糖网病机制.ppt

糖尿病性视网膜病变,防治研究进展,许 迅,上海交通大学附属第一人民医院,糖尿病,-,全球21世纪的流行病,Zimmet P et al.,Diabet Med,2003,20:693-702,25.0,39.7,59%,10.4,19.7,88%,38.2,44.2,16%,1.1,1.7,59%,13.6,26.9,mi,98%,81.8,156.1,91%,18.2,35.9,97%,2003,年有,1,.,89,亿患者,2025,年预计患者人数将达,3.24,亿,增长,72%,单位：百万,中国糖尿病患病率快速增长,2006 IDF Diabetes Atlas.www.eatlas.idf.org,我国目前有,5000,万糖尿病患者,上海患病率达,10,2015,年全国患病率超过,10%,，患者数超过,1,亿,目前每天新增病例,3000,人,是最常见的糖尿病慢性并发症,患病率为,27.3%,目前我国有,1000,多万,对视功能的损害难以逆转,WHO,三大主要致盲原因之一,正常眼底,严重糖网病,糖尿病性视网膜病变（糖网病）,Xu X,*,et al.,Quality of Life Research,2005,糖网病的主要病理特点,糖尿病初期视网膜,轻中度,DR,病变,中重度,DR,病变,重度,DR,病变,Xu X*,et al.,Ophthalmologica,2008,血管组织损害,血管细胞凋亡、基底膜增厚、微血管瘤、渗出、水肿、出血、,新生血管、牵拉性视网膜脱离等,神经组织变性,神经细胞凋亡,神经生物电异常等,关于,DR,的分型诊断标准,正确的早期诊断,金标准：,糖尿病性视网膜病变早期治疗研究组（,ETDRS,）,7,个标准视野立体眼底彩色照相,问题在于：,分级过多，难以记忆，推广使用受限制,新标准的制定,美国学者进行最初计划与分型草案的制定：,2001,年的,AAO,会议,新标准的讨论与修订,：,2002,年悉尼国际眼科学会议,以及其后采用的,E,mail,问卷方式,工作组组成：,16,个国家的,31,位视网膜专科医生、综合眼科医生、内分泌科医生和流行病学专家,(,赵家良教授参与,),糖尿病性视网膜病变国际临床分型,分型,散瞳眼底检查所见,无明显视网膜病变,无异常,轻度非增生性糖尿病性视网膜病变,仅有微动脉瘤,中度非增生性糖尿病性视网膜病变,除微动脉瘤外，还存在轻于重度非增生性糖尿病性视网膜病变的改变,重度非增生性糖尿病性视网膜病变,出现以下任一改变，但无增生性视网膜病变的体征：,在四个象限中每一象限中出现多于,20,处视网膜内出血,在,2,个或以上象限出现静脉串珠样改变,至少有一个象限出现明显的视网膜内微血管异常,增生性糖尿病性视网膜病变,出现下列一种或一种以上改变,新生血管,玻璃体出血或视网膜出血,糖尿病黄斑水肿国际临床分型,分型,散瞳眼底检查所见,无明显黄斑水肿,在后极部无明显视网膜增厚或硬性渗出,存在明显黄斑水肿,在后极部存在视网膜增厚或硬性渗出,轻度糖尿病性黄斑水肿,后极部存在部分视网膜增厚或硬性渗出，但远离黄斑中心,中度糖尿病性黄斑水肿,视网膜增厚或硬性渗出接近但未累及黄斑中心凹,重度糖尿病性黄斑水肿,视网膜增厚或硬性渗出累及黄斑中心凹,新标准的意义,(,一,),新标准的建立：,采用循证医学的研究方法,新标准中每一分型都以循证医学的研究成果为依据,糖尿病视网膜病变早期治疗研究（,ETDRS,）,Wisconsin,糖尿病视网膜病变流行病学研究（,WESDR,）,参照,ETDRS,和,WESDR,研究，为每一分型提供治疗建议新标准的意义,(,二,),新标准简便易懂,综合眼科医生、初级眼保健医生和内科医生易掌握,有利于对糖尿病患者进行糖网病的筛查与分型,有利于不同层次的医生之间进行交流与病情分析,有利于临床资料的收集，便于新标准的进一步完善,新标准的意义,(,三,),通过简易的设备对糖网病患眼进行临床分型,利用,ETDRS,和,WESDR,的研究成果同步制定治疗方案,有利于边远地区，欠发达地区的糖网病的防治,将,DR,级别分为相对低视力丧失危险性和高视力丧失,危险性，有利于评价,DR,致盲的风险和选择有效治疗方案,新标准的意义,(,四,),重点强调：,重度非增生性糖尿病性视网膜病变,该型患眼存在发展为增生性病变的高危险性,17,患眼（,1,年内）、,44,患眼（,3,年内）进入高危险期,50,患眼（,1,年内）、,71,患眼（,3,年内）发生增生性病变,具有三种病变：视网膜出血、静脉串珠样改变和视网膜内微血管异常,治疗建议,:,可考虑进行光凝治疗,;3,4,个月的密切随访极为重要,对重度,NPDR,的界定，有利于在视力丧失之前进行有效的激光治疗，减少,PDR,的发生和激光治疗可能出现的副作用,根据：,DCCT,ETDRS,WESDR,UPDKS,等,早期诊断有赖于,筛查及定期随访,筛查手段,眼底照相,：,优点：跟踪眼底病变的进展和随访治疗效果,缺点：费用较高，需要特殊专业人员，难大规模筛查,检 眼 镜优点：简单、易操作，可查周边部病灶，筛查中得到广泛应用,眼底照相和检眼镜：相互补充；结合应用,眼底荧光造影,用于,DME,激光治疗方法和部位的选择，早期发现血视网膜屏障改变,缺点：侵入性、仪器昂贵、不良反应,糖尿病性视网膜病变防治的,关键,对疾病的早期正确诊断和早期干预治疗,筛查原则,从第一次确诊开始，必须一年内扩瞳检查一次眼底（早期病例）,根据眼底情况决定监测眼部视网膜病变的频率,轻度非增生型,DR,没有黄斑水肿者，每,6-12,个月检查,1,次,中度到重度非增生型,DR,，每,3-6,个月检查,1,次,在筛查中发现任何程度的,DME,、重度非增生性糖尿病视网膜病变或者,PDR,，都应该建议患者去眼科就诊,对一些高危人群，即使初诊未发现,DR,，也应定期随访，以早期发现,DR,我们的模式,率先探讨和尝试糖尿病眼病社区防治策略,2003,年开始在北新泾街道试点 以防为主的,DR,防盲模式,社区眼病防治网络（区,-,街道,-,居委会）,就诊和上门筛查,流行病学研究,糖尿病眼病高危人群,个体化规范管理,定期健康教育,改变不良生活习惯,全身疾病上门检测,指导用药,数字化眼底监测,临床前治疗,早期发现,始终监控,健康档案（覆盖率,97.52%,）,眼底光凝治疗是目前世界上公认的有效措施,广泛视网膜光凝（,PRP,）可有效降低,60%PDR,患者和,50%,黄斑水肿,患者的视力损害,对于DR,患者过早、过于积极的治疗，比如激光治疗，不仅是医疗资源的浪,费，还会产生相应的副作用,不恰当地延误治疗会错过光凝的最佳时机,眼底光凝治疗,光凝的有效性,不恰当的激光治疗,玻璃体切除术的应用,玻璃体切除术能治疗严重的,PDR,指证：,严重糖尿病视网膜病变,牵拉性视网膜脱离,不能吸收的玻璃体出血,牵引性黄斑水肿,术中可以结合广泛视网膜光凝,术中抗,VEGF,药的应用,抗,VEGF,药物治疗糖网病,AVASTIN,和,LUCENTIS,在糖网病黄斑水肿中的治疗作用,在复杂糖网病手术前的应用,效果及争论,糖尿病性视网膜病变,临床医生和研究者面临的艰巨任务：,阐明其发生发展的病理机制,采取有效的干预措施,使糖网病的致盲率得到有效控制,AGEs,是一个独立的糖网病致病因子,应用体外高糖孵育非酶糖化终产物,AGE-RSA,注入健康,大鼠后可制作出,DR,模型,体内实验首次证实,AGEs,是一个独立的糖网病致病因子,Xu X*,et al.,Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2003,己糖胺通路与糖网病的关系,己糖胺通路与糖网病发病关系密切,通过上调纤维连接蛋白,导致血管基底膜增厚,PKC,通路的作用原理,发现,PKC,通路在糖网病发病中作用分子机制,上调,VEGF,，导致血视网膜屏障破坏,上调,ET-1,，减少视网膜血流量,Xu X*,et al.,Curr Eye Res 2004,28:251-256,糖网病发病,4,条经典通路,4,条通路与糖网病发病有关,多元醇通路增加,(,Polyol pathway flux,),糖基化终产物形成,(,Formation of AGEs,),蛋白激酶,C,激活,(,Activation of protein kinase C,),己糖胺通路增加,(,Hexosamine pathway flux,),对这些通路分别予以抑制却未取得预期的结果,4,条通路上游可能存在共同因子,(common element),Brownlee M.,Nature,2001,统一机制学说,-,unifying hypothesis,高糖,ROS PARP GAPDH,Brownlee M.,Diabetes,2005,Brownlee M.,Diabetes,2005,统一机制学说,-,unifying hypothesis,线粒体,ROS,是糖网病防治关键靶点,糖尿病视网膜线粒体,ROS,增高，增高的,ROS,导致视网膜组织损伤,发现了,ACEI,抑制线粒体,ROS,可显著改善糖网病大鼠视网膜血管损伤,Xu X,*,et al.,Exp Eye Res,2005,如何调控,ROS,发现,UCP-2,负性调节线粒体,ROS,反义,UCP-2,增加视网膜细胞线粒体,ROS,基因过表达,UCP-2,抑制线粒体,ROS,可上调线粒体功能蛋白,Mfn2,表达,Xu X,*,et al.,Diabetes,2009,UCP-2,生物学作用,（,1,）,线粒体内膜上的质子转运蛋白,使线粒体电子传递过程和,ATP,合成过程解偶联,降低机体产热和调节能量平衡,Andrews ZB et al.,Nat Rev Neurosci,2005,降低线粒体膜电位，减少,ROS,生成,减少钙超载，调节细胞钙稳态,刺激神经细胞和脂肪细胞线粒体增殖,组织特异性,UCP-2,生物学作用,（,2,）,Andrews ZB et al.,J Neurosci,2005,通过,UCP-2,基因敲除小鼠实验证实,中国（南方）模式动物中心提供,按照,Zhang CY,报道的方法（,Cell,2001,105:745-55,）,C57BL/6,小鼠,构建,UCP-2,基因敲除载体，电转到,ES,细胞，并筛选阳性重组克隆,将阳性细胞显微注射到,C57BL/6,囊胚中，移植到代孕母鼠体内，产生嵌合体小鼠,将嵌合体小鼠与野生型小鼠母鼠交配，获取杂合体小鼠,通过杂合体小鼠交配，获取基因敲除纯合体小鼠，最终建立,UCP-2,基因敲除小鼠模型,证实了,UCP-2,负性调节线粒体,ROS,小分子肽,KV11,的研制及作用机制,Xu X,*,et al.,Invest Ophthalmol Vis Sci,2009,小分子肽,KV11,对,UCP2,有正调控作用,有效抑制鼠视网膜新生血管形成,(,发明专利，国家知识产权局已受理,),眼部新生血管抑制剂,肿瘤新生血管抑制剂,眼部存在多个屏障。大于,76.5kDa,的分子很难穿透,非眼内途径给药，眼内组织对药物的生物利用度低,外源性蛋白质是敏感的异物原，葡萄膜的免疫损伤,内源性抗新生血管蛋白分子量大、空间构象复杂，制备困难和内毒素残留,小分子活性肽,能透过血眼屏障,无毒性或免疫损伤,内源性,无内毒素,KV11,KV,是人载脂蛋白,a,中的,kringle V,，有抗新生血管活性,KV11,是应用生物信息学从,KV,中筛选出并固相合成的活性小肽,有,11,个氨基酸组成，分子量约,1kD,有效抑制角膜视网膜新生血管，抑制血管通透性增加,KV11,的抗新生血管作用,Xu X,*,et al.,Invest Ophthalmol Vis Sci 2009,KV11,对,UCP-2,的调控作用,KV11,可抑制,ERK,激活,ERK,可下调,UCP,KV11,对,UCP-2,有正调控作用,正在进行的临床研究,根据国外,5,个最主要的临床研究,DCCT,、,DRS,、,ETDRS,、,DRVS,、,UKPDS,的临床试验方案，结合中国国情设计,严格遵照,赫尔辛基宣言,和国际医学科学组织委员会颁布的,人体生物医学研究国际道德指南,的道德原则,联合全国十所大学通过伦理委员会批准（十一五课题）采用随机、对照、前瞻性多中心临床研究,一：,ACEI(,血管紧张素抑制剂,),口服治疗防治,DR,进展的临床研究,研究目的,：,判断卡托普利防止轻度和中度,NPDR,视网膜病变进展的效用,寻求延缓早期糖尿病视网膜病变的有效方法,药物治疗组,12.5mg,，一日,2,次，,24,个月,对照组,给予健康教育,双盲试验，口服给药,第,1,周，,1,，,2,，,3,，,6,，,9,，,12,，,15,，,18,，,21,，,24,个月的月末设立,11,个随访点,疗效观察,：最佳矫正视力,散瞳下,OCT,检查后极部视网膜厚度的变化,DR,分期,分 组,二：光凝治疗的安全性和可行性研究,重度,NPDR,局灶,/,格子光凝渗漏或无灌注区,早期进行播散性视网膜光凝,密切观察对照组,研究目的,：评价激光光凝防治,DR,进展的疗效,掌握光凝治疗的最佳时机,疗效观察,：最佳矫正视力,OCT,检查黄斑区视网膜厚度的变化,分 二部分,伴有,DME,的轻度到中度,NPDR,改良,ETDRS,激光治疗组,轻度格子样激光治疗组,较轻微,/,较小,/,间隔更宽的光斑,分 组,分 组,分四次激光，每次间隔,2,周（,4,天）光凝总数,1200-1600,点,每,3,个月随访一次，一旦发生,PDR,，立即光凝,三：玻璃体切除联合播散性视网膜光凝治疗安全性和可行性研究,研究目的,：评价早期玻切（,2-12,周）与传统等待,3,个月以上玻血未吸收再行玻切的治疗效果,掌握玻璃体切除手术的最佳时机,评价玻璃体切除术中激光治疗的疗效,早期玻璃体切除联合激光治疗组,手术推迟至,3,个月后给予药物治疗组,保守治疗：给予止血和碘剂促进出血吸收，密切随访，如发现视网膜脱离特别是波及黄斑中心凹者，立即行玻切,玻璃体切除手术,播散性视网膜光凝,疗效观察,：最佳矫正视力,新生血管情况,观察近中远期的疗效,分 组,Thanks,