中国糖尿病肾病研究进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中国糖尿病肾病,研究进展,胡仁明,中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组,上海糖尿病分会微血管并发症学组,亚洲糖尿病微血管并发症研究会,2013,年有关糖尿病肾病方面的文献,692,篇，中国第二,中国前,20,位城市分布的趋势如下,2014,年全球发表糖尿病肾病相关论文,1528,篇,2014,年中国,SCI,收录,DN,相关文献中国,303,篇,内容提要,糖肾高发，必须关注,病理研究，协助诊断,集聚倾向，遗传表观,积极筛查，早期诊断,中西结合，探索良方,生活干预，提高疗效,CKD,和白蛋白尿患病率比较1 Bin Lu,Renming Hu,，,et al.Journal of Diabetes and Its Complications.2008 Mar-Apr;22(2):96-103.,2 Lu B,Hu RM,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007 Feb;75(2):184-92.,慢性肾脏病,(CKD),及其各分期白蛋白尿的患病情况,正常白蛋白尿,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,CKD,144(22.5%),418(65.4%),77(12.1%),CKD3-5,期,144(44.3%),139(42.8%),42(12.9%),CKD 1,期,/,73(82.0%),16(18.0%),CKD 2,期,/,206(91.6%),19(8.4%),CKD 3,期,143(45.7%),135(43.1%),35(11.2%),CKD 4,期,1(9.1%),4(36.4%),6(54.5%),CKD 5,期,/,/,1(100%),Bin Lu,Renming Hu,，,et al.Journal of Diabetes and Its Complications.2008 Mar-Apr;22(2):96-103.,糖尿病,CKD,中,60%,来自糖尿病肾病,中国糖尿病所致肾功能衰竭的比例快速增长Z,hi-Hong Liu,N,ature reviews 2013 9:523-528,糖尿病肾病是我国未来尿毒症的首要病因,我国糖尿病患者,9000,多万，以,1/3,合并肾损害计算，糖尿病肾病患者,3000,多万,如果糖尿病肾病患者,50%,发展至,ESRD,，,10-15,年后新增尿毒症患者,1500,万,“,井喷,”,我国目前接受血液净化治疗的患者仅仅,15,25,万,糖尿病肾病占新增,ESRD,患者比例,欧美,45-50%,日本、台湾,43-50%,上海,26%,，在快速增长,内容提要,糖肾高发，必须关注,病理研究，协助诊断,集聚倾向，遗传表观,积极筛查，早期诊断,中西结合，探索良方,生活干预，提高疗效,糖尿病肾病病理诊断J Am Soc Nephrol,21:,556563,2010,糖尿病肾病病理研究进展,肾小球病变,系膜病变,结节样病变,足细胞病变,渗出性病变,肾小管病变,肾血管病变,终晚期病变,肾小球病变（,1,）：肾小球系膜区增宽、基质增加,刘志红 糖尿病肾病，糖尿病血管并发症，胡仁明主编，人民卫生出版社,2015,肾小球病变（,2,）：肾小球系膜溶解,A.,肾小球系膜区增宽，基底膜样物质增多，呈结节样；,B.,肾小球系膜疏松、溶解，毛细血管襻融合、扩张；,C.,肾小球系膜溶解，毛细血管襻高度扩张，呈“假血管瘤样”,肾小球病变（,2,）：肾小球结节样病变,A.,肾小球系膜区重度增宽，基质大量增生，呈结节样改变，系膜细胞数量减少，甚至消失，外周毛细血管襻融合,B.,结节周边可见一层或数层同心圆排列的细胞,肾小球病变（,3,）：足细胞病变,自图示：肾小球,IV-3,和,WT1,染色，红色为,IV-3,，绿色为足细胞,WT1,。,A,正常对照，,B,微量白蛋白尿期，,C,显性蛋白尿期，,D,大量蛋白尿期,右图示：足细胞数量与分布密度与尿蛋白的相关性，,A,随着,DN,病情进展，足细胞分布密度逐渐下降，,B,足细胞分布密度与尿蛋白呈现明显相关,肾小球病变（,4,）：肾小球渗出性病变,肾小球毛细血管襻纤维蛋白帽，其中可见脂质空泡,格列喹酮对肾小球的修护作用,KKe JT et al 2014 J Endocrinol 8:220(2)129-91,Normal,：正常对照组；,DN,：糖尿病肾病组；,DN+Gli,：糖尿病肾病,-,格列喹酮；,DN+insulin,：糖尿病肾病,-,胰岛素,结果显示：格列喹酮治疗,4,周后，肾小球基底膜厚度（,GBM,）明显变薄，足细胞足突的形态和数量明显改善，近似正常组。,格列喹酮对肾小球基底膜和足细胞形态的影响,格列喹酮对肾小球,RAGE,，,PKC,，和,PKA,表达的影响,实时,-PCR,（,A,），免疫印迹（,B,）和免疫组织化学染色,（,C,）被用来评估,megalin,和,cubilin,在肾小球组织中的表达。,结果显示：格列喹酮可显著降低肾小球,RAGE,和,PKC,表达、增加,PKA,的表达水平,格列喹酮对肾小管的重吸收作用,KKe JT et al 2014 J Endocrinol 8:220(2)129-91,格列喹酮对,HK-2,细胞吸收白蛋白的影响,（,A,）通过显微镜观察,HK-2,细胞对,FITC-,标记的人血白蛋白吸收。（,B,）总体数量分析是在可读荧光板上分析荧光强度并且通过总蛋白校正细胞数量。（,C,）格列喹酮对吸收剂量的影响。所有实验一式三份进行。每组设置四个孔。,格列喹酮在肾小管和,HK-2,细胞中对,megalin,和,cubilin,表达的影响,（,A,）应用实时,-PCR,（,A,），免疫印迹B,）和免疫组组织化学染色（,C,）评估肾小管和,HK-2,细胞,megalin,与,cubilin,表达。应用实时,-PCR,（,D,）免疫印迹（,E,）和免疫组组织化学染色（,F,）评估,HK-2,细胞,megalin,与,cubilin,表达。,结果显示：格列喹酮以剂量依赖的方式增加了肾小管上皮细胞对白蛋白细胞吸收,结果显示：格列喹酮治疗后,megalin,和,cubilin,在肾小管中的管状表达明显上调；与,AGE,组相比，格列喹酮组,megalin,和,cubilin,的表达水平正常，证明格列喹酮似乎具有阻断,AGE,的作用。,肾小管病变：肾小管间质病变,A.,早期肾小管肥大，基底膜增厚；,B.,局灶肾小管萎缩，基底膜增厚；,C.,肾小管基底膜增厚，多处呈层状改变；,D.,灶性萎缩，分层的肾小管，肾间质大量单个核细胞浸润,E.,肾小管萎缩、肾间质区域增宽,糖尿病肾病：血管病变,A.,肾小球出入球动脉节段内皮下渗出；,B.,肾间质小动脉节段透明变性；,C.,肾间质小动脉全层透明变性,糖尿病肾病晚期：肾小球全球硬化,肾小球逐渐出现全球硬化，丧失肾小球滤过功能，伴肾小管萎缩，间质增宽明显，出现广泛纤维化，此时肾功能进行性恶化，发展至终末期肾脏疾病（,end stage renal disease,，,ESRD,）。,病理检查适应症,考虑其慢性肾病是由其他原因引起：,（,1,无糖尿病视网膜病变；,（,2,）肾小球滤过率较低或迅速下降；,（,3,）蛋白尿急剧增多或有肾病综合征；,（,4,）顽固性高血压；,（,5,）特殊尿沉渣表现；,（,6,）其他系统性疾病的症状或体征；,（,7,）,ACEI,或,ARB,类药物开始治疗后,2,3,个月内肾小球滤过率下降超过,30%,内容提要,糖肾高发，必须关注,病理研究，协助诊断,集聚倾向，遗传表观,积极筛查，早期诊断,中西结合，探索良方,生活干预，提高疗效,8.581,Limei Liu et al.,Diabetes Care,2010,PPARG,的,P12P,基因型与,smoking,是,DN,的独立风险因子，其协同效应通过加重氧化应激，促进中国人,2,型,DN,。,TRIB3,基因,Q84R,多态性变化与糖尿病肾病相关,Wei Wei Zhang et al Gene 555(2015)357-361,中国糖尿病肾病与,TLR-4,多态性变化研究,Danfeng Pengrt al 2014 BioMed Research International,miRNA135a,负调控,TRPC1,Feng He et al Diabetologia 201457:1726-1736,糖尿病肾病,miRNA135a,增加,肾脏皮质和髓质,TRPC1,降低,过表达,miRNA135a,增加系膜细胞扩张及胶原纤维,内容提要,糖肾高发，必须关注,病理研究，协助诊断,集聚倾向，遗传表观,积极筛查，早期诊断,中西结合，探索良方,生活干预，提高疗效,筛查慢性肾脏病,(CKD),正常白蛋白尿,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,CKD,144(22.5%),418(65.4%),77(12.1%),CKD3-5,期,144(44.3%),139(42.8%),42(12.9%),CKD 1,期,/,73(82.0%),16(18.0%),CKD 2,期,/,206(91.6%),19(8.4%),CKD 3,期,143(45.7%),135(43.1%),35(11.2%),CKD 4,期,1(9.1%),4(36.4%),654.5%),CKD 5,期,/,/,1(100%),Bin Lu,Renming Hu,，,et al.Journal of Diabetes and Its Complications.2008 Mar-Apr;22(2):96-103.,Estimates of GFR,MDRD,equation,GFR(ml/min/1.73m2)=186,Scr(mol/L)/88.4-1.154,Age-0.203,0.742(if female),1.21(if African-American),EPI equation,Cockcroft-Gault,equation,Ccr(ml/min),(140-age),Weight(kg)/72,Scr(mg/dl),(0.85 if female),2007,年,NKF,指南评价,DR-,2,型糖尿病肾病诊断和筛查的有用指标,大量白蛋白尿者中，糖尿病视网膜病变对糖尿病性肾小球肾病的阳性预测值为,67%,100%,，阴性预测值为,20%,84%,，灵敏度为,26%,85%,，特异度为,13%,100%,；,微量白蛋白尿者中，阳性预测值为,45%,左右，但阴性预测值接近,100%,，灵敏度,100%,，特异度,46%,62%,。,Meta,分析结果表明,糖尿病视网膜病变预测,2,型糖尿病肾病的灵敏度为,0.65,（,95%,CI,0.62,0.68,），特异度为,0.75,（,95%,CI,0.73,0.78,），阳性预测值为,0.72,（,95%,CI,0.68,0.75,），阴性预测值为,0.69,（,95%,CI,0.67,0.72,）,DKD,临床诊断标准,NKF-K/DOQI,在大部分糖尿病患者中，出现以下任何一条者考虑其肾脏损伤是由糖尿病引起的：,指南标准,（,1,）大量白蛋白尿,（,2,）糖尿病视网膜病变伴微量白蛋白尿,（,3,）在,10,年以上糖尿病病程的,1,型糖尿病中出现微量白蛋白尿,中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组工作建议,（,1),大量白蛋白尿,（,2,）糖尿病视网膜病变伴任何一期,CKD,（,3,）在,10,年以上糖尿病病程的,1,型糖尿病中出现微量白蛋白尿,胡仁明等，糖尿病肾病防治专家共识 2014，中华糖尿病杂志6（11）792-802,糖尿病肾病是由糖尿病引起的慢性肾病,慢性肾病,CKD,G,3,a,-5期的2型糖尿病患者中正常白蛋白尿者占20-50,GFR与2型糖尿病肾病病理分级（2010年Tervaert分级标准）呈线性负相关,1,Lu B,Hu RM,et al.J Diabetes Complication.2008 Mar-Apr;22(2):96-103.,2Se Won Oh,et,al.Diabetes Res Clin Pract.2012 Sep;97(3):418-24.,GFR作为DN临床诊断线索的研究,1、横断面研究,复旦大学附属华山医院2010年1月至2013年1月住院的2型糖尿病患者,共分析490名患者，平均年龄61.04,11.44岁,男性占55.9%,NKF K/DOQI,指南诊断的DKD患者占21.2%,GFR作为2型糖尿病肾病临床诊断线索的研究,Ying X,Renming Hu,et al.Austin J Endocrinol Diabetes.2015;2(1):1031.,ROC curve,临床诊断DKD：联合糖尿病视网膜病变和肾小球滤过率比单用肾小球滤过率的效能更高,Ying X,Renming Hu,et al.Austin J Endocrinol Diabetes.2015;2(1):1031.,eGFR切割点,ml/min/1.73m,2,灵敏度,特异度,eGFR+DR诊断的DKD患者,eGFR+DR,诊断的尿白蛋白阴性的,DKD,患者,60,0.221,0.990,28,5,90,0.462,0.925,77,29,联合糖尿病视网膜病变和肾小球滤过率用于诊断DKD,肾小球滤过率的切割点取60ml/min/1.73m,2,时，诊断的患者中有15.15%为尿白蛋白阴性,2、回顾性研究,上海市中心城区自愿参加2年随访的2型糖尿病患者,共分析392名患者，平均年龄61.32,11.58岁,男性占57.9%,NKF K/DOQI,指南诊断的DKD患者占25.0%,GFR作为2型糖尿病肾病临床诊断线索的研究,糖尿病肾脏疾病,(DKD),和非糖尿病肾脏疾病,(NDRD),比例,(668,例,2,型糖尿病者资料分析,),Lu Bin,Hu Renming,et al.The Journal of International Medical Research.2009;37:1493-1500.,DKD,比较,DN,优势,更易被大众接受,因果关系比较,DN,更可靠,中国专家共识也考虑,GFR,作用及CKD,内容提要,糖肾高发，必须关注,病理研究，协助诊断,集聚倾向，遗传表观,积极筛查，早期诊断,中西结合，探索良方,生活干预，提高疗效,贝那普利明显减少肾功能较差者发生肾功能衰竭,Fan Fan Hous,et al N Eng J Med 2006 354:131-40,柴黄益肾颗粒减少糖尿病肾病大鼠肾脏系膜细胞扩张,Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,柴黄益肾颗粒减少,DN,大鼠肾脏系膜细胞扩张,Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,柴黄益肾颗粒减少,DN,大鼠肾脏,MCP-1,和,TNF,Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,柴黄益肾颗粒减少,DN,大鼠肾脏,TGF-,Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,柴黄益肾颗粒抑制,NF-B65,Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,柴黄益肾颗粒抑制慢性炎症因此改善肾功能,Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,姜黄素(C66),糖尿病鼠肾脏胶原蛋白,IV,表达,Yong Pan J.Cell.Mol 2014(2)231-241,C66,降低,p-P38,血浆血管紧张素,II,和,ACE,Yong Pan J cell Mol Med 2014 18(2)231-241,姜黄素(C66),通过,MAPK,信号系统改善鼠糖尿病肾病,Yong Pan J.Cell.Mol 2014(2)231-241,黄芪甲苷通过保护足突细胞而改善糖尿病肾病,Jianguo Chen et al Eur J of Phamacology 2014736:86-94,复方血栓通胶囊治疗糖尿病肾病理论基础,Xinhua Xiao,J Nnt Med.2012.2,刘志民,.,复方血栓通胶囊糖尿病大鼠肾保护作用,.,第二军医大学学报,2010.10.31(10),翁建平,.,复方血栓通胶囊糖尿病大鼠肾保护作用及其机制研究,.,中华医学杂志,.2012.8.92(30),Yanb Li.EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE.2012.9,内容提要,糖肾高发，必须关注,病理研究，协助诊断,集聚倾向，遗传表观,积极筛查，早期诊断,中西结合，探索良方,生活干预，提高疗效,糖尿病肾病防治,低蛋白饮食减少所系膜细胞扩张和玻璃样变性,JIanmin Ran et al 2014 Journal of Diabetes Research,低蛋白饮食减少糖尿病鼠肾脏,TNF,表达,JIanmin Ran et al 2014 Journal of Diabetes Research,吸烟与糖尿病肾病密切相关,Wei Wei Zhang et al Gene 555(2015)357-361,步行、胰激肽原酶（怡开）干预对,2,型糖尿病慢性肾病影响的研究,步行、胰激肽原酶（怡开）干预对,2,型糖尿病慢性肾病影响的研究,有氧运动计步器,社区移动查询终端,展望未来，任重道远,