：细胞旁路通道转运是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。二二药物转运机制药物转运机制（一）（一）被动转运被动转运被动转运（被动转运（passive transport）是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔扩散。单纯扩散（单纯扩散（simple diffusion）是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制的过程。膜孔转运（膜孔转运（membrane pore transport）被动转运的特点：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度成正比。扩散过程不需要载体，也不需要能量，膜对通过的物质无特殊性，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。药物大多数以这种方式吸收。（二）（二）载体媒介转运载体媒介转运借助生物膜上的载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运（载体媒介转运（carrier-mediated ransport），可分为促进扩散和主动转运两种形式1.促进扩散促进扩散(facilitated diffusion)促进扩散亦称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程特点：要载体；离子载体 通道蛋 顺浓度梯度转运，由高浓度侧向低浓度侧扩散或转运；有饱和现象，可被结构类似物质竞争性抑制；不消耗能量；转运速率大大超过被动扩如单糖类和氨基酸等高度极性物质转运为促进扩散。2主动转运（主动转运（active transport）借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运主动转运主动转运有以下特点：逆浓度梯度转运；需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的 ATP 提供；主动转运药物的吸收速度与载体的量和活性有关，可出现饱和现象；可与结构类似的物质发生竞争现象；受代谢抑制剂的影响，如抑制细胞代谢的二硝基苯氟化物等物质可生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水3以抑制主动转运；需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的转运特性；主动转运还有部位特异性，例如胆酸和维生素 B2 的主动转运只在小肠上段进行，维生素 B12 在回肠末端吸收。生命必须物质往往以主动转运方式被吸收。主动转运可分为 ATP 驱动泵驱动泵和协同协同转运泵转运泵（1）ATP 驱动泵驱动泵：以 ATP 水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族称为 ATP 驱动泵（驱动泵（ATP-powered pumps）。是由镶嵌在脂质膜双分子层上的内在蛋白，通过ATP 酶的分子构象变化实现对物质的逆浓度梯度转运，对细胞的生命活动具有重要意义。目前研究较多的 ATP 驱动泵是离子泵，离子泵有多种，且专一性强。不同的 ATP 酶转运不同的离子，转运 Na+，K+的称为钠-钾泵，转运Ca+离子的称为钙泵。主动转运是人体主要的物质转运形式之一，除钠-钾泵外，人体不同类型细胞膜或细胞内的膜性结构中还有其他物质或离子的主动转运系统。它们是一类特殊的蛋白质，如肌细胞内的肌网膜上存在的“钙泵”蛋白质，甲状腺细胞上存在的“碘泵”蛋白质等。（2）协同转运（协同转运（cotransport）是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时或后继进行的转运方式。它们依赖另一种物质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。根据物质转运方向与离子沿浓度梯度的转运方向相同与否，协同转运又可分为同向协同同向协同（symport）与反向协同反向协同（antiport）。协同转运发生时需要两个重要的条件：浓度梯度载体亲和力的构象差异（三）（三）膜动转运（膜动转运（membrane mobile transport）是指通过细胞膜的主动变形而将某些物质摄入细胞内（胞饮或吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转运过程，包括物质向内摄入的入胞作用入胞作用（endocytosis）和向外释放的出胞作出胞作用（用（exocytosis）摄取物质为溶解物或液体称为胞饮作胞饮作用（用（pinocytosis）。摄取物质为大分子或颗粒状物成为吞吞噬（噬（phagocytosis）。某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按膜动转运方式吸收。膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要，并且有一定的部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下段的吸收最为明显。三三药物转运器药物转运器药物转运器，通常将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器转运器（transporters），转运器中单个的转运蛋白称为转运体（转运体（transporter）。按对药物的转运作用，转运器可分为两大类：一类是可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，称为药物内流药物内流转运器（转运器（drug inflax transporters）。另一类是依赖 ATP 分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，称为药物外排转运器药物外排转运器（drug efflux transporters）。（一）（一）药物内流转运器药物内流转运器1.核苷转运器（核苷转运器（nudeoside transporters）核苷转运器分为非 Na+依赖的平衡转运器(ENT)和 Na+依赖的集中转运器(CNT)两类.ENT 主要表达在细胞基底膜上,分布广泛,底物类别丰富.其介导的核苷转运是以促进扩散的方式进行的.生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水4CNT 主要分布于小肠组织细胞,底物的特异性较强,在核苷类药物的小肠吸收过程中有重要作用.2.肽类转运器（肽类转运器（PEPTs）主要分布于小肠、肺、肾等上皮细胞，主要生理功能是摄取消化道或体液内的小肽，在细胞内的寡肽酶的作用下降解成氨基酸对机体提供营养，或介导寡肽类的有效吸收和肽类结构药物的转运。3.葡萄糖转运器葡萄糖转运器 葡萄糖转运器分为两类：钠离子依赖的继发性主动转运器（SGLT）和非钠离子依赖的促进扩散转运器（GLUT）。SGLT 的家族成员超过 450 个，其中SGLT1 是这个大家族的最重要成员之一，主要位于小肠顶端膜，在肠道中主动转运葡萄糖。当葡萄糖通过 SGLT 吸收后，还需要通过位于细胞基侧膜的亲和力较低的 GLUT 转运到体循环。4.其他转运器其他转运器 有机阳离子转运器（OCT）。主要表达于肾脏、肝脏和小肠，对很多内源性胺类以及其他药物的吸收和消除发挥着重要的作用。有机阴离子转运器（OATP）氨基酸转运器维生素转运器胆酸转运器（二）（二）药物外排转运器药物外排转运器最受关注的外排转运器有：P-糖蛋糖蛋白（白（P-gp）、多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白乳腺癌耐药蛋白。外排转运器对大多临床重要的抗肿瘤药物的外排作用会导致肿瘤细胞内药量的减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度下降，这种现象称之为“多药耐药多药耐药”（MDR）。这些外排跨膜蛋白以 ATP 结合盒（ABC）为特征，因此称为 ABC 转转运蛋白运蛋白。1.P-糖蛋白糖蛋白 是一种由基因编码的跨膜蛋白,具有细胞膜外排转运器的功能,属于多药耐药蛋白,定名为MDR1.存在于细胞膜上的 P-糖蛋白（P-gp）可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。P-gp 广泛的存在于人体各组织细胞中，如肾小管上皮细胞、脑组织、肠上皮细胞。可能量依赖性的将细胞内的药物泵出到细胞外，也称为“药物溢出泵”存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的 P-gp 能将药物从浆膜侧泵回到黏膜侧而进入肠腔排出，其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。因此，抑制 P-gp 的表达可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。克服 P-糖蛋白活性的方法:2.多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白(MRP)是另一大类 ABC 转运器.在所有的 MRP 中,MRP2 的分布较为独特,它位于各组织器官细胞的顶端膜,而其他 MRP均位于细胞的底侧膜.MRP2 能转运多种化疗药物,是多种化疗药物排出细胞的载体,被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的因素之一.3.乳腺癌耐药蛋白乳腺癌耐药蛋白(BCRP)BCRP 除了在乳腺癌细胞里面有较除了在乳腺癌细胞里面有较高的表达外高的表达外,在胎盘、小肠、肝、肾在胎盘、小肠、肝、肾和脑中都有分布和脑中都有分布四四胃肠道的结构与功能胃肠道的结构与功能吸收（吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程。除血管内给药（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药（如胃肠道给药、肌肉注射、透皮给药等）都存在吸收过程。胃肠道给药是最适宜的给药途径，具有口服给药方便、简单、易被病人接受的优点。（一）（一）胃胃口服药物在胃内的停留过程大部分可崩解，分散或溶解，对制剂的生物利用度有重要贡献。胃的表面积较小，一些弱酸性药物生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水5可在胃中吸收。液体剂型能与胃壁很好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。（二）（二）小肠小肠小肠由十二指肠（duodenum）、空肠（jejunum）和回肠（ileum）组成，长度 23m，直径 4mm。小肠表面有环状皱褶、绒毛和微绒毛，故吸收面积很大，约为200m2，其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，因此小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收的主要部位。小肠中药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其它吸收机理，如小肠也是某些药物主动转运的特异部位通过毛细血管被血液带走也可通过乳糜淋巴管到淋巴管但淋巴系统由于其流速慢，在吸收过程中作用较小。（三）（三）大肠大肠大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起主要作用。结肠段药物降解酶较少，活性较低，有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素一一生理因素生理因素（一）（一）消化系统因素消化系统因素1.胃肠液成分与性质胃肠液成分与性质不同部位的胃肠液有不同的 pH 值。胃 pH 为 13，十二指肠 pH 为45，空肠和回肠 pH 为 67，大肠pH 为 78，药物及病理状况会使胃肠道 pH 发生变化。消化道中不同的 pH 环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，由于消化道上皮细胞是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。因此，消化道 pH 对药物的吸收有很大影响。胃液 pH 约为 1.0 左右，有利于弱酸性药物吸收；小肠 pH 为 57 左右，有利于弱碱性药物吸收；主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行，一般不受pH 的影响。酶的影响酶的影响 胃肠道内有很多各种代谢酶和酶的辅助因子，以及胆盐和黏蛋白等物质,对药物的吸收产生不同的影响。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽和蛋白质，因此多肽与蛋白质药物口服易分解而失效。胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收程度。黏液中的黏蛋白可能与药物产生结合而干扰药物的吸收。粘液糖蛋白粘液糖蛋白 胃肠道黏膜表面覆盖的一层黏性多糖-蛋白质复合物（glycocalyx）具有保护黏膜的作用；多糖-蛋白结合药物，使之不能被完全吸收；多糖-蛋白表面的不流动水层，是亲脂性药物吸收的屏障；此外，研究认为，水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用，被称之为溶媒牵引效应（溶媒牵引效应（solvent drag effect）。2.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率定义：胃内容物从胃幽门部排至十二指肠的过程称胃排空（胃排空（gastric emptying）。胃排空的快慢用胃空速率来描胃排空速率与内容物性质有关：胃内容物粘度低、渗透压低时，胃排空速率快；生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水6液体食物比固体食物胃排空快；胃内食物成分排空时间顺序为：碳水化合物蛋白质脂肪；混合食物胃全部排空约 46h；右侧向下卧比左侧向下卧位排空快；胃、十二指肠溃疡时比正常人快服用抗胆碱药、麻醉药时胃排空、胃排空的快慢，对消化道中的吸收有一定影响：排空加快，药物到达小肠部位的时间缩短，吸收快，生物利用度高，出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速度快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小，到达小肠吸收部位的核黄素量少，且连续不断的转运到吸收部位，主动转运不致产生饱和，吸收量增加。3.肠内运行肠内运行小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。一般药物与吸收部位的接触时间越长，吸收愈好。小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速率，从而影响药物的吸收过程。4.食物的影响食物的影响食物对饭后服用的药物吸收产生各种影响。食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物多半会推迟吸收；食物可能延迟固体制剂的崩解与药物的溶出；食物存在还可增加胃肠道内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，也会使吸收变慢。当食物中含有较多脂肪时，由于能够刺激胆汁分泌，胆汁中胆酸离子具有表面活性，有时对溶解度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。食物除减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收率。前者如核黄素，后者如呋喃妥因。5.胃肠代谢作用胃肠代谢作用胃肠道内含有各种消化酶，肠道菌丛也会产生不同的酶，因此药物在胃肠道中会发生酶解代谢反应，胃肠道的酸碱度改变也会影响到药物的稳定性，引起药物水解等；这些代谢降解反应使药物在吸收前就丧失活性，叫做胃肠道首过效应胃肠道首过效应。除酶之外，胆汁也会对药物的吸收产生影响；一般来说，胆盐会作为表面活性剂，促进亲脂性药物的吸收；但某些药物会与胆盐形成不溶性复合物，从而影响药物吸收，甚至使药物口服无效；（二）（二）循环系统因素循环系统因素1.胃肠血流速度胃肠血流速度血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，消化道周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂关系。（当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。高脂溶性药物和膜孔转运药物的吸收属于血流限速过程。）血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯巴比妥，其吸收量增加。但这种现象在小肠吸收中不显著，因为小肠粘膜有充足的血流量。2.肝首过效应肝首过效应由胃、小肠和大肠吸收的药物都经肝门静脉进入肝脏，肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，某些药物在进入体循环前的降解和失活称为“肝生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水7首过代谢”或“肝首过作用”（liver first pass effect）。3.肠肝循环肠肝循环肠肝循环（enterohepatic cycle）是指经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。肝肠循环主要发生在经胆汁排泄的药物中。肠肝循环现象在药动学上表现为药时曲线上出现双峰现象，而在药效学上表现为药物的作用时间明显延长，延长时间与肠肝循环的量和给药剂量的比例值相关。4.胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统药物从消化道向淋巴系统中的转运。也是药物吸收转运的重要途径之一。它对大分子药物的吸收起着重要作用。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。脂肪能加速淋巴液流动，使药物淋巴系统的转运量增加。淋巴系统转运对在肝中易受代谢的药物的吸收及一些抗癌药的定向淋巴系统吸收和转运有重要的临床意义。近年来，随着微粒给药系统的发展，与微粒吸收相关的派伊尔结（Payers patches，PP）越来越受到重视，PP 是位于黏膜固有层的疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体，在人类有 100-300 个PP，PP 的肠管管侧有一层特殊分化的圆柱状上皮细胞覆盖，由绒毛上皮和 M 细胞构成。微粒（10um）及一些抗原物质首先被 M 细胞摄取，然后转运至深层次 PP5um 的微粒可被 PP 内的巨噬细胞吞噬，随淋巴液经淋巴循环进入血液循环。（三）（三）疾病因素疾病因素疾病对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。1.胃肠道疾病胃肠道疾病疾病引起的胃肠道 pH 的改变会干扰药物的吸收。由于腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收。部分或全部胃切除患者使药物立即进入十二指肠，胃的排空速度快，如乙醇与左旋多巴的吸收由此而增加。然而，胃切除术也可能导致药物的吸收减少，因为有些药物在吸收前须在胃酸中溶解。幽门狭窄可能延缓固体制剂中药物的吸收，尤其是肠溶衣片，这是因为延长了胃排空的时间。经手术切除大部分小肠的患者，多半对药物的吸收不好。2.其他疾病其他疾病肝脏疾病常伴有其他脏器功能的变化，从而造成对药物体内过程的影响。甲状腺功能不足的儿童维生素 B2的吸收增加，而甲状腺功能亢进的儿童则减低。二二药物因素药物因素（一）（一）药物的理化性质药物的理化性质1.药物的解离度药物的解离度对于弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道 pH 的影响，药物以未解离型（分子型）和解离型两种形式存在，两者所占比例由药物的解离常数 pKa和吸收部位 pH 所决定。构成消化道上皮的细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大的未解离型分子容易通过，而解离后离子型不易通过，难以吸收。胃肠道内已溶解药物的吸收会受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说，被称为 pH分配假说（分配假说（pH-partition hypothesis）。弱酸性药物在胃中主要以未解离型存在，吸收较好，而弱碱性药物在生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水8pH 较高的小肠中更有利于吸收。除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与 pH 分配假说相当一致。但是在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收不一定与 pH 分配假说想吻合。一般情况下，小肠中的吸收比 pH 分配假说预测的值要高。其主要原因是：肠粘膜具有巨大的表面积解离型药物也能通过细胞膜上的含水微孔以及细胞旁路通道吸收。小肠表面的微环境比肠内 pH低。对于两性药物，则在等电点的pH 时吸收最好。无论在胃中还是在小肠中，酸性药物的吸收率随着 pKa 的增加而增大，碱性药物的吸收百分率随着 pKa 的增加而减小。2.药物的脂溶性药物的脂溶性胃肠上皮细胞膜的结构为脂。未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收，因此消化道内已溶解药物的吸收速度常会受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应，所以药物需要有适当的油/水分配系数。此外分子量大小也与吸收相关，分子量较小的药物更易穿透生物膜。对于主动吸收的药物与药物脂溶性不相关。通过细胞旁路转运的药物，脂溶性大小也于其吸收没有直接关系。3药物的溶出药物的溶出药物的溶出速率（药物的溶出速率（dissolution rate）是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收，如果药物为水溶性，其崩解后可立即进入分散、溶出过程，能够迅速被吸收，则崩解是水溶性药物吸收的限速过程。对难溶性药物而言，药物从固体制剂中溶出的速度很慢，尽管崩解分散过程很快，其吸收过程往往受到药物溶出速度的限制，溶出是难溶性药物吸收的限速过程。（1）药物溶出理论药物溶出理论Noyes-Whitney 方程)(CCVhSDdtdCs式中：D 为溶解药物的扩散系数，S 为溶解固体的表面积，CS为扩散层中的药物浓度，相当于药物的溶解度，C 为 t 时间药物在溶液中的浓度，V 为溶出介质体积，h 为扩散层的厚度。简化为：skSCdtdC（2）影响溶出的药物理化性影响溶出的药物理化性质质1）药物的溶解度药物的溶解度 弱酸弱酸弱碱药物的溶解度与弱碱药物的溶解度与 pH 的的关系密切关系密切在胃液中碱性药物的溶出速率最大，而弱酸性药物的溶出率随着 pH 上升而逐渐增大。2）粒子大小对药物溶粒子大小对药物溶出速度的影响出速度的影响 药物粒子大小和吸收速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。药物粒子越小，与生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水9体液的接触面积越大，药物的溶解速度就会越大。为了达到增加某些难溶性药物的溶解速度和吸收的目的，可采用药物微粉化技术，还可采用固体分散体技术和控制结晶法制备微晶。用减小药物粒子增加药物吸收的措施对消化道中的吸收受溶解速度限制的药物是适用的。水溶性或弱碱性药物、在胃液中不稳定的药物如青霉素、红霉素等、对胃肠刺激性强的药物如呋啶等，不宜采用微粉化技术制备制剂。3）多晶型）多晶型化学结构相同的药物，可因结晶条件的不同而得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称之为多晶型。有机化合物的多晶型现象极为普遍，多晶型中有稳定型、亚稳定型和不稳定型三种。各种晶型往往具有不同的物理性质如密度、熔点、溶解度、溶出速率等，它们的生物活性和稳定性也有所不同。在一定温度与压力之下，多晶型中熔点较低、溶解度较大、溶出速率较快、吸收较好者为有效晶型。在常温下稳定型比不稳定型稳定，有利于制剂的制备。除多晶形外，药物还有无定形形式。一般来说，无定形药物具有较低的熔点和较高的溶解度，表现出较好的吸收效果和药效。4）溶剂化物药物结晶中含有溶剂分子称为溶剂化物。溶剂为水时称为水合物。药物经溶剂化后，溶出速率将发生改变，一般溶出速率大小顺序为：有机溶剂化物无水物水合物。5）成盐难溶性的弱酸制成钾盐或钠盐、难溶性弱碱制成盐酸盐或其他强酸盐后，由于溶解度增加，能够在胃肠液中迅速溶解，可使制剂的溶出速度增大，生物利用度提高。（二）药物在胃肠道中的稳定性（二）药物在胃肠道中的稳定性某些药物由于胃肠道的 pH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用注射或其他途径给药。硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下给药的方法；利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物降解和失活。制成药物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨苄青霉素在 pH=1 时半衰期为 5 小时，在胃酸中较稳定，可口服给药。红霉素在酸性溶液中也易失效，在胃酸中为 5 分钟后只剩 3.5%的效价。故将红霉素制成难溶性的盐如无味红霉素，使之在胃酸中不溶，直至转运到小肠再溶解，以保证有效剂量的吸收。将药物制成前体药物，改善药物在胃肠道中的稳定性。三三剂型与制剂因素剂型与制剂因素（一）剂型与药物吸收（一）剂型与药物吸收药物制成各种剂型及制剂可以有不同的用药部位和给药途径，有不同的处方组成、理化性状和释药性能等。同一药物经加工制成不同的剂型后，往往可以呈现不同的效应，如药物的起效时间、作用强度、作用部位及持续时间、毒副作用等。有时由于剂型种类或处方、制剂工艺等不同，使药物在胃肠道的吸收速度和吸收量可以有 25 倍的差异。生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水10静脉注射药物直接进入体循环，不存在吸收过程，发挥药理作用最快，可以认为药物被机体百分之百利用。口服制剂如口服液体药剂、片剂、胶囊剂等吸收后必须通过肝脏，其中一部分药物受到肝脏中的药物代谢酶代谢后，再进入体循环，吸收总量低于静脉注射给药；肌肉及皮下注射液药效慢于静脉注射，但比口服给药起效快，吸收量多；气雾剂可以通过肺部吸收，被吸收的药物不经肝脏直接进入体循环，可避免首过作用，吸收速度和吸收量一般高于口服制剂；栓剂、舌下片、鼻腔给药剂型等经粘膜给药制剂可经吸收部位血液循环直接进入体循环，也可绕过肝脏首过效应。一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液混悬液散剂胶囊剂片剂包衣片剂。1.液体剂型液体剂型（1）溶液剂）溶液剂1）药物以分子或离子状态存在，不存在溶出过程，吸收较快，生物利用度较高；2）溶液组成或溶液剂制备工艺的影响：a增溶措施对药物吸收的影响(增溶剂、助溶剂、复合溶剂)b稳定剂（缓冲剂、防腐剂、增稠剂）（2）乳剂）乳剂乳剂由于增加药物的溶解度和渗透能力，从而增加药物的吸收（3）混悬剂混悬剂混悬剂的溶出速度较片剂快，但较溶液剂慢；除溶出速度外，药物的理化性质也影响药物的吸收，如药物的溶解度、pKa、解离度及油/水分配系数等；混悬剂中附加剂的影响；2.固体剂型固体剂型固体制剂的崩解与溶出固体制剂的崩解与溶出剂型与吸收的关系可以分为药物从剂型中释放溶解及药物通过生物膜吸收两个过程。前一个过程以剂型因素为主，后一个因素以生理因素为主，两者是紧密相关的。口服片剂、胶囊剂等固体制剂，需经过崩解、分散成许多细小颗粒，药物从颗粒中释放、溶解出来，扩散进入消化液中，与消化管粘膜紧密接触而被吸收，进入循环系统。药物若不从制剂中释放出来，或药物溶出速度极慢，则药物的生物利用度就可能很差。若药物的吸收不成问题，则药物的溶出就成为限速过程。因此药物的溶出度在一定程度上反映了药物的吸收情况，可作为评价固体制剂质量的方法。（1）散剂）散剂散剂是溶出最快的固体制剂；散剂粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快；散剂的稳定性如吸湿等会影响散剂中药物的溶出；（2）胶囊剂）胶囊剂药物以粉末或颗粒甚至溶液形式（软胶囊）存在，不存在压片力的问题，因此，溶出和吸收较片剂快；胶囊剂具有定位释放（肠溶胶囊）和定时释放（缓释胶囊）的能力；（3）片剂）片剂片剂为应用最广泛的剂型之一，也是生物利用度问题最多的剂生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水11型。主要原因是制备过程中加入较多辅料以及压片时减少了药物的有效表面积，从而减慢了药物从片剂中释放-溶出的速度。影响片剂中药物吸收的剂型因素：药物本身的理化性质片剂辅料对片剂的崩解、溶出过程的影响片剂制剂工艺过程如制粒、压片的压力、包衣等对片剂溶出的影响片剂长期贮存后，常会使某些物理化学性质发生改变，从而也影响了它们的有效性。（二）制剂与药物吸收（见课本）第三节第三节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计一一生物药剂学分类系统基本理论生物药剂学分类系统基本理论（一）（一）定义与分类定义与分类1.定义定义生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical Classification System BCS)是根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低,对药物进行分类的一种科学方法。BCS 依据溶解性与渗透性将药物分为四类：类为高溶解度/高渗透性药物、类为低溶解性/高渗透性药物、类为高溶解性/低渗透性药物、类为低溶解性/低渗透性药物。2.分类标准分类标准（1）溶解性：）溶解性：药物制剂的溶解性是以药物的最高剂量测定的。在 37oC,p.范围，药物的最高剂量可溶解在不超过 250l水中，定义为高溶解性的药物,否则被定义为低溶解性的药物。可用剂量(mg)与溶解度(mg/ml)的比值(D:S 单位为 ml)来判断药物溶解度的高低,FDA 的标准为 250l250l 水来自于传统的生物等效性研究方法，即给予禁食的志愿者一杯水服药（2）渗透性：）渗透性：高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，在肠道吸收达到 90%以上的药物定义为高渗透性。FDA 推荐使用的方法有质量平衡法、人体药代动力学数据、人体肠道灌流试验、原位动物模型数据或有效的单层细胞培养（Caco-2）。人体肠道灌流试验:Peff=Qin(Cin-Cout)/Cout2rL（二）（二）分类系统与有关参数的关系分类系统与有关参数的关系生物药剂学分类系统可用三个参数来定量描述药物吸收特征。这三个参数分别为：吸收数（absorption number，An）、剂量数（dose number，Do）和溶出数（dissolution number，Dn）。这三个参数是药物理化性质和胃肠道生理因素的有机结合，代表了影响药物吸收的最基本观点。对这三个参数进行综合分析，既能判断药物被吸收的可能性，又可计算出药物的吸收分数 F 值，这对药物在药剂学分类系统中的划分有重要指导意义。二二BCS 与口服药物制剂设计与口服药物制剂设计（一）（一）BCS 指导口服制剂设计的基本指导口服制剂设计的基本思路思路（二）（二）基于基于 BCS 的制剂设计的制剂设计型药物的溶解度和渗透率均比较大,药物的吸收通常是很好的,进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大.型药物的溶解度较低,药物的溶出是吸收的限速过程,如果药物的体内与体外溶出基本相似,且给药剂量较小时,可通过增加溶解度来改善药物的吸收;若给药剂量很大,存在体液量不足而溶出较慢的问题,仅可通过减少药物粒径的手段来达到促进吸收的目的提高药物溶出速度生物药剂学 山东大学药学院 2010 级药学 2 班 王秋水121.增加药物的溶解度(1)制成盐类(2)选择合适的晶型,制成无定型药物(3)加入表面活性剂(4)用亲水性包合材料制成包合物（5）增加药物的表面剂此外可通过固体分散技术、自微乳化和纳米技术提高II型药物的溶出和吸收。（6）增加药物在微肠道内的滞留时间(7)抑制外排转运及肠壁代谢型药物有较低的渗透性,则生物膜是吸收的屏障,药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程,可能存在主动转运和特殊转运过程,可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收.（1）加入透膜吸收促进剂通常大分子、极性药物很难透过生物膜，可使用一些特异性或非特异性地增强胃肠道透过性的物质来促进药物的透膜。这类物质被称为透过促进剂或吸收促进剂。影响口服药物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层、不流动水层、细胞间的紧密连接处和生物膜。（2）制成前体药物（3）制成微粒给药系统（4）增加药物在胃肠道的滞留时间类药物的溶解度和渗透性均较低,药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素.可采用静脉途径给药.第四节第四节 口服药物吸收的研究方法与技术口服药物吸收的研究方法与技术（一）体外法（一）体外法1 组织流动室法2 外翻肠囊法3 外翻环法4 细胞培养模型（二）在体法（二）在体法（三）体内法（三）体内法第三章第三章 非口服药物的吸收非口服药物的吸收第一节第一节 注射给药的药物吸收注射给药的药物吸收注射剂除有时注入关节腔内或神经丛产生局部作用外，通常多用于发挥全身作用，是重要的临床应用剂型。一般注射给药吸收速度快，生物利用度高。可避开胃肠道的影响。一些口服不吸收或在胃肠道降解的药物，常以注射方式给药一些不能口服的患者，如昏迷或者不能吞咽的患者，也常采用注射给药。一一注射给药的途径与药物吸收注射给药的途径与药物吸收药物以注射的形式几乎可以对任意器官给药,但最常见的注射给药途径有:静脉注射、动脉注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、关节腔内注射和脊髓腔注射等1.静脉注射（静脉注射（intravenous injection，iv）是将药物直接注入静脉血管而进入血液循环，不存在吸收过程，作用迅速，生物利用度较高。药物到达肺之后可能被巨噬细胞吞噬或被代谢酶降解，被肺呼出排泄或被储存，因此筋脉注射的药物不一定能够完全到达作用部位，这种现象称为“肺首过效应”。但这种首过效应的影响远远小于肝首过效应，仍然认为静脉注射的生物利用度是百分之百。2.肌肉注射（肌肉注射（intramuscular injection，im）是将药物注射到骨骼肌中，通常选为择臀部肌作为注射部位。肌内注射存在吸收过程，药物先经注射部位的结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，所以药物的起效比静脉注射稍慢。3.皮下与皮内注射皮下与皮内注射（1）皮下注射