乙型肝炎与治疗药物081009.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乙型肝炎与治疗药物,乙型肝炎概述,乙型肝炎的治疗原则,乙型肝炎的治疗药物,乙型肝炎与治疗药物,内脏的结构,乙型肝炎概述,肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢,胆汁生成、解毒,凝血,免疫,热量产生及水与电解质的调节中均起着非常重要的作用，是人体内的一个巨大的,“,化工厂,”,。,肝脏的功能,分 泌 功 能,解 毒 功 能,代 谢 功 能,乙型肝炎概述,病毒性肝炎的分类,按病毒的生物学以及临床和流行病学特征，将其分为：,甲（,A,）型 病原体是甲型肝炎病毒（,HAV,）,乙（,B,）型 病原体是乙型肝炎病毒（,HBV,）,丙（,C,）型 病原体是丙型肝炎病毒（,HCV,）,丁（,D,）型 病原体是丁型肝炎病毒（,HDV,）,戊（,E,）型 病原体是戊型肝炎病毒（,HEV,）,以后还报道了己（,F,）型和庚（,G,）型。,乙型肝炎概述,传播途径,大约有,1/3,的乙肝病例不能确定感染来源。,乙型肝炎概述,1,母婴围产期传播：主要系分娩时接触母血及产后密切接触引起,2,医源性传播：通过输血、血浆、血制品或使用传染病毒的注射器针头、采血用具而传播,3,密切接触传播：通过性接触传播或通过破损的皮肤粘膜造成密切接触性传播,乙型肝炎概述,流行情况,（,2005,）,全球有大约,1/3,（,20,亿）的人感染过,HBV,，其中,3.85,亿成为慢性,HBV,携带者，占全球人口,6%,，,HBV,总感染过人口的,18%,。,我国为乙型肝炎大国，,HBV,携带者达,1.2,亿，乙肝患者有,3000,万之多，每年有,30,万患者死于肝癌。,亚洲占全球,2/3-3/4,中国占全球,1/3,乙型肝炎概述,预后,多数乙型肝炎病人可以完全恢复，只有少数病人（,10%-15%,）发展为慢性肝炎及肝硬化。慢性肝炎病人可能是病毒携带者，仍可将病毒传播给其他人。只有,1%,或,2%,的病人死于此病。,乙型肝炎概述,预后,近,90%,的肝癌患者可查到感染乙型肝炎的证据,乙型肝炎,的预后,肝癌患者中，乙型肝炎表面抗原携带率为,71.9%,乙肝病毒携带人群患肝癌的危险性是健康人群的,6.37,倍,慢性乙肝、乙肝病毒携带者中的,25%-30%,发展为肝硬化、肝癌,乙型肝炎概述,检查,乙肝两对半检查：,抗 原 抗 体,表面抗原（,HBsAg,）表面抗体（,HBsAb,）,E,抗原（,HBeAg,）,E,抗体（,HBeAb,）,核心抗体（,HBcAb,）,大三阳：,表面抗原、,E,抗原、核心抗体阳性,小三阳：,表面抗原、,E,抗体、核心抗体阳性,肝功能检查：,血清胆红素（,T-BiI,）,谷丙转氨酶（,ALT,）,二者升高，说明肝内有炎症,病毒复制活跃，数量多，传染性强,复制减少，数量减少，传染性降低,乙肝两对半检查：,抗 原 抗 体,表面抗原（,HBsAg,）表面抗体（,HBsAb,）,E,抗原（,HBeAg,）,E,抗体（,HBeAb,）,核心抗体（,HBcAb,）,大三阳：,表面抗原、,E,抗原、核心抗体阳性,小三阳：,表面抗原、,E,抗体、核心抗体阳性,肝功能检查：,血清胆红素（,T-BiI,）,谷丙转氨酶（,ALT,）,二者升高，说明肝内有炎症,复制减少，数量减少，传染性降低,乙型肝炎概述,预防,药物预防：接种乙肝疫苗和注射乙肝免疫球蛋白进行预防。,目前，我国陆续开发研制出安全高效、价格较低的乙肝疫苗，自,1992,年开始把乙肝疫苗纳入计划免疫。,2005,年,6,月开始新生儿全部免费接种。,我国,10岁以下接种乙肝疫苗的儿童感染率已经明显下降。目前我国新生儿乙肝疫苗接种的覆盖率已达,90%,以上，但西北五省区（陕西、甘肃、新疆、青海和西藏）的覆盖率偏低。,乙型肝炎概述,加强营养,乙型肝炎的治疗原则,应根据病情合理调配饮食，注意饮食的质与量，急性期给予容易消化的，蛋白质和维生素含量丰富的清淡饮食；慢性期食欲减退或恶心呕吐明显者，酌情静脉注射葡萄糖和维生素,C,等。,一般在急性早期、慢性活动期、肝功明显损害时，应卧床休息。休息可减少生理及病理消耗，减轻肝负担，有利于肝功能的恢复。过分强调卧床休息，可能加重病人精神负担，也不利于机体新陈代谢。无症状乙肝表面抗原携带者不必强调休息和脱离工作，但应加强定期观察和随访。,乙型肝炎的治疗原则,注意休息,药物治疗的总体目标,最大限度地长期抑制或消除,HBV,，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,2005,年底我国颁布的,慢性乙型肝炎防治指南,与美国、欧洲、亚太的指南或共识一致，均将抗,HBV,治疗做为乙肝治疗的总目标。,慢性乙型肝炎是人体感染,HBV,后，产生的细胞免疫应答和体液免疫应答，并激发自身免疫反应引起免疫调节紊乱，导致肝细胞损伤、肝功能损害及肝纤维化。因此，慢性乙型肝炎的药物分为抗,HBV,治疗和保肝治疗两部分。,乙型肝炎的治疗原则,药物治疗的总体目标,在临床上根据可行程度又将治疗目标分为三级：,第一级,是理想的治疗目标，即彻底治愈，患者达到,HBsAg,血清转换；,第二级,是力争实现的治疗目标，即患者经治疗后获得持续应答，停药后不复发，达到,HBeAg,血清转换和（或）经,PCR,方法检测,HBV,DNA,持续阴性；,第三级,是更为现实，也是最基本的治疗目标，即通过维持治疗来达到血清病毒阴转或低水平复制和,ALT,复常。,乙型肝炎的治疗原则,目前的治疗方法达到第一级治疗目标非常困难，达到第三级治疗目标则相对容易。当前可行的抗病毒治疗策略应当是确保达到第三级目标，力争达到第二级目标，通俗的比喻就是“保温饱、奔小康”。,我国的,慢性乙型肝炎防治指南,提出的抗病毒治疗的适应证包括：,HBVDNA105,拷贝,/ml,（,HBeAg,阴性者为,104,拷贝,/ml,）；,ALT2ULN,（正常上限）；如用干扰素治疗，,ALT,应,10ULN,，血总胆红素水平应,2ULN,；,如,ALT,2ULN,，但肝组织学显示,KnodellHAI4,，或,G2,炎症坏死。,具有并有或的患者应进行抗病毒治疗；如持续,HBV,DNA,阳性，且,ALT,异常，也应考虑抗病毒治疗。,抗病毒治疗的适应症,乙型肝炎的治疗原则,抗病毒药物,抗,HBV,治疗是从根本上治疗和治愈乙肝的途径。但是目前还没有理想的抗,HBV,药物，常使用的有：,干扰素,核苷类似物（一线药物）,拉米夫定（,lamivadin,，,3TC,，贺普丁）,替比夫定（,telbivudine,、素比伏）,阿德福韦酯（,adefovir dipivoxil,，,hepsera,）,替诺福韦酯（,tenofovir disoproxil fumarate,，,Viread,）,恩替卡韦（,Entecavir,）,乙型肝炎的治疗药物,干扰素（,Interferon,，,IFN,）,当人（或动物）受到第一次病毒感染之后，会产生一种叫,干扰素,的物质，干扰第二次病毒的感染。所以干扰素是天然存在的抗病毒蛋白质，具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能。,乙型肝炎的治疗药物,干扰素治疗慢性病毒性肝炎已有十几年的历史，虽没有达到令人满意的程度，却是目前国内外绝大多数专家认可的对慢性病毒性肝炎有效的抗病毒药物。是抑制乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒复制最有效、最有希望的药物。特别对慢性,丙型肝炎,，是目前所知的唯一最有效的抗病毒药物。,干扰素（,Interferon,，,IFN,）,临床应用的干扰素主要是从大肠杆菌中获得的基因重组蛋白，仅表现单一亚型，如,-1b,。干扰素的常用方案是,100,万单位，每周,3,次，疗程为,3,6,个月。,乙型肝炎的治疗药物,以往,干扰素被认为是唯一有效的抗病毒治疗药物，但它的适应症有限，不良反应的发生率较高，且价格昂贵。,近年来，许多核苷类似物被发现具有很强的抗,HBV,作用，如拉米夫定、喷昔洛韦或其口服制剂泛昔洛韦、阿德福韦酯、恩替卡韦等，其中以拉米夫定的研究较为深入。,核苷类似物,乙型肝炎的治疗药物,新一代核苷类抗病毒药。开始用于治疗艾滋病。,1995,年后逐渐发现其对,HBV-DNA,的抑制作用，并在全球进行了多中心拉米夫定治疗乙型肝炎的,期和,期临床试验。是迄今为止唯一经历长期慢性乙型肝炎治疗试验的核苷类药物。所有临床研究均证实，拉米夫定有较强的抑制,HBV,的作用，而且不良反应较轻微，发生率也不高，病人的耐受性较好。,拉米夫定（贺普丁，,lamivudine,，,3TC,）,乙型肝炎的治疗药物,使用,3TC,治疗,52,周后,HBV DNA,阴转率达,71.0%,，,HBeAg,阴转率为,10.4%,。病人对,3TC,的耐受性良好，无与药物有关的严重不良反应发生。但也存在停药后的反跳问题，,3TC,治疗乙型肝炎的适当疗程至今还在探索。由于,3TC,的作用机理是抑制,HBV,复制而不是杀灭，肝细胞内的,HBV,能否消除主要取决于机体免疫清除能力，因而当停药后病毒复制仍可恢复。,拉米夫定（贺普丁，,3TC,）,乙型肝炎的治疗药物,干扰素与拉米夫定治疗乙型肝炎的优势与劣势比较,乙型肝炎的治疗药物,乙型肝炎的治疗药物,替比夫定,（,telbivudine,、素比伏）,2006,年,10,月,25,日，,FDA,批准了新型左旋核苷类药物替比夫定用于治疗慢性乙型肝炎。是,FDA,批准的第四个治疗慢性乙肝的核苷（酸）类似物，也是其中唯一一种属于妊娠分类,B,级的药物。,与拉米夫定相比，可更迅速和持久地抑制,HBV,，具有更好的治疗应答率，,HBV DNA,与基线相比下降的,log10,值更大，,HBV DNA PCR,检测不到的比率更高。替比夫定组病毒学反弹和耐药发生率更低，具有良好早期病毒学抑制的患者,104,周时的累积耐药率更低。,最早是由英国葛兰素,史克（,GSK,）开发的新型核苷类抗乙型病毒性肝炎药物。阿德福韦酯能有效地抑制,HBV DNA,的复制，使,HBV DNA,滴度迅速降低，而且在出现拉米夫定耐药的患者中阿德福韦酯能继续有效地抑制变异株。本品与,3TC,联合治疗可以有效控制对拉米夫定的耐药。,天津泰普药品科技发展有限公司研发、天津药物研究院药业有限公司生产的国家一类新药,“,阿德福韦酯,”,（商品名,“,代丁,”,），在,2005,年,5,月抢先在国内上市。,乙型肝炎的治疗药物,阿德福韦酯（贺维力，,adefovir dipivoxil,）,葛兰素史克,江苏正大天晴药业,国内其他药业,乙型肝炎的治疗药物,阿德福韦酯（贺维力，,adefovir dipivoxil,）,阿德福韦酯,（单磷酸腺苷）,细胞激酶,二磷酸阿德福韦,HBV-DNA,多聚酶,逆转录酶,或,抑制,最高耐受剂量,125 mg/,日；,30 mg/,日与,10 mg/,日相比抗病毒活性相似，但大剂量的肾毒性危险升高；,被正式批准用于治疗的剂量为,10 mg/,日；,长期治疗可持续抑制病毒，疗程越长疗效越持久、显著；,耐药变异较晚，且发生率低；,不良事件发生率在代偿性肝病成年患者中与安慰剂组相似，并且在随后,48,周的随访中，严重不良反应发生率亦与安慰剂相似；,停用后，,25%,的患者肝炎加重，但通常为自限性。,阿德福韦酯（贺维力，,adefovir dipivoxil,）,乙型肝炎的治疗药物,确诊为耐拉米夫定的慢性乙肝患者在为期,52,周的疗程中,HBV-DNA,值中位变化,乙型肝炎的治疗药物,替诺福韦（酯）一种新型的无环核苷类似物，于,2001,年被美国,FDA,批准治疗,HIV,的感染。目前已经是广泛使用的治疗,HIV,的核苷类逆转录酶抑制剂之一。替诺福韦（酯）在临床实践中的效果，良好的适用性和合适的剂量均使其成为一线治疗的最流行药物之一。已有临床研究显示，,TDF,对合并感染,HIV,及乙型肝炎病毒的患者具有较好的疗效。,2008,年,8,月美国,FDA,批准吉利德公司（,Gilead Sciences,）开发的富马酸替诺福韦酯（,tenofovir disoproxil fumarate,，,Viread,）用于慢性乙型肝炎的治疗。,恩替卡韦（,entecarvir,，,ETV,）,抑制HBV,复制过程中三个环节，包括抑制,DNA,多聚酶的启动、从前基因组到,HBV-DNA,负链的逆转录过程及,HBV-DNA,正链合成过程。,恩替卡韦对未经核酸类似物治疗过的乙型肝炎患者，对,HBV,抑制作用较拉米夫定为强，而治疗前的转氨酶水平对疗效无显著影响，提示有可能用于对,HBV,有免疫耐受的患者进行治疗。治疗后未出现恩替卡韦耐药毒株。,百时美施贵宝公司生产，,2006,年,2,月在中国上市。,乙型肝炎的治疗药物,恩替卡韦（,entecarvir,，,ETV,）,恩替卡韦对拉米夫定耐药患者的治疗，无论从肝组织学、血清,HBV-DNA,水平下降及血清转氨酶复常均有较好效果。,恩替卡韦在各临床试验中安全性较好，未出现任何严重不良反应。不同程度肝损害并不影响恩替卡韦的药代动力学及安全性，未发现明显肝肾功能损害，估计今后在治疗乙型肝炎的领域内可以发挥很好作用。,乙型肝炎的治疗药物,乙型肝炎的治疗药物,核苷类似物长期治疗与干扰素价格比较,干扰素治疗乙肝的优点,1,、,治疗乙肝的历史长，临床试验的文献资料丰富,2,、,干扰素治疗的疗程有限（一般,6-12,个月）,3,、,高,HBeAg,血清学转换率（,HBeAg,转阴，,Anti-HBe,转阳）,4,、,少数病人可以获得表面抗原,HBsAg,血清转换（,HBsAg,转阴，,Anti-HBs,转阳）,5,、,停药后疗效持久，复发率低,6不会导致病毒变异,干扰素治疗的缺点,1,、,皮下或肌肉注射，使用不方便。（现在有了长效干扰素，一周注射一次，注射次数减少，但还是要注射给药）,2,、,治疗期间的不良反应较多（典型的不良反应如发热、关节痛、肌肉痛、乏力、血白细胞或血小板下降、抑郁等等），少数病人不能耐受,3,、,不适合有晚期肝硬化、干扰素过敏、自身免疫性疾病、有精神病史、或正在接受化疗或免疫抑制剂治疗的病人,核苷类似物的优点,1,、,口服方便，一天一片,2,、,服药期间不良反应少，耐受性较好,3,、,适合干扰素有禁忌的病人，如晚期肝硬化、干扰素过敏、自身免疫性疾病、有精神病史、或正在接受化疗或免疫抑制剂治疗的病人,核苷类似物的缺点,1,、,对乙肝病人的免疫没有作用，抑制肝细胞质内的病毒,2,、,没有疗程，一旦开始治疗，需要长期维持用药,3,、,服药期间，血内病毒受到抑制，停药后易出现病毒反弹,4,、,疗效不够持久，停药后复发率高,5,、,长期治疗易出现病毒变异、和耐药，抗病毒作用下降或无效,6,、,少数病人停药后出现肝功能恶化或死亡,抗炎保肝治疗,甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。,联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是,ALT,水平。,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于,ALT,明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。,乙型肝炎的治疗药物,国产乙肝药物百赛诺（即双环醇片）,2001,年底推出，号称,“,国家一类新药,”,、获得,15,个国家发明专利、国家科委,“,1035,”,工程创新药物产业重大项目、列为国家,“,九五,”,攻关计划的重大成果、具有我国自主知识产权，,1996,年即开始临床研究。,主要成分实际上就是联苯双酯的衍生物，由联苯双酯和其他化学药物混合而成，有人将其戏称为,“,联苯双脂,2,代,”,。而联苯双酯是什么呢？原来不过是由中药五味子提取的一种化学成分，现在是人工合成的五味子丙素中间产物，只能降低,ALT,（实际上是使血液中的谷丙氨基酸转移酶,ALT,灭活，即,“,中和,”,ALT,），对谷草转氨酶（,AST,）无作用。,从以前公开发表的文章知道，对联苯双酯的使用一直存在争议，很多医生不推荐使用此药，该药不具有保肝作用，即使作为降酶药物也存在问题，,“,近年来发现，一些保肝药物、降酶药物和治疗肝病的中草药也可引起肝损害。例如联苯双酯，过去多用联苯双酯治疗药物性肝损害，近来发现，联苯双酯仅能够降低,ALT,，而不能使原有肝损害的病理改变得到改善，反而可加重肝损害，引起,AST,升高及黄疸。,”,另外，还有多例报道联苯双酯引起肝损害加重。,蔡晧东：,药物性肝炎的监测,免疫调节治疗,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽,1,可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷（酸）类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽,1,1.6mg,，每周,2,次，皮下注射，疗程,6,个月（,II-3,）。,乙型肝炎的治疗药物,今天之中国，不论是打开电视，还是随便看看报刊杂志，甚至官方的、能让人,“,信任,”,的报刊杂志，到处充满了乙肝假广告。那些不负责的小报或杂志就更不用说了，简直就是明目张胆地在胡说八道，光天化日之下，干着谋财害命的勾当。每天早晨六点之前或半夜,12,点之后（他们之所以选择这个时间，说明他们心虚），在有线电视台等，都在播放乙肝假广告。往往几个象专家的人坐在一个台子后面，一个主持人在旁边引导欺骗的话题，几个托通过,“,热线电话,”,不断地在,“,证实,”,假专家的理论，假专家在那唾液横飞、大放厥词地谈论什么,“,多少年的研究心得,”,，什么,“,终于攻克乙肝、肝硬化,”,，散播那些子虚乌有、凭空想象的所谓,“,理论,”,，欺骗不懂医学理论、分辨力很弱的大众。,乙肝理论任我造，电视报刊我逍遥,政府无遐来监管，谋财害命耐我何,Thank You!,