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重视酒精性肝病的基础和临床研究
发表者：江自成 530人已访问
酒精性肝病（ALD）在欧美国家是十分常见的肝病，每年因此患病而导致生活改变的人群高达9.2%。我国目前肝病以病毒性肝炎,尤其是乙型病毒性肝炎为主，随着国民经济的发展，生活水平的提高，生活方式的改变及饮食习惯、饮食结构的改变，我国酒精性肝病的患病率也不断增加。酒精已经成为全球疾病负担的一个重要组成部分，需要引起关注和重视。
ALD不单纯是一个医学问题，尚引起不少的社会问题，如失业、家庭暴力、交通事故、离婚、脏器功能损伤、意外伤害或死亡。调查资料显示：美国2002年酗酒者占总人口4.65%、酒精依赖者达3.81%；2003年美国肝病死亡人群中44%以酒精为病因[1]。厉有名等[2]2000年对浙江地区近两万成人人群的ALD进行了流行病学调查，结果显示人群ALD患病率为4.34%，其中酒精性肝硬化占16%，酒精性肝炎占34%，酒精性脂肪肝占22%。但目前尚无有关ALD全国的流行病学资料，需要我们共同努力。
酒精影响肝脏损害程度的因素很多，包括酒精摄入量、持续时间、类型、饮酒方式、性别、种族和相关的危险因素（包括肥胖、铁负荷、伴发肝炎病毒感染和遗传因素等）。酒精摄入量是最重要的诱发ALD的危险因素，但酒精摄入量和肝病发病率的关系不是明显的线性关系[3]。国外男性>60~80g/d和女性>20g/d 10年以上酒精摄入，肝硬化患病率增高，但仅6%~41%进展成肝硬化[4]。酒的类型与ALD发病有关，在一项30 000多人群的研究发现，与饮葡萄酒相比，饮用啤酒或烈性酒与ALD发病更密切[5]。与男性相比，女性对酒精肝毒性敏感性高1倍，较低剂量下就可发展至严重的ALD。有些研究也显示在摄入酒精等量的情况下，男女血液中酒精水平不同[6]。因为男女胃乙醇脱氢酶量不同，此外女性体脂比例高及月经周期影响酒精的吸收。遗传因素也是酒精中毒和ALD易感因素，基因多态性包括酒精代谢基因（包括乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶和细胞色素P450）、内毒素-细胞因子已发现与ALD发生相关[7]。然而，有关上述影响因素与ALD发生具体原因和确切机制尚不明了，因此需要我们进一步的研究，减少ALD的发生和进展。
慢性病毒性肝炎和酒精之间有协同效应，HBV和HCV感染基础上饮酒，或者在ALD的基础上并发HBV和HCV感染，都可以加速肝脏疾病的发生发展，患者更易发展为慢性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌；而HCV感染则可能更加突出。国外研究证实HCV合并ALD更易使肝损害加重；患病年龄越早，组织学改变越严重，生存率更低[8]。在一项大规模队列研究，严重的酗酒患者中既往输血感染过HCV，肝硬化风险增高30倍以上。庄辉[9]报道，饮酒并发HCV和HBV感染者中，56.3%发展为肝硬化，无HCV和HBV感染者中发生肝硬化的仅6.3%。
目前有多种方法用于评价ALD的严重程度及近期存活率，主要的有Child-Pugh积分系统、凝血酶原时间一胆红素判别函数(Maddrey判别函数，MDF)和终末期肝病模型（MELD）评分等，其中Maddrey判别函数有较高价值，其判别函数公式为：4.6×PT (s)差值+TBil（mg/dl），当MDF数值≥32，死亡发生率达峰值，1个月内病死率高达30%~50%。MELD诊断能力与MDF、Child-Pugh评分相比较，在特异性方面更优越。国外研究推荐MELD分数>11提示预后不佳[10]。另外尚有其他的评估系统，如Glasgow酒精性肝炎评分和Lille评分等，其诊断应用价值有待进一步评估。
戒酒是治疗ALD最重要的措施。戒酒可改善肝损害和组织学改变，降低门静脉压力和肝硬化发生率，改善ALD患者的生存率[11]。戒酒后再次饮酒的复发率较高，戒酒超过1年复发率高达67%~81%[1]。因此，国外采用一些戒断药物帮助维持戒酒，纳曲酮（阿片类拮抗剂）或阿坎酸（与中枢抑制性受体γ-氨基丁胺结构相似）联合治疗，可用于减少酗酒或戒酒后酒精依赖患者的复发。但有些患者，戒酒后ALD的发生和进展并未减轻，值得研究和探讨。
关于ALD药物治疗的临床研究仅限于重症酒精性肝炎，用类固醇治疗可有效改善重症酒精性肝炎患者生存率，也有研究结果显示无差异性改变。最近一项Meta分析显示类固醇治疗组中仅伴肝性脑病和（或）MDF分数≥32患者类固醇治疗有效[12]。有研究者将3组随机对照试验患者原始数据重新统计学分析比较，发现重症酒精性肝炎患者（MDF≥32）类固醇治疗短期生存率显著增高（治疗组84.5%，对照组65%），相对危险度减少30%[1]。
己酮可可碱是细胞因子类治疗药物，为口服磷酸二酯酶抑制剂，可抑制肿瘤坏死因子α生成。严重酒精性肝炎患者己酮可可碱治疗组患者入院病死率明显降低，并减低继发肝肾综合征的发生率（治疗组50%，安慰剂组91.7%）[13]。其他肿瘤坏死因子抑制剂包括英夫利昔单抗和依那西普（含人肿瘤坏死因子受体的IgG1 Fc配体融合蛋白）等治疗作用并不优于强的松，因此，其在ALD的应用前景不大。酒精性肝炎的其他治疗方法已经在研究中，未能显示确切疗效，包括抗氧化剂（维生素E和水飞蓟素）、抗纤维化药物（秋水仙素）、抗甲状腺素药物（PTU）、肝再生激动剂(胰岛素和胰高血糖素)、蛋白同化类固醇（如睾酮）、钙通道阻滞剂（amlodipine）、多不饱和卵磷脂和一系列辅助和替代性药物[14]。S-腺苷蛋氨酸是谷胱甘肽前体，一些研究者将其应用于ALD治疗[15]，显示对Childs A/B肝硬化患者S-腺苷蛋氨酸治疗后生存率改善。严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，但建议患者肝移植前需戒酒3~6个月[16]。
尽管目前国内一些学者对酒精性肝病做了不少研究工作,但有相当多的工作是在低水平上的重复至今尚无我国不同地区不同人群的ALD流行病学调查资料，长期随访资料更加缺乏，很有必要进行全国范围内的酒精性肝病研究协作, 多做些前瞻性研究工作。就ALD发病机制、遗传易感性等领域并不十分明了，有许多未知。我国作为HBV感染高流行地区，ALD与HBV感染相互作用对肝脏疾病进程的影响有许多问题还有待进一步阐明，就药物治疗和戒酒方面更是缺乏严密设计的随机对照研究。以上这些问题的阐明还有待于我们今后加倍努力。
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发表于：2010-11-18 18:14
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