乙型肝炎的诊断与治疗.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,乙型,肝炎流行、诊断,与,预防,中山大学,孙逸仙纪念医院,乙肝改变人生,！,第一部分,新闻：首次乙肝患者认知现状调查公布,作为世界第一的乙肝大国，我国约有,1.2,亿人携带乙肝病毒，其中慢性乙肝病人,3000,万。,2005,年，中华医学会发布了我国首次对这一特殊群体进行的认知现状调查。通过在北京、武汉等六个城市随机抽取,425,名乙肝患者进行面对面访谈发现，我国六成乙肝患者饱受乙肝之累，他们的生活也因此彻底改变。,约有,60,的患者在得知自己患上乙肝后，原先的生活习惯彻底改变,有的人不敢和家人共餐,有的病人时刻害怕自己的疾病会传染给家人,还有的人担心家人会因此歧视或冷淡自己,一半的患者在朋友知道他们的病情后被疏远,三分之一患者的社交生活受到了影响,调查显示,:,47,的患者担心单位发现他们患有乙肝后会失去工作,48,的患者在被诊断为乙肝后经常缺勤,52,的患者由于乙肝失去了获得理想工作和学习的机会。,一、定 义,病毒性乙型肝炎,是由,HBV,引起的，以肝脏炎症为主要病变并可引起多种器官损害的一种传染病。,世界上,20,亿人 感染过,HBV,约,4,亿 慢性,HBV,感染者,75%,为亚洲人,25-33%,患肝硬化或肝癌,每年约,100,万人死于,HBV,感染,其中,50-85%,为中国人,HBV,感染的严重性,人类死亡原因的第,9,位,乙型肝炎的危害性,全球约有,3-4,亿人携带乙肝病毒,是慢性肝炎和肝硬化的主要原因,是,80%,的肝细胞癌的直接病因,是仅次于烟草的第二大人类肿瘤病因,乙型肝炎的危害性,我国的肝癌患者中有,90%,左右有乙肝感染的背景,每年约有,100,万新生儿由于母亲为,HBV,携带者而感染,HBV,，其中有相当数量将会发展为肝炎、肝硬化和肝癌。,世界卫生组织估计，全球,HBV,感染者达,4,亿人，而每年因乙肝死亡的人数高达,100,万。,我国是乙肝大国，,HBsAg,携带率达,8-15%,。,目前全国约有,1.2,亿人是乙肝病毒携带者，现患乙肝,2800,万,-3000,万，现患率为,2770/10,万,中国有一半以上的人口经受,HBV,感染，占全世界肝炎的,80%,。而且三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。,世界卫生组织（,WHO,）已把乙型肝炎列为世界第九死因,。,乙型肝炎的病因,HBV,HBV,颗粒，又称,Dane,颗粒，直径,42nm,。,抵抗力：,耐受,604,小时及一般消毒剂；,10010,分钟，,6510,小时可灭活。,30,32,可保存,6,个月，,-20,可保存,15,年。,HBV的抵抗力,HBV,对外界环境抵抗力较强，,30-32,时可存活至少,6,个月，在,-20,时可存活,15,年。,60,加热,1h,，,98,加热,1min,，乙醚或,pH2.4,处理,6h,均不能完全灭活,HBV,。,在,121,高压,20min,、,100,干烤,1h,、,100,直接煮沸,2min,、,0.1%,高锰酸钾,2-5min,、,1:4000,甲醛,37 72h,、,2%,戊二醛,10min,、,5%,石炭酸和来苏尔,15min,、,0.5%,过氧乙酸、,3%,漂白粉溶液、,5%,次氯酸钠和,环氧乙烷等处理可灭活,HBV,。,灭活后的,HBV,无感染性，但免疫原性仍可保留。,乙型肝炎病毒感染的结局,、隐性感染,病毒被清除,、急性感染,完全恢复,病毒被,清除,慢性化,病毒贮存体内,、慢性感,染,.,急性乙肝感染至恢复典型的血清学过程,滴度,症状期,HBeAg,anti-HBe,anti-HBc IgG,anti-HBc IgM,anti-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,暴露后周数,乙型肝炎病毒感染的结局,、,慢性感染,慢性携带者,无症状,HBV,感染,慢性肝炎,伴有明显的肝功能,损害,肝炎肝硬化,长期或反复肝损害,的结果,肝细胞癌,最严重的最后结局,HBV,携带者典型的血清学过程,滴度,anti-HBc IgM,anti-HBc IgG,-,HBsAg,急性,(6 months),HBeAg,慢性,(Years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,数年,暴露后周数,不同年龄乙肝病毒感染的临床后果,显性感染,慢性感染,感染时的年龄,慢性感染（,%,）,显性感染,(%),Birth,1-6,月龄,7-12,月龄,1-4,岁,较大儿童和成人,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,乙肝感染年龄与变成携带者的机率,感染年龄,HBV,携带者的机率,出生,90%,1-6,月龄,80%,7-12,月龄,60%,1-4,岁,35%,较大儿童和成人,10%,乙型肝炎的致命性转归,重型肝炎,肝炎肝硬化,肝细胞癌,慢性,HBV,感染,HBsAg+HBsAg,HBeAg+HBeAg,抗,HBc+,抗,HBc,HBeAg+HBeAg,非活动性 抗,HBs,抗,HBs+,抗,HBs,慢乙肝 慢乙肝 携带者,(Occult HBV Infection),DNA,阳性率高,HBsAg,很低,DNA,阳性率中等,可能已恢复,仍有低水平,DNA,DNA,阳性率低,感染已恢复,标志物消失,极少为变异株,不产生标志物,Conjeevaram HS et al.Hepatology 2001;34(1):204,Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,Hu KQ.,J viral Hepatitis 2002;,9(4):243,疾病谱的多样性,HBV,感染的确认,血清免疫学检测：,HBV,抗原抗体系统(,乙肝两对半等）,分子生物学检测：,HBV DNA,的检测（,PCR,法，斑点杂交法，定量技术，,bDNA,技术,等）,肝组织内,HBV,指标的检测,常用乙肝血清学检测指标的意义,sAg sAb eAg eAb cAb,意 义,+-+-+HBV,复制活跃，传染性强；慢肝易迁延,+-+,携带者，传染性弱；急性恢复期,+-+,携带者，传染性弱；急性期,-+,既往感染；急性恢复窗口期,-+,近期感染；急性恢复期，少数有传染性,-+-+,感染已恢复，有免疫力,-+-+,感染已恢复；急性恢复期,-+-,乙肝疫苗免疫成功,+-+,携带者，前,C,区变异，传染性强；急性恢,复,同一对象在不同时期可出现不同结果,特殊类型,HBV,感染,HBsAg,阴性的现症感染,单项抗-,HBc,阳性感染,变异株（,pre-C,、,YMDD,等）,感染,怎样早期发现肝炎,肝炎病人如能在早期自我发现，不仅能得到及时治疗，而且可以减少传播的机会。,一、近半个月至,6,个月内曾与肝炎患者密切接触，吃过半生不熟的海产贝类食物，或输过血、注射过血浆、白蛋白、人血或胎盘球蛋白等；有过不洁性接触；用过消毒不严格的注射器，接受过针灸、文身、拔牙和手术等，即有被传染上肝炎的可能。,二、近期全身疲乏无力、食欲减退、恶心呕吐、厌油腻、腹胀、肝区痛、小便如浓茶样等，经休息后上述症状仍持续不好转，而又找不到其他原因时，就应考虑到患肝炎的可能性。如发现肝肿大，尤其是有黄疸，应当高度怀疑患肝炎的可能。,三、有自觉症状和体征者应迅速做必要的化验检查，同时查血清转氨酶，如果升高，患肝炎的可能性更大。此时，应进一步做肝炎病毒方面的抗原及抗体检查，以确诊为哪一类型肝炎。,二、乙型肝炎的,流行,全球,HBV,流行现状,HBsAg,流行率,:,北美和西欧 俄罗斯、东欧,1.2,亿,乙型肝炎病人 约,2800,万,年发病率,230/10,万,HBV,相关死亡人数,27.3,万,/,年（,35,万,）,我国乙型肝炎的流行情况,(1),我国两次大规模流调结果：,HBsAg,流行率,平均为,8.83%(1978,年,RPHA),和,9.75%(92,年,RIA),；,HBV,总感染率约,57.63%,，据此,估计：,HBV,总感染人数,7,亿；,HBsAg,携带者：,1.2,亿人；,其中有,2,千万人将死于与乙型肝炎有关的,肝脏疾患。,我国乙型肝炎的流行情况,(2),乙肝患病率约,1000/10,万,与,HBV,感染有关的死亡率,23/10,万,其中肝癌,13/10,万,根据传染病报告和疾病监测网统计,:,急性肝炎年发病约,270,万,其中乙肝占,10%30%,，,乙肝年发病率,22.5/10,万,72.5/10,万。,病毒性肝炎分型报告发病数,1990-1997,各省（市、自治区）,HBsAg,流行率（,1992,）,省份 流行率,(%),省份 流行率,(%),河北,4.49,西藏,17.40,青海,8.17,河南,11.90,内蒙古,6.42,湖北,11.07,北京,4.69,上海,7.39,山西,6.44,四川,10.48,新疆,6.96,辽宁,12.99,吉林,8.52,宁夏,12.24,云南,6.78,广西,13.63,山东,7.49,浙江,10.88,甘肃,7.91,广东,17.85,陕西,9.08,湖南,7.67,天津,5.68,福建,17.09,贵州,5.67,江西,15.48,黑龙江,10.60,海南,17.83,江苏,6.59,安徽,7.74,合计,:9.72,调整率,:9.75,我国乙型肝炎流行病学特征,总,HBsAg,流行率,9.75%(4.49%-18.85%),地理分布,:,长江以南,10.85%,长江以北,8.54%,农 村,10.49%,城 市,8.08%,东部沿海,11.12%,西部边疆,8.71%,HBsAg,(+),者中,HBeAg,(+),31.94%,HBsAg,的年龄、性别分布,HBsAg,流行率的年龄分布,HBV,感染标志的性别分布（,%,）,92,年,95,年调查结果,性别,HBsAg HBsAb HBcAb HBVm,男,11.33 27.48 52.49 60.44,女,8.23 28.88 50.06 58.00,合计,9.72 28.21 51.23 59.17,HBV,感染标志的民族分布（,%,）,民族,HBsAg HBsAb HBcAb HBVm,壮族,12.88 30.87 65.05 70.79,藏族,12.68 8.93 56.58 59.65,汉族,9.80 29.15 51.52 59.77,回族,8.71 26.49 52.27 58.83,蒙族,5.12 14.88 33.06 37.36,维族,2.07 13.04 25.12 28.30,其他,9.00 21.54 48.77 54.85,HBsAg,的亚型分布,（,1979,年）,我国,HBsAg,亚型以：,adr(59.6%),为主，,adw(34.2%),、,ayw(5.1%,）,亚型的地理分布：,长江以北,adr,为主，江南,ayw,增多，少数地区占优势。,ayw,仅见于西藏、新疆和内蒙的少数民族,。,有色人种的,HBsAg,的流行率高于白种人，黄种人高于其它肤色的民族。,HBV,流行的职业分布,因暴露于,HBV,的频率和强度不同使不同的职业人群,HBV,感染率有一定差异,调查发现医务人员（血液透析、外科、口腔科、化验室）的,HBsAg,携带率和乙型肝炎发病率比一般人群高。,妓女（暗娼）、犯人中,HBV,感染标志的流行率在我国高达,85%,以上。,我国,HBV,流行状况,1.地区分布,各地人群,HBsAg,阳性率存在的差异，以中南区最高，依次为华东、西南、东北、西北、华北等地。农村高于城市，少数民族高于全国平均水平。,我国,HBV,流行状况,2.,时间分布,乙型肝炎的发病无明,显,季节性。一年四季均有散发病例发生。,3.性别分布,我国男性的,HBsAg,阳性率明显高于女性。,但抗-,HBs,的流行率则女性高于男性。,4.年龄分布,HBV,感染率在年龄分布上呈两个高峰。第一峰：10岁前；第二峰：30岁40岁。45岁后流行率逐渐下降，60岁降至最低。,我国,HBV,流行状况,5.,职业分布,国外：医务人员、托幼机构儿童、静脉药瘾者、妓女、男同性恋者,HBV,感染率较高。,国内：医务人员感染率并不高，但抗-,HBs,阳性率则高于全国平均水平。有报道显示，医护学生毕业后两年,HBV,感染率明显升高。,6.家庭聚集性,调查19421户家庭，,HBsAg,阳性户占27.3%。,乙型肝炎的传染源,HBV,存在于现症感染者的血液和体液中。主要的传染源有两类:,HBV,携带者：由于无症状，感染者不易被发现。病情稳定，,HBV,的复制状态也相对保持稳定。,病人：轻症病人和无黄疸病人更重要。,传染性大小的判定,反映,HBV,复制指标：,HBeAg,、,HBV DNA,、,DNAP,、,PHSR,。,在血中检出上述指标的任一项或多项，则说明传染性较强。部分病人由于其感染的,HBV DNA,前,C,区变异，血中,HBeAg,阴性，而,HBV DNA,和,DNAP,阳性，则提示仍有传染性。,乙肝病人作为传染源的流行病学意义,急性乙肝病人,潜伏期后期既有传染性,发病后作为传染源的意义降低,慢性乙肝病人,传染性与肝脏病变程度无关,与血中,HBsAg,滴度相关,与,HBV,复制活跃程度有关。,ASC,作为传染源的流行病学意义（,1,）,我国无症状,HBV,携带者数量多、分布广、活动性大；大多数人携带病毒时间长，,是我国的乙肝传播的最主要传染源,。,ASC,作为传染源的流行病学意义,影响,ASC,的传染源作用和传播机制的因素,HBsAg,和,HBeAg,、,HBV-DNA,等指标是否同时阳性，即传染性与病毒复制活跃程度呈正相关。,职业,性别,乙型肝炎的,传播途径,经血液传播（胃肠外传播）,包括：医源性传播,性接触传播,母婴传播,日常生活接触传播,经口传播,虫媒传播？,空气飞沫传播？,母婴传播,1.,宫内感染,2.,分娩期产道感染,3,产后感染,传播效率的影响因素,HBV,浓度,HBV,进入量,传播途径,暴露时间,暴露者的易感性,人群易感性,人类对,HBV,普遍易感。,三、乙型肝炎的预防,控制,乙型肝炎的,控制,、传染源管理,乙型肝炎病人的管理,无症状,HBV,携带,者的管理,献血员管理,乙型肝炎的,控制,、切断传播途径,预防医源性传播,阻断母婴传播,加强血制品的管理,其他卫生消毒措施,乙型肝炎的,控制,、保护易感人群,1.乙型肝炎疫苗的应用,预防乙型肝炎最有效的手段,乙型肝炎防治方面的最大突破,乙型肝炎疫苗的应用,疫苗的种类,血源疫苗：最早使用，现已少用,基因工程疫苗：安全性更好，正在大力推广,DNA,疫苗：研制中，应用更方便,乙肝疫苗,血源乙肝疫苗,基因工程乙肝疫苗,基因工程疫苗的优点：,安全性有保障,可大规模的生产并供临床使用,价格较便宜，接种者易于接受,免疫原性与血源疫苗相似,我国乙肝防治策略,我国于,92,年,1,月,1,日起将乙型肝炎疫苗纳入国家计划免疫管理,按计划免疫对全体新生儿进行乙肝疫苗免疫接种,未接种乙肝疫苗的学龄前和学龄儿童均应接种乙肝疫苗,乙肝高危职业的易感者进行乙肝疫苗接种,乙型肝炎疫苗的应用,接种的实施,把握时机：暴露前、暴露后,剂量选择：,基因疫苗：510,g/,支,血源疫苗：1030,g/,支,接种程序,0-1-6 方案,0-1-2 方案,接种的部位：,接种的部位,包括肌肉、皮下和皮内。,肌肉注射以上臂三角肌为宜。,婴儿，接种大腿前外侧肌肉。,不推荐皮内接种。,接种剂量,基因工程疫苗：,101010g,10 5 5g,乙型肝炎疫苗的应用,接种效果的考核,个体考核,检测抗-,HBs,群体考核,人群HBV,感染率的动态调查,接种后免疫力的维持与加强注射时间,接种后免疫力可维持至少9年,加强注射时间：35年后,加强注射前最好检测抗-,HBs,接种后的效果,接种疫苗后，抗,-HBs10mIU/ml,，具有保护作用。,抗,-HBs,阳转率第,1,针后约为,30,48,，第,2,针后为,78,91,，第,3,针后,1,3,个月可达,96,以上。,重组疫苗效果与血源疫苗相似,乙型肝炎疫苗的应用,2.乙型肝炎免疫球蛋白（,HBIG,）,的应用,暴露后的应用：时机、剂量与用法,妊娠后期的试用,3.乙肝疫苗与,HBIG,的联合应用,暴露后尽快（6小时内）注射,HBIG 100,200 IU,；,2,周后按上述程序接种乙型肝炎疫苗,乙肝疫苗的禁忌症及副作用,福尔马林和硫柳汞过敏者禁用。,乙肝疫苗与其他疫苗未见相互干扰作用。,妊娠和哺乳者不列为禁忌症。,未发现严重副作用，偶有低热及注射部位不适等。,乙肝疫苗接种的注意事项（,1,）,新生儿有以下情况应,暂缓,接种乙肝疫苗：,1,、严重畸形,2,、新生儿窒息,3,、体重低于,2.5kg,乙肝疫苗接种的注意事项（,2,）,急性感染或其它严重疾病者暂缓接种，待病愈或病情缓解后进行接种。,患有乙型肝炎者愈后。,对疫苗中所含成分过敏者，不得接种乙肝疫苗,接种乙肝疫苗时应备有肾上腺素，在发生过敏时使用,。,乙肝疫苗接种的注意事项（,3,）,接种前应查看疫苗有无冻结、异物、安瓶破裂、过期等）,充分摇匀,疫苗对,HBV,感染者和免疫人群的影响,乙肝疫苗对,HBV,感染者既无治疗作用，也无不良反应。,对于,HBV,有免疫力的人群，接种乙肝疫苗后，其抗,-HBs,水平会升高。,关于加强接种,抗,-HBs,水平随着时间的延长而逐渐下降。,免疫保护作用至少可持续,9,年。,对于高危儿童，抗,-HBs,降到保护水平以下时（或每隔,3,5,年），应加强接种一次。,关于无（弱）应答问题,无（弱）应答现象约,5,10%,。,可能原因：遗传因素、疫苗因素及,HBV,变异（如,S,区变异）的影响。,对无（弱）应答者可以进行新的一轮疫苗接种,。,乙肝免疫球蛋白,（,HBIG,）,HBIG,是含有抗,-HBs,的人血清浓缩纯化制成。,HBIG,注射,2,3,小时后可达保护水平，,2,5,天达高峰，其半衰期为,24.03.8,天。,HBIG,只能在,HBV,进入肝细胞之前与,HBV,中和而发挥作用。,HBIG,注射越早效果越好。,妊娠末期注射,HBIG,，可以降低新生儿的,HBV,感染率。,乙肝免疫球蛋白,（,HBIG,）,乙肝疫苗与,HBIG,联合使用,HBIG,不干扰或抑制乙肝疫苗的效果，但应避免在同一注射部位同时注射。,单独按程序接种,保护率,70,85,；,先注射一针,HBIG,，立即按免疫程序（如,0,，,1,，,6,月龄）完成疫苗的接种，保护达,80,90,；,在,0,，,1,月龄各接种,HBIG,一针，在,2,，,3,，,6,月龄各接种一针乙肝疫苗，则保护可达,97,左右。,母婴传播的预防策略,选择传染性相对较小的受孕时机；,常规检测,HBV,指标，确定策略。,妊娠末期注射,HBIG,，可减少母婴传播,选择分娩方式及缩短产程；,减少新生儿皮肤损伤。,关于拉米夫定的应用。,第二部分,慢性乙型肝炎的治疗进展,中山大学附属第三医院,邓子德,乙肝是危害我国人民健康的严重疾病,HBV,携带者的全球患病率,HBsAg,携带者,-,患病率,8%,记录不详,1)WHO 2003;,2),1992-1995,年全国病毒性肝炎血清流行病学调查,世界上,20,亿人感染过,HBV,约,4,亿 慢性,HBV,感染者,75%,为亚洲人,25-33%,患肝硬化或肝癌,每年约,100,万人死于,HBV,感染,人类死亡原因的第,9,位,其中,50-85%,为中国人,HBeAg,细胞核细胞浆(+)(-),(+)细胞膜(+),HBsAg/,前,S,细胞膜细胞浆(+)细胞浆 (+),(+)细胞膜(+),HLA-1(-)(+)(+),病期,免疫耐受,免疫清除,晚期/残余,再活动,前-,C,区变异,HBV-DNA,HBeAg(+),抗-,HBe(+),HBsAg,清除,ALT/,分级,HCC,肝硬化,20,40,60,年龄,慢性乙肝的自然病程,慢性乙型肝炎的自然史,5,年病情的进展及病死率,),死亡,肝细胞性肝癌,失代偿性肝硬化,肝硬化,慢性肝炎,非活动性肝病,活动性肝病,12-20%,20-23%,6-15%,86%,45%,Fattovich G,et al,.,Hepatology,1995;,Liaw YF,et al,.,Liver,1989;Ikeda K,et al,.,J Hepatol,1998.,HBV,复制是慢性乙肝疾病进展的根源,组织学恶化,炎性坏死,纤维化,肝硬化,HBV,复制,(,以血清,HBV DNA,衡量,),肝脏炎症,ALT,升高,疾病进展,肝功能衰竭,肝癌,肝移植,死亡,Adapted from,www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/9,.Accessed May 25,th,2005,HBV,DNA,水平与肝癌发病率的相关性,test of trend p0.01,test of trend,p 2ULN,失代偿期肝硬化慎用：不可随意停药,一旦发生耐药，应及时换用其它,ANA,肝移植前后,拉米夫定,的疗效特点,每天,100mg,，口服使用方便,快速、持续地抑制,HBV DNA,的复制,使肝功能恢复正常,血清,HBeAg,转换率随治疗时间的延长而提高（,1,、,2,、,3,、,4,年分别为,17,、,27,、,33,、,47%,）,长期应用改善肝组织学,部分患者停药后发生,HBV DNA,和,ALT,升高,长期用药产生抗药性比例逐渐增高,拉米夫定,治疗的抗药性发生早，发生率高,Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B.Antiviral Therapy 9:679-693,用药,6,9,个月开始出现抗药性,抗,HBV,治疗的后拉米夫定时代,拉米夫定：一度好评如潮。,首个具有抗,HBV,作用的核苷类药物,对,HBV DNA,有强大的抑制作用,口服方便,用药期间副作用很小,随着拉米夫定广泛而长期的应用，问题日益受到重视,耐药性问题,停药后乙肝复发,病情加重,骑虎难下（如何下？）,第一个核苷酸类似物：阿德福韦酯,(Adefovir dipivoxil),2002,年,9,月首次在美国批准用于一线治疗,CHB,2005,年,4,月在中国批准上市,作用机制：,是阿德福韦的口服前体药物,阿德福韦二磷酸盐是活性形式,HBV DNA,聚合酶的竞争性抑制剂,与,dATP,竞争性和,HBV DNA,聚合酶结合，插入正在延长的,DNA,链中，使其合成终止,不抑制,cccDNA,不仅对野生型,HBV,有抗病毒活性，对拉米夫定抗药性,HBV,也有抗病毒活性与拉米夫定无交叉抗药,阿德福韦酯,的适用人群,HBeAg,（,/,），,HBV-DNA,ALT,拉米夫定抗药性,CHB,（,YMDD,变异者）,肝硬化代偿期,失代偿期肝硬化,肝移植后,阿德福韦酯,治疗的抗药性,发生时间晚,（第,1,年无）,发生率低,机理：,HBV,聚合酶,N236T,位点突变,和,A181V,突变,与拉米夫定的,YMDD,变异不同，所以没有交叉耐药,突变的,HBV,对,ADV,仍部分敏感,IC,50,升高,300,倍 更强活性,),LVD,R,耐药株,:,ETV EC,50,=29 nM(,活性较其它核苷类药物更强,),WT,LVD,R,在细胞培养中比较核苷类药物对,HBV,的,EC50,恩替卡韦,(Entecavir),2005,年,3,月在美国批准上市治疗,CHB,中国目前已上市,作用机制,恩替卡韦三磷酸盐是它的活性形式,HBV DNA,聚合酶竞争性抑制剂,与,dGTP,竞争性和,HBV DNA,聚合酶结合，插入正在延长的,DNA,链中，使其合成终止,不抑制,cccDNA,对拉米夫定抗药者有部分疗效,在拉米夫定抗药者中有部分交叉耐药,恩替卡韦,的化学结构和药理作用,鸟嘌呤核苷类似物,强效选择性抑制乙型肝炎病毒（,HBV,）复制,胞内恩替卡韦三磷酸盐（,ETV-TP),的半衰期约,15,小时,对人体细胞（,、,、,）,DNA,多聚酶和线粒体（,）,DNA,多聚酶抑制作用较弱,通过与,HBV,多聚酶的天然底物（三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷）竞争抑制,HBV,多聚酶所有,3,种活性：,1,）,HBV,多聚酶的启动；（,2,）前基因组,mRNA,逆转录负链的形成；（,3,）,HBV DNA,正链的合成,化学名称为：,2-,氨基,-9-,（,1S,3R,4S,）,-4-,羟基,-3-,羟甲基,-2-,亚甲基环戊基,-1,9-,二氢,-6H-,嘌呤,-6-,酮一水合物,分子式,：,C12H15N5O3H2O,分子量,：,295.3,恩替卡韦,抑制,HBV DNA,的作用机制,Seifer M,et al.Antimicrob Agents Chemother.1998;42:3200-3208,ATG,RNA,移位,Pol,G,T,A,Pol,Pol,Gppp,Pol,DNA正链合成,DNA,负链合成,DNA,Pol,作用强效的原因,:,可抑制多聚酶全部,3,种功能的活性，,高效率磷酸化成为活性产物,ETV-TP,在胞内,T,约为,15,小时。,早期病毒学应答对减少耐药发生可能性的影响,拉米夫定,29,月耐药,(,中位数,)vs 24,周病毒载量,48,周,HBV DNA,n=114,原发,HBeAg(),阿德福韦,144,周耐药,vs 48,周病毒载量,24,周,HBV DNA,n=159 HBeAg(+),Yuen MF,et al.Hepatology 2001;34(4):785791,Locarnini S,et al.J Hepatol 2005;42(Suppl 2):17(Abstract 36),8,12,32,64,0,20,40,60,80,100,200,3 log,4 log,%,耐药,4,26,67,0,20,40,60,80,100,6 log,%,耐药,*,对当前可靠资料的总结,非来自头对头研究,1,年耐药,(%),24,周,HBV DNA,HBeAg(+),HBeAg(),Lai CL,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):232A233A(Abstract 92),GLOBE,研究,早期病毒学应答减少耐药发生,20%,7%,6%,0%,7%,5%,0%,1%,39%,25%,13%,113%,10%,7%,2%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,4 log,4 log,替比夫定,拉米夫定,抑制,HBV DNA,与耐药性发生的危险性,0,2,4,6,8,10,Years,HBV DNA(log,10,copies/mL),检测极限,表型耐药,基因型耐药,“,最佳,”,完全抑制,HBV,无耐药发生,“,不满意,”,1,2,如果早治疗,完,全抑制将耐药发,生的可能降到最小,恩替卡韦强效抑制,HBV DNA,：,48,周,HBV DNA,下降分别为,6.9/5.0log,10,ETV(n=325),LVD(n=313),log,10,copies/mL,初治,HBeAg(+),ETV(n=354),LVD(n=355),初治,HBeAg(-),周,P,0.001,P,0.001,-6.86,-5.39,-5.04,-4.53,Chang T-T,et al.N Engl J Med 2006;354:1001-10,Lai C-L,et al.Engl J Med 2006;354:1011-20,(022,研究,),(027,研究,),Chang TT,et al.N Engl J Med 2006;354(10):10011010.Lai CL,et al.Hepatology 2005;42(suppl),Lau GK,et al.N Engl J Med 2005;352(26):26822695.Marcellin P,et al.N Engl J Med 2003;348(9):808816,最低检测值,Assay,(copies/mL),ETV300Cobas Amplicor HBV PCR,LdT300Cobas Amplicor HBV PCR,LVD300Cobas Amplicor HBV PCR,Peg IFN400Cobas Amplicor HBV PCR,ADV400Amplicor HBV DNA PCR,ETVChang,2006,LVDChang,2006,ADVMarcellin200321%,25%,60%,36%,67%,0,20,40,60,80,100,HBV DNA LOQ,的患者比例,%,PEG IFN,Lau2005,LdT,Lai,2005,*,对当前可靠资料的总结,非来自头对头研究,HBV DNA,下降至不可测水平的情况,*,恩替卡韦强效抑制,HBV DNA,：,48,周使更多,初治,HBeAg(,),患者,HBV DNA,达到不可测水平,ETVLai,2006,LVDLai,2006,ADVHadziyannis,2003,51%,63%,88%,72%,90%,0,20,40,60,80,100,PEG IFN,Marcellin,2004,LdT,Lai,2005,Lai CL,et al.N Engl J Med 2006;354(10):10111020.Lai CL,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):748A(Abstract LB1),Marcellin P,et al.N Engl J Med 2004;351(12):12061217.Hadziyannis SJ,et al.N Engl J Med 2003;348(9):800807,最低检测值,Assay,(copies/mL),ETV300Cobas Amplicor HBV PCR,LdT300Cobas Amplicor HBV PCR,LVD300Cobas Amplicor HBV PCR,Peg IFN400Cobas Amplicor HBV PCR,ADV400Amplicor HBV DNA PCR,HBV DNA LOQ,的患者比例,%,*,对当前可靠资料的总结,非来自头对头研究,恩替卡韦强效抑制,HBV DNA,：,48,周使更多,初治,HBeAg(,),患者,HBV DNA,达到不可测水平,HBV DNA,下降至不可测水平的情况,*,HBV DNA,较基线的变化均值（,bDNA,法）,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,-2,-1,0,博路定,0.5mg,n=72,安慰剂,n=71,周,HBV DNA(log,10,MEq/mL),1.64,2.26,2.5,2.73,恩替卡韦快速抑制,HBV DNA,：,2,周核苷初治患者,HBV DNA,下降超过,2log,10,012,研究,(,中国,II,期临床试验,),恩替卡韦,与拉米夫定有交叉抗药性,发生于,YMDD,变异患者中,HBV DNA,聚合酶突变位点,在原有的和,LAM,抗药相关的,M204V/I,及,L180M/I,突变的基础上，又增加了：,A184G,S202 I,和,/,或,M250V,突变的,HBV,对恩替卡韦不同程度耐药,IC,50,升高,38,2000,倍,一年的抗药性发生率为,5.8%,Lai CLRosmawati M,Lao J,et al.,Gastroenterology,.2002;123(6):1831-8.,Levine S,Hernandez D,Yamanaka G,et al.,Antimicrob Agents Chemother,.2002;46(8):2525-32.,抗病毒在,HBeAg(+),初治患者中的比较：,HBeAg,血清转换,*,治疗持续时间,(,年,),累积发生率,(%),17%,27%,12%,29%,21%,31%,1,2,血清转化,1,拉米夫定,恩替卡韦,血清转化,3,4,阿德福韦,血清转化,2,2,1,40%,43%,3,4,1.Keefe EB,et al.Clin Gastroenterol and Hepatol 2004;2:87106.2.Marcellin P,et al.J Hepatol 2005;42:3132(abstract 73).3.Chang TT,et al.NEJM 2006;354:1001-1010.4.Gish R,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):267A(abstract 181).,1,2,3,0,20,40,60,80,47%,*,对最近可靠数据的总结,非来自头对头研究,1,0%,1,2,抗病毒在,HBeAg(+),初治患者中的比较：,HBeAg,血清转换,*,和耐药性*,治疗持续时间,(,年,),累积发生率,(%),17%,27%,24%,12%,29%,0%,21%,31%,1,2,3%,0%,血清转换,1,拉米夫定,耐药性,5,恩替卡韦,血清转换,3,4,耐药性,5,6,阿德福韦,血清转换,2,耐药性,2,发生率,可能性,2,1,40%,43%,3,4,2,1,3,4,1.Keefe EB,et al.Clin Gastroenterol and Hepatol 2004;2:87106.2.Marcellin P,et al.J Hepatol 2005;42:3132(abstract 73).3.Chang TT,et alNEJM 2006;354:1001-1010.4.Gish R,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):267A(abstract 181).5.Lai C-L,et al.Clin Inf Dis 2003;36:687696,.,6.Colonno R,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):573A-574A(abstract 962).,2,3,1,2,3,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,47%,*,对最近可靠数据的总结,非来自头对头研究,抗病毒在,HBeAg,(-),患者中的比较,:,不可测,HBV DNA*,400,拷贝,/mL,1,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,1000,拷贝,/mL,2,3,2.5,3,67%,1,2,3,4,5,治疗持续时间,(,年,),0,20,40,60,80,100,1.Hadziyannis S,et al.,Hepatology,2000;,32,:847851.2.Hadziyannis S,et al.NEJM 2005;,352,:26732681.3.,Hadziyannis S,et al.,Hepatology,2005;,42,(suppl 1):754A(Abstract LB14).4.Lai C-L et al.NEJM 2006;,35410111020;5.Shouval D,et al.,EASL,2006,Vienna,Austria,Oral abstract 45,*,对最近可靠数据的总结,非来自头对头研究,抗病毒在,HBeAg,(-),患者中的比较：不可测,HBV DNA,和耐药性,*,1.Hadziyannis S,et al.Hepatology 2000;,32,:847851.2.Hadziyannis S,et al.NEJM 2005;,352,:26732681.3.Hadziyannis S,et al.Hepatology 2005;,42,(suppl 1):754A(Abstract LB