抗凝血药分类及作用机制.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗凝血药分类及作用机制,抗凝血药,（,anticoagulants,）,:,是,一,些,干扰,凝血因子,，阻止,血液凝固,的药物,。,主要,用于,血栓栓塞,性疾病,的预防,与治疗。,抗凝（血酶）药物：,普通肝素（,UFH,）低分子肝素（,LMWH,）,维生素,K,拮抗剂（,VKA,）,磺达肝癸钠,水蛭素：比伐卢定,抗血小板药物：,环氧化酶抑制剂：阿司匹林,ADP,受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷,血小板糖蛋白,IIb/IIIa,受体拮抗剂（替罗非班,/,依替巴肽）,溶栓药物：,抗纤维蛋白：,tPA,抗纤维蛋白和纤维蛋白元：,UK,SK,动脉血栓和静脉血栓的,差别,白血栓“动脉血栓”,红血栓“静脉血栓”,高流速低流速,纤维蛋白,红细胞,红细胞,纤维蛋白,血小板,血小板,房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因,动脉血栓：,血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主,静脉血栓：,血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主。,*,凝血级联的主要步骤,凝血酶原酶复合物,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,内源性途径,a,a,a,Ca,2+,V,a,PL,a,Ca,2+,PL,a,纤维蛋白单体,a,Ca,2+,PL,外源性途径,组织损伤,a,纤维蛋白多聚体,a,异物,因子复合物,凝血酶原酶复合物,ATIII+Xa+IIa,普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接,Xa,因子抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服,直接,Xa,因子抑制剂,2008,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,抗凝药物发展史,多靶点,iv,多靶点,po,多靶点,IH,单靶点,po/iv,双靶点,iv,单靶点,po,目录,肝素篇,水蛭素篇,目录结构,华法林篇,新型口服抗凝血药篇,肝素篇,新型抗凝血药,(,凝血酶,IIa,、,Xa,抑制剂,),抗凝血药种类：,肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因,激活抗凝血酶,III,而间接作用于多个凝血因子。,华法林,肝素,普通肝素,低分子量肝素,超低分子量肝素,肝素类似物,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,肝素,组织因子,抗凝血酶,III,内源性凝血途径,外源性凝血途径,肝素抗凝机制,抗,IIa,活性与肝素分子量相关，,分子量,5400,以上才具有抗,IIa,活性,低分子肝素（,LMWH,）,是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，与肝素相比具有的,优势：,出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。,按体重给药，抗凝效果可以预测。,对血小板功能影响小。,（,IH,）更高的生物利用度（,90%,）,VS30%,。,更长的血浆半衰期,4-6hVS0.5-1h,。,分子量小，与,Xa,结合选择性高，对,IIa,作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。,缺点：,只能注射给药，不能肌肉注射,仍然有,HIT,风险,用药期间适当补钙：长期使用低分子肝素可能导致骨质疏松,无有效拮抗剂,常用的低分子肝素：依诺肝素,/达肝素钠,/,低分子肝素钙（那屈肝素钙）等,临床常用的有低分子肝素钠、钙，与肝素相比,LMWH,不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长,，,出血不良反应较少,，一般,不需要检测凝血指标,。,可以用鱼精蛋白部分中和,。,二、低分子量肝素,禁忌症,1.,有出血危险的器官损伤：消化性溃疡 出血性脑血管意外等,2.,都肝素,/,低分子肝素及其衍生物过敏,3.,有与使用肝素有关的血小板减少症病史的,4.,产后出血及严重肝肾功能不全,5.,严重高血压 严重颅脑损伤的患者和急性感染性心内膜炎的患者,适应症,1.,预防血栓栓塞性疾病（如心肌梗塞 血栓栓塞性静脉炎）,2.,治疗血栓栓塞性疾病,3.,在血液透析中预防血凝块形成,4.,治疗不稳定性心绞痛及非,Q,波心梗,用法用量,低分子肝素钙（速碧林）,规格,0.4ml,：,4100U 0.6ml,：,6150U,预防性用药：每日注射,1,次,适用于所有全麻下施行手术的患者；硬膜外麻醉因理论上有增加硬膜外血肿的可能性，术前是否注射酌情考虑。,依据血栓栓塞形成危险度选择抗凝治疗时间，普外科手术，肝素平均使用时间,10,天。,治疗期间监测血小板计数，正常情况下，预防剂量的低分子肝素不影响,APTT,治疗性用药：每日注射,2,次,剂量：依据体重范围 按照。,1ml/10kg,的剂量每,12,小时,1,次（,常规剂量：,0.4ml/,次,4100iu,q12h,）,常规剂量：,0.4ml/,次,q12h,时间：不超过,10,天，除非禁忌，口服抗凝药尽早使用,不稳定心绞痛及非,Q,波性心肌梗塞：没有低分子肝素同溶栓药物联合使用的临床资料，故如有必要性溶栓治疗，建议停止低分子肝素治疗；,监测：血小板计数，可能需要测定抗凝血因子,Xa,活性。,四、化学合成肝素类似物,化学全合成的肝素类似物,优点,:,皮下注射生物利用度高,生物半衰期长,抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强,缺点：,无特异性的拮抗剂,（,经生物素修饰的艾卓肝素，可以用卵白素作为解毒剂）,磺达肝素,是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，,是,FXa,选择性抑制剂,，磺达肝素通过对,ATIII,活化，高效增强其,FXa,的抑制,(,可高达,300,倍,),而发挥作用，,在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起,HIT,（血小板减少）。,皮下注射生物利用度为,100%,，以原型从肾脏排泄。,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,磺达肝癸钠,四、化学合成肝素类似物,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,生物利用度,(SC)15-30%90%100%,激活血小板 强 弱 无,血小板,4,因子中和 强 弱 无,肝素诱导的血小板减少症（,HIT)1%0.1%0%,监测抗凝活性 常规 非常规 不需要,骨质疏松症 高 低 无,清除方式 网状内皮,/,肾脏 网状内皮,/,肾脏 肾脏,半衰期（,SC)2h 3-5h 17h,根据体重调整 需要 需要 不需要,鱼精蛋白中和 可以 部分,不可以,水蛭素篇,天然水蛭素,重组水蛭素（来匹芦定）,水蛭素类似物（比伐芦定、,RGD-,融合水蛭素）,抗凝血药种类：,水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由,60,多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制,凝血酶,上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。,缺点,：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,水蛭素类,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,水蛭素抗凝机制,美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白b/a受体阻滞剂的替代药物,水蛭素,直接抑制凝血酶,IIa,抑制血小板聚集,水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。,水蛭素通过直接抑制游离和结合的,凝血酶,活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明显的量效关系。,水蛭素,临床主要用于,:,肝素导致的血小板减少性血栓,预防手术后血栓形成,防治冠状动脉成形术后再狭窄,不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗,DIC,、血液透析中血栓形成,特点：,对已形成的血栓有抗栓作用,较少引起出血,存在抗原性,比伐卢定,比,伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，在血浆中游离,存在，不,与P450,作用。,血清,中游离的及血栓中结合的凝血酶均能,被可逆性,抑制，但同时可被凝血酶水解而失活不受血小板释放物质的影响,。,口服不易吸收，需注射液给药，静脉注射,后5min可以达峰,。大部分以原形经肾脏排泄，,在肾功能正常状态下半衰期为25min,。,水蛭素抗凝机制,美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白b/a受体阻滞剂的替代药物,华法林篇,新型抗凝血药,(,凝血酶,IIa,、,Xa,抑制剂,),抗凝血药种类：,华法林,华法林是维生素,K,拮抗剂，通过抑制维生素,K,间接,的,抑制,维生素,K,依赖性,凝血因子,II,、,VII,、,IV,、,V,而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。,华法林,维生素K拮抗剂,华法林,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等,。,优点：,口服,吸收率为,100%,吸收后,60-90min,后,达到血药,高峰,半衰期,约,36h-42,小时，,抗凝的最大效应时间为,7296h,主要与白蛋白结合，结合,率,高（,99%,）,经肝脏,P450,酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率,98-99%,缺点：,治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢，,常见的不良发应是,出血,，最常见是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，一般采用,维生素,K1,对抗治疗,药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）,ACCP推荐的口服抗凝药物,适应症及相应的INR范围,INR 2.03.0，目标值2.5,预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤,INR 2.53.5，目标值3.0,机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症,INR 2.03.0，目标值2.5,主动脉双叶机械性瓣膜,用法用量,华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为,3mg,，维持,INR2.0-3.0,的平均维持剂量一般为,3.45mg,每天一次口服,.,对华法林敏感者,如,老年,、,肝功能受损,、,充血性心力衰竭,和,出血高风险,患者,初始剂量应低于,3mg,。,不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白,C,活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症,需要快速抗凝时，需低分子肝素合用,5-7d,剂量调整,用药第,3,天测定,INR,：,若,INR1.5,，可暂不增加剂量，,7,天,后再测定,INR,若,INR,与基础水平比较变化不大，可增加,1mg/d,。,剂量调整应依据,INR,值，每次增减的量为,0.5-1mg/d,。如果以往,INR,一直很稳定，偶尔出现,INR,增高的情况，只要,INR,不超过,3.5-4.0,，可以暂时不调整剂量，,3-7,天再查,INR,。,抗凝强度监测,监测指标,：,国际标准化比值（,INR,）、凝血酶原时间,(PT),监测频率,：,第1,周至少查,3,次,INR,，,1,周后改为每周,1,次，直到第,4,周。,INR,达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每,4,周查一次,INR,。,药物相互作用,增强华法林作用,作用机制,存在相互作用的药物,减少华法林的清除,普罗帕酮、咪康唑,与华法林竞争血浆蛋白结合部位,阿司匹林、吉非贝齐,抑制血小板聚集,头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮,/,舒巴坦、头孢替坦、拉氧头孢、阿司匹林,抑制肝脏,CYP,酶系活性,胺碘酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、大环内酯类、西咪替丁、奥美拉唑、辛伐他汀,药效叠加,钙离子拮抗剂、氯吡格雷、肝素、低分子肝素,其他,头孢唑林、阿卡波糖、环丙沙星、非洛贝特、喹诺酮类、部分糖皮质激素等,药物相互作用,减弱华法林作用,作用机制,存在相互作用的药物,肝药酶诱导剂,苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、长期饮酒,减少华法林吸收,硫糖铝,含维生素,K,的衍生物,辅酶,Q10,其他,螺内酯,、维生素,K,、口服避孕药、雌激素等,新型口服抗凝血药篇,凝血酶,IIa,直接抑制剂,凝血因子,Xa,抑制剂,新型抗凝血药,(,凝血酶,IIa,、,Xa,抑制剂,),抗凝血药种类：,新型抗凝血药是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括直接,凝血酶,抑制剂：达比加群酯，直接,Xa,因子,抑制剂：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。,一、直接,IIa,抑制剂,达比加群,Dabigatran,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,2008,年,达比加,群酯,达比加群酯,是第一个进入临床的非维生素,K,拮抗剂类药物。是,一种,新型、非,肽,类、竞争性、可逆,的凝血酶抑制,剂。,特点：,前体药物代谢为达比加群发挥抗凝作用,达,比加群酯的口服生物利用度,是,6%,浆,达峰时间,为,2h,，半衰期长,14-17h,主要,由肾脏清除,。,对游离和结合的凝血酶都有抑制作用,还,可以抑制,凝血酶诱导的,血小板聚集。,其不依赖于肝脏,细胞色素,P450,系统代谢，因此在治疗剂量下，本品,与其,他药物的相互作用较少，安全性,较高,达,比加群,酯比华法林可显著减少出血和卒中事件，且没有,肝毒性,达比加群酯,二、凝血因子,Xa,抑制剂,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班,Rivaroxaban,利伐沙,班药理学特性,对,Xa因子具有高度的,选择性。既可以,抑制呈游离状态的Xa因子，还可抑制结合,状态,的Xa,因子。,对,血小板聚集没有,直接作用。,利,伐沙班,口服生物利用度为,80%,，用药后起效快，在,服药后,2.5,4,可以,达到,最大的血药浓度,。,有,两种清除模式,2/3,在,肝脏,中代谢,1/3,以原形通过肾脏排泄,。,清除半衰期是,7,11,并且重复服药没有,蓄积。,缺乏有效拮抗剂,二、凝血因子,Xa,抑制剂,利伐沙班,传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择,利伐沙班是全球第一个口服直接,Xa,因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：,口服，一天一次,起效快速（给药后,2,4,小时达到血药浓度峰值）,固定剂量,生物利用度高（,10mg,，生物利用度接近,100,）,治疗窗宽,无需监测,与食物、药物相互作用小,预防全髋或全膝关节置换术后,VTE,的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当,有,明显肝脏损害或严重肾功能损害患者,禁用。,预防使用不,推荐联合用药,当,使用新型口服抗凝药物后出血并危及生命时,最佳处理方案可能是选用,大剂量新鲜冻血浆或重组活化,VII,因子,接受,X a,因子直接抑制剂治疗的患者应避免或谨慎使用所有,CYP3A4,诱导剂或,抑制剂,(,例如利福平、大环内酯类抗生素、苯妥英钠、,抗人类,免疫缺陷病毒药物、抗抑郁药、钙拮抗剂、类固醇和吡咯类抗真菌药,),以及,P-,糖蛋白类药物,(,例如,地高辛、胺碘酮和免疫抑制剂等,),。,利伐沙班,注意事项：,各种常用抗凝药物特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗,Xa,与抗,IIa,活性,低分子肝素,达肝素（低分子量肝素钠）,依诺肝素,那曲肝素,抗,Xa,大于抗,IIa,活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗,Xa,活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗,IIa,活性,Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,Xa因子抑制剂,利伐沙班,只有抗Xa活性,通 过 AT 间 接 作 用,直 接,维生素K拮抗剂,华法林,II、VII、IX、X,谢谢！,