帕金森病·.ppt

第十一章 运动障碍疾病,Movement Disorders,神经病学,(,第,5,版,),第一节 概述,肌张力增高,-,运动减少综合征,特征,:,静止性震颤,运动迟缓,肌强直,肌张力降低,-,运动过多综合征,特征,:,异常不自主运动,运动障碍疾病,(movement disorder),即锥体外系统,病,(extraparamidial disease),随意运动调节功能障碍,肌力,&,感觉正常,病变部位为基底节,(basal ganglia),概念,两类临床综合征,基底节,3,个主要神经环路,皮质,-,皮质环路,:,大脑皮质,尾状核,壳核,内侧苍白球,丘脑,大脑皮质,黑质,-,纹状体环路,黑质与尾状核,&,壳核间往返联系纤维,纹状体,-,苍白球环路,:,尾状核,壳核,外侧苍白球,丘脑底核,内侧苍白球,基底节神经联系环路,图,11-1,基底节的基本神经元环路,诊断路径,要点提示,婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤,核黄疸,脑缺氧或遗传性疾病,成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤,中老年期震颤可能为帕金森病,帕金森病,(Parkinson,disease,PD),-,震颤麻痹,(paralysis agitans),中老年常见的神经系统变性疾病,临床特征,:,静止性震颤,运动迟缓,肌强直,姿势步态异常,概念,病理特征,:,黑质多巴胺,(DA),能神经元变性缺失,路易体,(Lewy body),形成,65,岁以上人群患病率,1 000/10,万,两性患病率无显著差异，男性略多于女性,国内资料,:65,岁以上患病率,1 700/10,万,其中,40%70%,未诊断,流行病学,随年龄患病率增高,特发性,PD,病因未明,(Idiopathic Parkinson,Disease),病因,&,发病机制,1.,遗传,PD,多为散发,约,10%,有家族史,不完全外显的常染色体,显性,&,隐性遗传,PARK 110,等,10,个单,基因与,PD,有关,已确认,3,个基因产物与,家族性,PD,有关,-,突触核蛋白,(-synuclein),为,PARK1,基因突变,4q21-23Parkin,为,PARK2,基因突变,6q25.2-27,泛素蛋白,C,末端羟化酶,-L1,为,PARK5,基因突变,4p14,流行病学,:,长期接触杀虫剂,除草剂,某些工业化学品,与,PD,发病有关,2.,环境因素,抑制黑质线粒体呼吸链,NADH-CoQ,还原酶,(,复合物,),活性,PD,模型,:,用嗜神经毒,1-,甲基,-4-,苯基,-1,2,3,6-,四氢吡啶,(MPTP),可造成猴,PD,模型,病因,&,发病机制,ATP,自由基,DA,神经元变性,环境神经毒素,病因,&,发病机制,3.,年龄老化,30,岁后随着年龄增长,黑质,DA,能神经元减少,酪氨酸羟化酶,(TH),活性下降,多巴脱羧酶,(DDC),活性下降,纹状体,DA,递质水平减少,生理性,DA,神经元退变,是,PD,的促发因素,病因,&,发病机制,黑质,DA,能神经元死亡,PD,发病可能与多种因素有关,多种发病机制参与,遗传因素,环境因素,临床症状,生理老化,自由基,线粒体功能衰竭,钙超载,兴奋氨基酸,细胞凋亡,其他受累脑区,中缝核,迷走神经背核,病理,病变部位,黑质,蓝斑,典型病理特点,黑质,蓝斑核含黑色素,DA,神经元,进行性大量丧失,(50%70%),残留的黑质,DA,能神经元胞浆内,出现嗜酸性包涵体,Lewy,体,DA,抑制,-ACh,兴奋平衡失调,净效应,:,纹状体抑制性递质,GABA,释放,生化病理,PD,患者,:,DA,DA,神经元抑制,纹状体,GABA,递质释放,ACh,神经元,兴奋,纹状体,GABA,递质释放,PD,运动障碍临床表现,豆状核,/,壳核,GABA,DA,ACh,(,),(),(),黑质,DA,DA,DA,DOPAC,+H,2,O,2,.OH,MAO,post-synaptic,receptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA,+H,2,O,2,MAO,quinone+,H,2,O,2,+.OH,hydroquinone,DDC-,多巴脱羧酶,TH-,酪氨酸羟化酶,NQO1,reuptake,pre-synaptic,receptor,Tyrosine,左旋多巴,VMT,司吉宁,SOD,Reserpine,Tasmar,Pargyline,Deprenyl,Amphetamine,Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受体激动剂,DA,的合成,代谢途径,&PD,治疗药物的作用机制,生化病理,多在,60,岁后发病,偶有,20,余岁发病,起病隐袭,缓慢进展,临床表现,PD,的一般特点,首发症状,:,静止性震颤,60%70%,步态异常,12%,肌强直,10%,运动迟缓,10%,症状不对称,拇指与食指“搓丸样”动作,(pill-rolling),46Hz,静止性震颤,临床表现,1.,静止性震颤,(static tremor),多为首发症状，,自一侧上肢开始,不对称,静止性震颤,特点,:,安静时出现,随意运动减轻,紧张时加剧,入睡后消失,临床表现,70,岁以上发病,者,可不出现震颤,部分患者可合,并姿势性震颤,1.,静止性震颤,(static tremor),姿势性震颤,诊断路径,要点提示,临床须高度注意震颤与活动的关系,震颤为静止性或动作性通常可提示病因,帕金森病为静止性震颤,铅管样强直,(lead-pipe rigidity),屈肌,&,伸肌均受累,被动运动关节阻力,始终增高,似弯曲,软铅管,临床表现,2.,肌强直,(rigidity),特点,:,被动运动关节时阻力增加,铅管样强直,齿轮样强直,(cogwheel rigidity),肌强直静止性震,颤,均匀阻力有断,续停顿,似转动齿轮,临床表现,2.,肌强直,(rigidity),齿轮样强直,与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛,(spasticity,折刀样强直,),鉴别,折刀样强直,被动运动关节时,开始阻力明显,随后迅速,减弱,如开水果刀样,常伴腱反射亢进,&,病理征,临床表现,2.,肌强直,(rigidity),折刀样强直,面具脸,(masked face),表情肌活动少,双眼凝视,瞬目减少,临床表现,3.,运动迟缓,(bradykinesia),行走,&,转身缓慢,运动迟缓特点,:,随意运动减少,&,缓慢,手指精细动作困难,&,僵住,临床表现,3.,运动迟缓,(bradykinesia),小写症,(micrographia),步态,:,早期,:,下肢拖曳,(freezing),上肢摆动消失,后期,:,小步态,启动困难,慌张步态,(festination),姿势,:,站,-,屈曲体姿,临床表现,4.,姿势,&,步态异常,转弯时躯干僵硬,用,连续小步使躯干与头,部一起转动,自坐位,卧位起立困难,行走时小步前冲,(,慌张,步态,festination gait,),临床表现,4.,姿势步态异常,慌张步态,Myerson,征,:,反复叩击眉弓上缘持续眨眼,反应,(,正常人不持续,),临床表现,5.,其他症状,睑阵挛,:,闭合的眼睑轻颤动,睑痉挛,:,眼睑不自主闭合,脂颜,(oily face),:,皮脂腺,汗腺分泌亢进,临床表现,5.,其他症状,自主神经系统症状,:,多汗,顽固性便秘,&,直立性,低血压,轻度认知功能减退,:,抑郁,&,视幻觉,基因检测,:,用,DNA,印迹技术,(southern blot),PCR,DNA,序列分析检查家族性,PD,基因突变,生化检测,:,高效液相色谱,(HPLC),检测,CSF,HVA,辅助检查,PET&SPECT,检测,:,早期可显示脑内,DAT,功能显,著,DA,递质合成,可早期诊断,&,病情监测,血,&CSF,检查无异常,CTMRI,检查无特征性所见,1.PD,临床诊断标准,诊断,&,鉴别诊断,四主征至少具备,2,项,(,前,2,项必备其一,),症状不对称,静止性震颤,运动迟缓,齿轮,铅管样肌强直,步态异常,中老年发病,缓慢进行性病程,左旋多巴治疗有效,患者无眼外肌麻痹,小脑体征,体位性低血压,锥体,系损害,&,肌萎缩,(4),变性,(,遗传性,),帕金森综合征,(5),帕金森叠加综合征,诊断,&,鉴别诊断,2.,鉴别诊断,(1),特发性震颤,(2),抑郁症,(3)(,继发性,),帕金森综合征,弥散性路易体病,(DLBD),肝豆状核变性,(WD),亨廷顿舞蹈病,(HD),多系统萎缩,(MSA),进行性核上性麻痹,(PSP),皮质基底节变性,(CBGD),发病年龄早,姿势性或动作性震颤常影响头部,引起点头或摇晃,无肌强直,&,运动迟缓,饮酒,&,服心得安震颤显著减轻,约,1/3,的患者有家族史,(1),特发性震颤,2.,鉴别诊断,诊断,&,鉴别诊断,(2),抑郁症,可伴表情贫乏,言语单调,自主运动减少,与,PD,相,似,二者常在同一患者并存,无肌强直,&,震颤,抗抑郁药试验治疗有效,2.,鉴别诊断,诊断,&,鉴别诊断,(3)(,继发性,),帕金森综合征,病因明确,例如,:,脑外伤,脑卒中,病毒性脑炎,药物,重金属,&CO,中毒,2.,鉴别诊断,诊断,&,鉴别诊断,(4),变性,(,遗传性,),帕金森综合征,6080,岁多见,临床特征,:,痴呆,幻觉,帕金森综合征运动障碍,痴呆出现早,进展迅速,可有肌阵挛,对左旋多巴反应不佳,对副作用极敏感,诊断,&,鉴别诊断,2.,鉴别诊断,1),弥散性路易体病,(diffuse Lewy body disease,DLBD),(4),变性,(,遗传性,),帕金森综合征,舞蹈,-,手足徐动样不自主运动,如运动障碍以肌强直,运动减少为主,易误诊,PD,家族史,(,常染色体显性遗传,),伴痴呆,精神症状可鉴别,遗传学检查,(HD,基因,4p16.3),可确诊,诊断,&,鉴别诊断,2.,鉴别诊断,3),亨廷顿舞蹈病,(Huntington disease,HD),临床症状体征,:,锥体外系,锥体系,小脑,自主神经,1),多系统萎缩,Multiple system atrophy,MSA),主要累及基底节,脑桥,橄榄,小脑,自主神经系统,左旋多巴治疗不敏感,根据临床,&,病理分为,:,纹状体黑质变性,(SND),Shy-Drager,综合征,(SDS),橄榄脑桥小脑萎缩,(OPCA),(5),帕金森叠加综合征,诊断,&,鉴别诊断,2.,鉴别诊断,1)MSA:,纹状体黑质变性,(SND),病理改变,:,累及尾状核,壳核,苍白球,临床特征,运动迟缓,&,肌强直,震颤不明显,可有锥体系,小脑,&,自主神经症状,(5),帕金森叠加综合征,诊断,&,鉴别诊断,2.,鉴别诊断,1)MSA:Shy-Drager,综合征,(SDS),临床特征,:,自主神经症状最突出,直立性低血压,性功能障碍,排尿障碍,(5),帕金森叠加综合征,诊断,&,鉴别诊断,2.,鉴别诊断,1)MSA:,橄榄脑桥小脑萎缩,(OPCA),临床特征,:,小脑,锥体系症状突出,MRI,显示,:,小脑,&,脑干萎缩,(5),帕金森叠加综合征,诊断,&,鉴别诊断,2.,鉴别诊断,临床特征,:,肌强直,运动迟缓,姿势不稳,肌张力障碍,&,肌阵挛,皮质复合感觉缺失,一侧肢体忽略,失用,失语,&,痴呆,眼球活动障碍,病理征,左旋多巴治疗无效,3),皮质基底节变性,(CBGD),(5),帕金森叠加综合征,诊断,&,鉴别诊断,2.,鉴别诊断,神经保护治疗,减缓,阻断神经变性过程,避免,推迟,减轻药物并发症,&,不良反应,缓解症状,减轻生活残疾,治疗,治疗目的,2.,手术治疗,3.,康复治疗,1.,药物治疗,促进,DA,释放,(,金刚烷胺,),L-Dopa,替代,(L-Dopa),DA,受体激动,(,溴隐亭,),抗,ACh(,安坦,),拟,DA,对症治疗,恢复,DA-ACh,平衡,L-Dopa,增效剂,(,恩托可朋,),治疗,DA,DA,DA,DOPAC,+H,2,O,2,.OH,MAO,post-synaptic,receptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA,+H,2,O,2,MAO,quinone+,H,2,O,2,+.OH,hydroquinone,DDC-,多巴脱羧酶,TH-,酪氨酸羟化酶,NQO1,reuptake,pre-synaptic,receptor,Tyrosine,左旋多巴,VMT,司吉宁,SOD,Reserpine,Tasmar,Pargyline,Deprenyl,Amphetamine,Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受体激动剂,多巴胺合成,&,代谢途径,1.,药物治疗,治疗,PD,药物治疗作用位点,1.,药物治疗,治疗,副作用,:,口干,视物模糊,便秘,排尿困难,严重可有幻觉,妄想,可加重认知障碍,青光眼,前列腺肥大禁用,对,震颤,强直,均有效,对运动迟缓疗效差,安坦,(artane),12mg,3,次,/d,p.o,(1),抗胆碱能药,治疗,1.,药物治疗,100mg,2,次,/d,p.o,不宜,300mg/d,副作用,:,不安,意识模糊,下肢网状青斑,踝部水肿,心律失常,慎用,:,肾功能不全,癫痫,严重胃溃疡,肝病,禁用,:,哺乳期妇女,治疗,1.,药物治疗,(2),金刚烷胺,(amantadine),促进,DA,释放,&,减少,DA,再摄取,改善运动减少,强直,&,震颤等,单独或与安坦合用,适于早期轻症患者,目前控制症状最有效药物,/PD,治疗的金标准,替代机制,:,外源性多巴胺前体,(L-Dopa),透过血,脑屏障,(BBB),DA,能神经元摄取,&,脱羧,DA,3)DA,替代药物,(L-Dopa,复方,L-Dopa),对运动迟缓,&,肌强直疗效好,可改善,PD,病人所有临床症状,早期小剂量、晚期可合用,DA,受体激动剂,治疗,1.,药物治疗,2),复方,L-Dopa,(L-Dopa+,多巴脱羧酶抑制剂,),1)L-Dopa,控释剂,(,作用时间长,),Madopar,HBS,息宁,(Sinemet CR),标准型,美多芭,(Madopar),-L-Dopa+,苄丝肼,帕金宁,(Sinemet),-L-Dopa+,卡比多巴,水溶剂,(,起效快,),弥散型美多芭,(Madopar dispersible),(3)DA,替代药物,治疗,1.,药物治疗,小剂量开始,:125mg(1/2,片,),开始,23,次,/d,缓慢加量,注意,:,禁止合用,VB6,L-Dopa,250mg,治疗,1.,药物治疗,(3)DA,替代药物,1)L-Dopa,小剂量开始,:,开始用,62.5mg(1/4,片,),bid-tid,缓慢加量,:,视症状控制增至,125mg,bid-tid,最大剂量,:250mg,tid-qid,剂量个体化,:,根据年龄,症状类型,&,严重度确定,注意副作用,标准剂,Madopar,250(L-Dopa+,苄丝肼,),2),复方,L-Dopa,首选药,治疗,1.,药物治疗,(3)DA,替代药物,日 期,7AM,11AM,3PM,7PM,第,1W,1/2,1/2,1/2,第,2W,1/2,1/2,1/2,1/2,第,3W,1,1/2,1/2,1/2,第,45W,1,1,1/2,1/2,第,67W,1,1,1,1/2,首选药物,:,标准剂型美多芭,(Madopar)250,用法,空腹用药,(,餐前,1h&,餐后,2h),治疗,1.,药物治疗,(3)DA,替代药物,适用于症状波动,早期轻症患者,不能替代美多芭作为首选药物,控释剂,缺点,:,生物利用度较低,起效缓慢,优点,:,血药浓度稳定,作用时间长,利于控制症状波动,Madopar HBS,(L-Dopa+,苄丝肼,),息宁,(Sinemet CR),治疗,1.,药物治疗,(3)DA,替代药物,2),复方,L-Dopa,帕金森病药物治疗,要点提示,帕金森病的,DA,替代治疗应制定计划,尽量减少发生,&,处理与,L-Dopa,治疗相关的,后期合并症的风险,水溶剂,适用于,适应证,:,吞咽障碍需迅速改善症状者,清晨运动不能,“开”期延迟,下午“关闭”状态,剂末肌张力障碍患者,10min,起效,作用维持时间同标准型,美多芭快,治疗,1.,药物治疗,(3)DA,替代药物,2),复方,L-Dopa,禁用,:,狭角型青光眼、精神病,慎用,:,活动性消化道溃疡,急性副作用,:,恶心,呕吐,体位性低血压,偶有心律失常,迟发合并症,:,运动症状波动,异动症,精神症状,(3)DA,替代药物,-,副作用,治疗,1.,药物治疗,治疗,增加每日服药次数,增加每次服药剂量,用缓释剂或加辅助药,剂末效应,(wearing-off),治疗,1.,药物治疗,(3)DA,替代药物,-,副作用,(,迟发并发症,),1),症状波动,(motor fluctuation),表现,每次用药有效时间,出现运动功能下降,用药后又改善,“,开,-,关”,(on-off),现象,表现,:,运动不能,(,关,),与运动,改善,(,开,),交替出现,开期常伴异动症,关期可僵住,(freezing),与服药时间,血药浓度无关,治疗可试用,DA,受体激动剂,控释型息宁,1),症状波动,(motor fluctuation),治疗,1.,药物治疗,(3)DA,替代药物,-,副作用,(,迟发并发症,),表现,:,舞蹈,-,手足徐动,单调刻板不自主动作,肌张力障碍,分类,:,剂峰运动障碍,双向运动障碍,肌张力障碍,2),异动症,(dyskinesia),治疗,1.,药物治疗,(3)DA,替代药物,-,副作用,(,迟发并发症,),表现,:,血药浓度高峰期,(,用药,12h),出现运动,增多,与用药过量,&DA,受,体超敏有关,剂峰运动障碍,(peak-dose dyskinesia),治疗,:,减少复方,L-Dopa,单,次剂量,晚期患者需合用,DA,受体激动剂,2),异动症,(dyskinesia),治疗,1药物治疗,(3)DA,替代药物,-,副作用,(,迟发并发症,),表现,:,剂初,&,剂末期运动障碍,(onset&end-of-dose,dyskinesia),机制不清,治疗困难,双相运动障碍,(biphasic dyskinesia),治疗,:,用弥散型美多芭,增加服药次数,加用,DA,受体激动剂,2),异动症,(dyskinesia),治疗,1.,药物治疗,(3)DA,替代药物,-,副作用,(,迟发并发症,),表现,:,足,小腿痛性痉挛,多发于清晨服药前,清晨肌张力障碍,(early-morning dystonia),肌张力障碍,(dystonia),2),异动症,(dyskinesia),治疗,1.,药物治疗,(3)DA,替代药物,-,副作用,(,迟发并发症,),治疗,:,睡前用控释片或长效,DA,受体激动剂,起床前服弥散型美多芭,或标准剂,根据剂峰,剂末运动障,碍发生时间增减复方,L-Dopa,用量,表现多样,:,生动的梦境,抑郁,焦虑,欣快,轻躁狂,错觉,幻觉,精神错乱,意识模糊,治疗,:,调整药物,&,剂量,无效可用,奥氮平,(olanzepine),喹迪平,(quetiapine),利哌酮,(risperidone),3),精神症状,治疗,1.,药物治疗,(3)DA,替代药物,-,副作用,(,迟发并发症,),并发症,生活质量,Early or late use L-Dopa?,权衡利弊,早期小剂量使用,L-Dopa,迟用,L-Dopa,不利,:,药物疗效,活动能力生活质量,工作能力,死亡率可能,治疗,1.,药物治疗,激活,D1D2,受体,药效强,作用长,开始,0.025mg/d,每隔,5d,增加,0.025mg,有效剂量,0.3751.5mg/d,最大剂量不,2.0mg/d,培高利特,(Pergolide,协良行,),治疗,1.,药物治疗,(4)DA,受体激动剂,激活,D2,受体,副作用与,L-Dopa,类似,开始,0.625mg/d,每隔,35d,增加,0.625mg,有效剂量,7.515mg/d,最大剂量不超过,20mg/d,溴隐亭,(bromocriptine),治疗,1.,药物治疗,(4)DA,受体激动剂,激活,D2,D3,受体,剂量,50150mg/d,吡贝地尔,(Trastal,泰舒达,),治疗,1.,药物治疗,(4)DA,受体激动剂,年轻,PD,患者早期可单用,中晚期患者与复方,L-Dopa,合用,治疗,1.,药物治疗,(4)DA,受体激动剂,药 物,剂 量,作用受体,溴隐停,7.515mg/d,D2(+),D1(,),协良行,0.3751.5mg/d,D2(+),D1(+),泰舒达,50150mg/d,D2(+),D3(+),早期病人可单用,中期病人可与复方,L-Dopa,合用,不易引起异动症,&,症状波动,协同复方,LDopa,的,作用,减少,Madopar,用量,延缓开关现象出现,用作神经保护剂,(DATATOP,方案与维生素,E,合用,),抑制神经元内,DA,分解,增加脑内,DA,含量,治疗,1.,药物治疗,(5),单胺氧化酶,B(MAO-B),抑制剂,-,L-Dopa,增效剂,副作用,:,口干,胃纳减退,体位性低血压等,慎用,:,胃溃疡患者,用法,:,2.55mg,2,次,/d(,早,午,),可引起失眠,避免傍晚,服用,治疗,1.,药物治疗,(5),单胺氧化酶,B(MAO-B),抑制剂,思吉宁,(selegiline),成分,:,丙炔苯丙胺,(deprenyl),增加脑内,DA,含量机制,抑制,L-Dopa,在外周代谢,加速通过血脑屏障,阻止胶质细胞内,DA,降解,增强,Madopar,疗效,减少症状波动,单独使用无效,治疗,1.,药物治疗,(6),儿茶酚,-,氧位,-,甲基转移酶,(COMT),抑制剂,思柯丹,(Comtan)200 mg,5,次,/d,恩托可朋,(entacapone),答是美,(Tasmar)100200mg,3,次,/d,托可朋,(tolcapone),苍白球,丘脑底核毁损切除术,脑深部电刺激,(DBS),细胞移植术,总体评价,:,不适合早期患者,术后仍须坚持服药,毁损术有效,但不提倡,DBS,是中晚期,PD,患者药物治疗无效时的较好选择,细胞移植术尚处在实验室阶段,治疗,2.,外科治疗,苍白球,丘脑底核毁损切除术,丘脑毁损切除手术,:,对震颤有效,苍白球毁损切除手术,:,对运动迟缓有效,适应证,:,单侧,以震颤强直为主,药物治疗失败或出现不能耐受的副作用,禁忌证,:,脑卒中史,治疗,2.,外科治疗,脑深部电刺激,(DBS),适应证,:,药物治疗失效不能耐受,&,出现异动症患者,对年龄较轻,一侧的震颤、强直疗效好,术后仍需药物治疗,治疗,2.,外科治疗,刺激靶点,:,丘脑底核,苍白球,原理,:,纠正基底节过高的抑制性输出,改善症状,加强护理,减少并发症,:,晚期卧床者适用,功能训练,:,语言,进食,行走等训练,&,指导,改进日常用具,房间,卫生间的扶手,防滑橡胶桌垫,餐具把手,提高生活自理能力,治疗,3.,康复治疗,