单基因遗传病.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单,基因遗传病,Single Gene Disorder,第二节 先天性代谢缺陷,前言,先天性代谢缺陷的共同规律,糖代谢疾病,氨基酸代谢疾病,前 言,先天性代谢缺陷（,inborn errors of metabolism,）,基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病,hereditary enzymopathy,）。,首先提出“先天性代谢缺陷”概念的,Garrod,S,1,E,1-2,S,2,E,2-3,S,3,E,3-P,P,S,4,S,5,底物,中间产物,中间产物,终产物,酶典型代谢途径示意图,一、先天性代谢缺陷的共同规律,酶,缺陷与,酶活性：,5%,10%,底物堆积和产物缺乏,底物分子的大小与性质,临床表型与酶缺陷,先天性代谢缺陷疾病的类型,糖代谢遗传病,氨基酸代谢遗传病,核酸代谢遗传病,脂类代谢遗传病,维生素代谢遗传病,金属代谢遗传病,药物代谢遗传病,二、糖代谢障碍,（一）半乳糖血症（,galactosemia,）,临床表现,主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。,发病机制半乳糖和,1-,磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。,1-,磷酸半乳糖在脑、肝、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。,遗传学机制,半乳糖,-1-,磷酸尿苷酰转移酶,(GPUT),缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于,9p13,，发病率约为,1/50000,。,半乳糖血症,诊 断,实验室检查,测定酶活性,血和尿中半乳糖浓度,红细胞中半乳糖,-1-,磷酸的含量,预防及治疗,确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。,新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。,（二）蚕豆病（葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺乏症）,遗传学,X,连锁不完全显性，基因定位于,Xq28,，,G6PD,缺陷。,分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。,发病机制,G6PD,6-p-glucose GSH,G6PD,缺陷，导致,GSH,生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白,链,93,位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成,Heinz,小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。,蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。,临床表现,常见于,10,岁以下小儿，,1-5,岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后,1-2,天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后,1-2,天内就会死亡。,溶酶体内,葡萄糖,6,磷酸酶,(,G6P),缺乏,，,内吞糖原不能分解,，溶酶体过载,膜破裂酶外泄，严重破坏组织细胞。,G-1-P,糖原,磷酸化酶,变位酶,G-6-P,G6P,酶,葡萄糖,基因突变,酸中毒,（三）,糖原贮积症,:,遗传方式：,AR,基因定位：,17,号染色体，突变后的基因功能完全丧失,(Ia,型,),或部分丧失,(Ib,型,),。,患婴进行性轻度肝肿大，喂养困难，低血糖抽搐和酮尿。,1,岁时常有脂肪痢，间歇性发热，发育迟缓，衰弱易疲倦。成人身矮，颊和臀脂肪增多。四肢黄瘤，眼底黄斑。血检示高脂血症，高乳酸血症，酮血症，痛风。肝活检可见大量糖原和脂质储积。,临床症状：,粘多糖贮积症（,mucopolysaccharidosis,，,MPS,）,发病机制,粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。,粘多糖贮积症的几种类型,综合症名,缺 陷 的 酶,基因,遗传,主要症状,MPS,-,艾杜糖醛酸酶,4p16.3,AR,MPS,磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶,Xq28,XR,智力低下，肝脾肿大，骨骼异常,MSPA,硫酸乙酰肝素硫酸酯酶,17q25.3,AR,神经紊乱肝脾肿大,MSPB,N-,乙酰,-,氨基葡糖苷酸,17q21,AR,MSPC,N-,乙酰,-,氨基葡糖苷酸,14,AR,MSPD,N-,乙酰,-,氨基葡糖苷酸,12q14,AR,MPSA,硫酸软骨素硫酸酯酶,16q24.3,AR,发育迟缓,骨骼异常,MPSB,硫酸软骨素硫酸酯酶,AR,MPS,-,半乳糖苷酶,3p21.33,AR,与,Hurler,相似,MPS,软骨素,-4-,硫酸酯酶,5q11,AR,与,Huarler,相似但症状,MPS,-,葡糖苷酸酶,7q21-11,AR,与,Sanfilippl,类似,遗传学,临床表现,患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。,患儿骨骼异常,粘多糖贮积症患儿,三、氨基酸代谢障碍,（一）苯丙酮尿症（,Phenylketonuria,，,PKU,）,遗传学,一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于,12q24.1,。,国外发病率约,1/4 500,1/100 000,，我国发病率约为,1/16 500,。,发病机制,PKU,患者苯丙氨酸羟化酶,(PAH),基因突变使患者肝脏内,PAH,缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。,苯丙氨酸与酪氨酸代谢,1,苯丙酮尿症,2,尿黑酸尿症,3,白化病,苯丙氨酸羟化酶,缺乏,临床表现,临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。,PKU,患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色,诊断,临床表现,新生儿筛查,尿三氯化铁试验,血氨基酸分析,酶学分析,DNA,分析,治疗,目前临床上常在婴儿出生后立即进行,PKU,的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。,右,1,为,PKU,患者；左,1,为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。,（二）白化病（,albinism,）,遗传学,酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为,AR,；致病基因定位于,11q14-q21,。,发病机制,患者体内酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。,酪氨酸酶,临床表现,全身白化；视网膜,无色素，畏光。,白化病患者,视网膜无色素,（三）尿黑酸尿症,(alkaptonuria),遗传学,本病呈常染色体隐性遗传，疾病基因定位于,3q21-q23,，患者尿黑酸氧化酶缺陷。发病机制,尿黑酸氧化酶,临床表现,病人的尿中含有尿黑酸（,alkapton,），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，严重时可出现关节炎，并发心脏病。,核酸代谢障碍,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症,（,Lesch-Nyhan sydrome,）,遗传学,本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（,HGPRT,）缺陷所致的疾病，,XR,，基因定位于,Xp26-p27.2,。,发病机制,HGPRT,是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。,临床表现,患者一般为男性，出生,3-4,个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约,1,岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约,2-3,岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于,65,；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。,诊断,红细胞、皮肤成纤维细胞测定,HGPRT,酶活性,测晨尿的尿酸,/,肌酐比值可作筛选手段,利用羊水细胞检查可行产前诊断,治疗,现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂,别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。,饮食尽量无嘌呤摄入。,着色性干皮病（,xeroderma pigmentosum,XP,）,遗传学,着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为（,XPA-XPG,）,7,型，目前已克隆出,XPA,、,XPB,、,XPC,、,XPD,的基因，其中,XPA,定位于,9q34.1,，,XPB,定位于,2q21,。,发病机制,核酸内切酶缺乏不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，,T-T,）。,临床表现,患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。,着色性干皮病,抗胰蛋白酶缺乏症 （,1-antitrypsin,）,遗传学,1,抗胰蛋白酶为,糖蛋白，,基因定位于,14q32.1,本病遗传方式为,AR,。,发病机制,1,抗胰蛋白酶存在于血浆中，尿液、支气管分泌物等，可抑制血清中多种蛋白酶活性。,1-,抗胰蛋白酶缺乏症特征是血清中,1-AT,水平下降。,脂类代谢遗传病,脂类代谢过程中特异性酶缺乏所引起的遗传疾病，主要包括：神经鞘脂贮积症、黏脂贮积症等,1.Gaucher,病：常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症,脂类代谢遗传病,1.Gaucher,病：常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症,葡萄糖脑苷脂,葡萄糖,神经酰胺,-,葡萄糖脑苷脂酶,葡萄糖脑苷脂,葡萄糖,神经酰胺,-,葡萄糖脑苷脂酶,脂类代谢遗传病,2.Tay-Sachs,病：常染色体隐性遗传,以进行性神经变性为主要特征,GM2,神经节苷脂,GM3,神经节苷脂,N-,乙酰氨基半乳糖,氨基己糖苷酶,临床症状：生长发育迟缓；对声音、光及触觉第三；易激怒；随后出现瘫痪、痉挛、惊厥、痴呆和失明。,视网膜中心周围出现灰白色区域，加上视网膜神经纤维变性使黄斑区血管暴露，眼检时可见有诊断意义的樱桃红色斑点,先天性代谢性疾病治疗,饮食治疗：苯丙酮尿症,酶替代疗法：,Gaucher,病,补充维生素：多种羧化酶缺陷病,