药物化学--外周神经系统药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,P,o,w,e,r,B,a,r,中国专业,PPT,设计交流论坛,第五章,外周神经系统药物,药物化学,配套光盘,主要内容,掌握,熟悉,了解,掌握掌握硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理化性质、临床用途；,熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类；熟悉常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物的结构特点、作用特点；,了解,-,受体拮抗剂的构效关系，外周神经系统药物的发展概况。,学习要求授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,外周神经系统药物,主要内容,重点,难点,硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理化性质；影响肾上腺素能神经系统药物的结构特点,典型药物的化学结构和结构特点；拟肾上腺素药的构效关系、体内代谢。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,外周神经系统药物,主要内容,第一节,第二节,影响胆碱能神经系统药物,影响肾上腺素能神经系统药物,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,拟胆碱药物,抗胆碱药物,拟肾上腺素药,肾上腺素受体拮抗剂,外周神经系统药物,主要内容,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,第一节,第二节,影响胆碱能神经系统药物,影响肾上腺素能神经系统药物,拟胆碱药物,抗胆碱药物,拟肾上腺素药,肾上腺素受体拮抗剂,外周神经系统药物,主要内容,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,第一节,第二节,影响胆碱能神经系统药物,影响肾上腺素能神经系统药物,拟胆碱药物,抗胆碱药物,拟肾上腺素药,肾上腺素受体拮抗剂,外周神经系统药物,主要内容,单选题,多选题,问答题,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,案例分析,外周神经系统药物,神经系统的分类,中枢神经系统,外周神经系统,传出神经系统,传入神经系统,神,经,系,统,运动神经系统,植物神经系统,胆碱能神经,肾上腺能神经,递质,解剖,传出神经,神经递质,传入神经,外周神经系,统药物,影响胆碱能神经系统药物,影响肾上腺素能神经系统药物,局部麻醉药,组胺,H1,受体拮抗剂,思考题,毒蘑菇为何有毒？,豆类为何熟后再食用？,有机磷杀虫剂和沙林毒气作用机制？,胆碱的生理作用,神经递质,交感神经节前纤维,副交感神经节前节后纤维,运动神经纤维,乙酰胆碱,第一节 影响胆碱能神经系统药物,M,受体：,位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细,胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，,称为毒蕈碱型胆碱受体（,M,受体）,分为,M,1,，,M,2,，,M,3,，,M,4,，,M,5,亚型,N,受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟,碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体,（,N,受体）,分为,N,1,，,N,2,亚型,毒蕈碱,muscarine,烟碱,nicotine,一、拟胆碱药,受体,分布,生理功能,激动剂药物作用,拮抗剂药物作用,M,M,1,大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体,与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌,治疗早老性痴呆,治疗消化道溃疡,M,2,中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织,引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢,有可能用于治疗冠心病和心动过速,治疗心动徐缓性心率失常,M,3,腺体和平滑肌,血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加,治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜,治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁,M,4,腺体和平滑肌,抑制钙离子通道,缺乏特异性配基,M,5,大脑,孤儿受体,缺乏特异性配基,N,N,1,神经节,释放乙酰胆碱,治疗早老性痴呆,治疗高血压,N,2,神经肌肉接头,松弛骨骼肌,临床应用,M,受体激动剂,手术后腹气涨、尿潴留；,降低眼内压，治疗青光眼；,缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他,老年性痴呆；,大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛,作用，可用于止痛；具有,N,样作用的拟胆,碱药还可缓解帕金森症。,（一）胆碱受体激动剂,来源：芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的,一种生物碱,别名：匹鲁卡品,结构：叔胺类化合物,但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式,毛果芸香碱,Pilocarpine Nitrate,毛果芸香碱 氯贝胆碱,稳定性：,差向异构化,氯贝胆碱,（,Bethanechol Chloride,）,应用：对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（,M,3,），对心血管,系统的作用几乎无影响,-,甲基的作用。,氨基替代乙酰基的甲基，供电子效应减缓水解。,特点：,S,（,+,）,R,（,-,）,选择性,M,受体亚型激动剂,西维美林,Cevimeline,（,M,1,/M,3,）,2000,年上市，口腔干燥症,呫诺美林,Xanomeline,（,M1,）,阿尔茨海默病,（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂,胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被,乙酰胆碱酯酶（,acetylcholinesterase,，,AChE,）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。,抑制,AChE,将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。,临床,：,用于治疗重症肌无力和青光眼。,新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。,化学名：溴化,-N,N,N-,三甲基-3-,(,二甲氨基,),甲酰氧基 苯铵,临床应用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；,甲硫酸新斯的明供注射用；,用于治疗重症肌无力、术后腹气涨，及尿潴留,溴新斯的明,（,Neostigmine Bromide,）,结构特点,化学结构由三部分组成,季铵碱阳离子部分,芳,香环部分,氨基甲酸酯部分,阴离子部分可以是,Br,-,或,CH,3,SO,4,-,性质,（,1,）稳定性：,性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺,（,2,）鉴别：,本品,NaOH,酚钠盐,重氮苯磺酸,偶氮化合物,乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的机理,乙酰胆碱酯酶催化亚基为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷，深达,2 nm,，几乎是酶分子的一半，近谷底部逐渐拓宽。,AChE,活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位：含丝氨酸、组氨酸，能与,ACh,的羰基碳原子结合；阴离子部位：至少含一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静电吸引,ACh,的季铵阳离子基团；疏水性区域：与酯解或季铵基团结合部位连接或在其附近，由色氨酸或酪氨酸等芳香族氨基酸组成，在与芳香底物结合中起重要作用。近期研究显示在酶活性中心部位，过去认为静电吸引底物中正电荷（氮）部分的带,6,9,个负电荷的阴离子部位可能并不存在，因其仅有一个带负电荷的,Glu199,残基。,ACh,的季铵阳离子基团可能通过与,AChE,峡谷的芳香氨基酸残基,Trp-84,的,电子发生相互作用而结合。,乙酰胆碱酯酶的复活,由,Glu327,、,His440,和,Ser200,构成的催化三联体负责底物乙酰胆碱的水解。首先,His440,的咪唑环上质子与乙酰胆碱的酯羰基氧形成氢键而使后者发生部分质子化，从而使具有部分正电荷的羰基碳受到,Ser200,的羟基的亲核进攻，形成过渡态。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶。,AChE,一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶可迅速经水解重新产生原来的活性,AChE,和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药有重要意义。,水解反应,酶的复活,可逆性抑制剂,酶的老化,不可逆性抑制剂,不可逆性胆碱酯酶抑制剂基解毒剂,一些有机磷酸酯类衍生物是有效的,AChE,抑制剂，这是利用磷酸酯对水解极为稳定的性质设计的。它们的作用机理与氨基甲酸酯类可逆性酶抑制剂相同，但是生成的磷酰化酶的水解速率非常慢，以致很难经水解重新释放出活性的,AChE,，所以称为不可（难）逆性,AChE,抑制剂。其结果导致,ACh,在体内堆积，发生一系列中毒症状，需及时用胆碱酯酶复活药救治。,磷酰化乙酰胆碱酯酶难水解的原因是它可以发生一种称为,“,老化,”,（,Aging,）的过程，即磷酰化酶的磷酸酯键水解开裂，生成磷酸酯阴离子，使磷原子亲电性减小，比原来的磷酰化酶更难发生进一步水解，因此，老化的磷酰化酶不能被胆碱酯酶复活药通过对酶的亲核性进攻，重新释放出活性的,AChE,。所以当发生中毒时，应立即及时用解毒药（胆碱酯酶复活药）救治，否则在数分钟或数小时内一旦磷酰化酶发生老化，再用解毒药也难恢复酶活性。,乙酰胆碱酯酶复活剂,胆碱酯酶复活剂（,Cholinesterase reactivator,）解磷定（,Pralidoxime,）是为数不多的应用化学作用原理设计新药并取得成功的实例之一。磷酸酯类不可逆胆碱酯酶抑制剂中毒，是由于磷酰化酶水解速度非常慢，比羧酸酯类要慢得多，因此，需要比水更强的亲核性试剂水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。羟胺是强的亲核性化合物，能显著提高磷酰化酶的水解速率，但羟胺有一定的毒性，它的类似物可能减小毒性。理想的解毒剂应该对,AChE,有高的选择性和结合能力，并在结构中带有羟胺类似的亲核基团，此基团的位置应与酶中磷酰化丝氨酸残基位置接近。,Wilson,等设计吡啶甲醛肟季铵盐，设想分子中季铵正离子可以增加对磷酰化酶阴离子部位的亲和性，分子中的肟基中亲核性的氧原子与磷酰化酶的磷原子处于适宜的距离，通过亲核性反应断裂丝氨酸氧原子与磷原子间的酯键，重新释放出活性的乙酰胆碱酯酶。吡啶甲醛肟有三种异构体，其中,2,吡啶甲醛肟季铵盐最有效。,+,+,Pralidoxime iodide,Pralidoxime chloride,乙酰胆碱酯酶复活剂,碘解磷定,（氯解磷定）,N,C,H,3,NO,H,C,l,使用时避免与碱性药物合用,否则会形成剧毒,氢氰酸,二、抗胆碱药,1.M,胆碱受体阻断剂：,莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，,丁溴东莨菪碱,合成类：溴丙胺太林,2.N,1,胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵,3.N,2,胆碱受体阻断剂,中枢：氯唑沙宗,外周：,去极化型：氯化琥珀胆碱,非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵,（一）,M,受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的,M,受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔（扩瞳），加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。,临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。,分类：,天然茄科生物碱类及其半合成类似物,合成,M,受体拮抗剂,1.,茄科生物碱类,颠茄,曼陀罗,莨菪,阿托品,(,+,),莨菪碱,（,-,）东莨菪碱,（天仙子碱,）,茄科植物,分离,属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯,阿托品,东莨菪碱,茄科生物碱类,M,受体拮抗剂,阿,托品,东莨菪,碱,樟柳碱,山莨,菪碱,化学结构与活性关系,对中枢神经系统具有明显的抑制作用,对中枢作用的活性顺序,(,与氧桥和羟基有关,):,氧桥,，使分子亲脂性增加，中枢作用加强,羟基,，使分子极性增加，中枢作用减弱,东莨菪碱,（有氧桥）,樟柳碱,（有氧桥有羟基）,阿托品,（无氧桥无羟基,),山莨菪碱,（无氧桥,仅有羟基）,镇静药,仅有兴奋呼吸中枢,的作用,中枢作用最弱,硫酸阿托品,（,Atropine Sulfate,）,临床应用：,治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过,缓及多种感染，中毒性休克。,用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸,酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。,托品酸的立体化学,天然：,S,-(-)-,托品酸,托品酸在分离提取过程中极易发生,消旋化，故,Atropine,为外消旋体,左旋体抗,M,胆碱作用比消旋体强,2,倍,左旋体的中枢兴奋作用比右旋体,强,8,50,倍，毒性更大,所以临床用更,安全,、也更易制备的,外消旋体,托品酸,化学性质,莨菪醇,消旋莨菪酸,pH3.5,4.0,最稳定,故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液,(0.1mol/L),调节,溶液,pH,并加入,1%,氯化钠作稳定剂,温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽,100,30min,稳定性,酯键：水解,碱性,叔胺氮原子,具有较强的碱性,可与酸形成稳定的盐，临床上用其硫酸盐,旋光性,有,3,个手性碳原子,但是由于经一氮桥相连,引起分子内消旋,所以无旋光性，为外消旋体,*,*,*,鉴别反应：,Vitali,反应,阿托品,山莨菪碱,东莨菪碱,莨菪酸,氧化反应,阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。,沉淀反应,阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应,。,苦杏仁味,药效基本结构氨基乙醇酯,酰基上的大基团：阻断,M,受体功能,合成,M,受体拮抗剂的结构通式,阿托品,2.,合成的,M,胆碱受体拮抗剂,溴丙胺太林,（,Propantheline Bromide,）,作用,不易透过血脑屏障,，中枢副作用小,较强的外周抗,M,胆碱作用,弱的神经节阻断作用,对胃肠道平滑肌有选择性,又名：普鲁本辛,结构特点：,季铵化合物,结构上与乙酰胆碱的联系？,酯键：水解,临床：用于胃肠道痉挛、胃及十二指肠溃疡的治疗,呫吨酸：遇硫酸显亮,黄或橙黄色,M,1,、,M,4,受体亚型选择性拮抗剂,胃及十二指肠溃疡,慢性阻塞性支气管炎,其他药物,哌仑西平,替仑西平,奥腾折帕,喜巴辛,M,2,受体选择性拮抗剂,窦性心动过缓，心传导阻滞,M,3,受体选择性拮抗剂,治疗,尿频、尿失禁,索利那新,达非那新,咪达那新,N,1,受体拮抗剂：神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，,现多被其他降压药取代,(,二）,N,受体拮抗剂,N2,受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处,的运动终板膜上的,N2,受体结合，阻断神经冲,动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松,弛。临床用作麻醉辅助药,分为：去极化型：氯琥珀胆碱,非去极化型：苯磺阿曲库铵,苯磺阿曲库铵,（,Atracurium Besylate,）,对称的,1-,苄基四氢异喹啉类药物,双季胺结构,4,手性碳，异构体混合物,主要代谢方式,a:Hofmann,消除反应,b:,酯水解反应,（,2,）稳定性,苯磺阿曲库铵避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了蓄积中毒问题,苯磺阿曲库铵的非去极化型肌松作用强，起效快（,1,2 min,），维持时间短（约,0.5h,），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，比较安全,Hofmann,消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，,因此,pH 3.5,时最稳定。温度低时反应速度降低,制备注射液时应控制,pH,3.5,并在,2,8,贮存,（,3,）临床用途,50,中枢神经系统分类,拓展链接,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE,可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙,酰化酶的水解,游离酶,乙酰胆碱的结构修饰,季胺盐,乙酰氧基,亚乙基桥,与内在活性和与受体的亲和力有关,三乙基抗胆碱,“五原子规则”：,即在季铵氮和乙酰基末端氢之间，,以不超过五个原子的距离,（,H,C,C,O,C,C,N,）,易于水解增加位阻，活性增加,氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低,N,受体,5,个亚基及跨膜结构,胆碱酯类,M,受体激动剂的构效关系,M-R,激动剂开发前景,AD(Alzheimer disease),阿尔茨海默病,认知障碍疾病,老年性痴呆,:,大脑胆碱能神经元变性中枢乙酰胆碱释放减少,M,1,受体刺激不足认知减退,选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一,阿尔茨海默病,阿尔茨海默病,(AD),亦即老年性痴呆,是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍,淀粉样蛋白,(A),肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节,非经典的抗胆碱酯酶药,-,抗,AD,药,他克林,多奈哌齐,卡巴拉汀,肝毒性较大,阿尔茨海默病,（,AD,）药物的研发现状：,他克林,，,1993,年美国,FDA,批准的第一个药物；,多萘培齐，,1997,年，第二个临床药物；,雷沃斯的明，,1997,年瑞士上市；,加兰他敏，,2000,年在英国上市；,美曲磷脂，正在申报，每周服药一次，转化为,DDVP,（敌敌畏）发挥作用。,毒扁豆是非洲西部产的一种豆料植物，一年生草本植物，茎蔓生，小叶披针形，花白色或紫色，荚果长椭圆形，扁平，微弯。种子白色或紫黑色。嫩荚是普通蔬菜，种子可入药,毒扁豆碱,1864,年,J.,约布斯特和,O.,黑塞从毒扁豆中获得毒扁豆碱,中文别名：毒扁豆碱、水杨酸毒扁豆碱、,依色林、卡拉巴豆碱。,毒扁豆与毒扁豆碱,学习小结,拟胆碱药物,抗胆碱药物,影响胆碱能神经系统药物,硝酸毛果芸香碱,结构及特点,稳定性,应用特点,溴新斯的明,结构特点,稳定性,应用特点,山莨菪碱,东莨宕碱,苯海索,溴丙胺太林,结构特点,应用特点,氯化琥珀胆碱,阿曲库铵,结构特点,应用特点,乙酰胆碱酯酶,抑制剂,胆碱受体,激动剂,M,受体拮抗剂,N受体拮抗剂,硫酸阿托品,结构及特点,性质：,水解,维他立反应,沉淀反应,应用特点,交感神经节后神经元的化学递质,1895,Oliver,证明肾上腺提取物有升压作用,1899,Abel,Stolz,将活性成分命名为肾上腺素，并合成成功,第二节影响肾上腺素能神经系统药物,肾上腺素能受体可分为：,受,体,受,体,1,2,心脏效应细胞,血管平滑肌,扩瞳肌,毛发运动平滑肌,激动剂,升压,抗休克,拮抗剂,降压,改善微循环,突触前膜和后膜,血管平滑肌,血小板、脂肪细胞,降血压,1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,心率失常,高血压，心绞痛,2,子宫肌、气管,胃肠道、血管璧,平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产,3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,R,1,R,2,R,3,R,4,R,5,-OH -OH -OH -H -CH,3,肾上腺素,-OH -OH -OH -H -H,去甲肾上腺素,-OH -OH -OH -H -CH(CH,3,),2,异丙肾上腺素,-OH -OH -H -H -H,多巴胺,-OH -CH,2,OH -OH -H -C(CH,3,),3,沙丁胺醇,-H -H -OH -CH,3,-CH,3,麻黄碱,-,苯乙胺衍生物,一、拟肾上腺素药物,按作用的受体分类：,肾上腺素能激动剂,肾上腺素能激动剂,、,肾上腺素能激动剂,按化学结构分类：苯乙胺类,苯异丙胺类,分类,稳定性,易被氧化：儿茶酚结构，自动氧化而变色（从红色逐渐,变为棕色的聚合物）,影响因素：,pH,升高、光照、温度升高、微量,金属离子、空气、氧化剂,pH3.0,4.0,时较稳定,应避光、密闭、阴凉处保存,（,2,）异构化：含有一个手性碳原子的药物，室温放置或加热时，会发生左旋体转变为右旋体的消旋化现象，效价降低。,pH4,时，消旋化速度较快。,*,体内代谢,单胺氧化酶,（,MAO,）催化,氧化脱氨,儿茶酚,O,甲基转移酶（,COMT,）催化,3,位酚羟基的甲基化,以两个碳原子长度为最佳，碳链延长或缩短，作用强度下降,碳上有一个甲基，,外周作用减弱，而中枢,兴奋作用增强，作用时间延长,N,上取代基对,和,受体,效应的强弱有显著影响，,取代基由甲基到叔丁基，,受体效应减弱，,受体效应增强，且对,2,受体的选择性提高,碳上通常有羟基，其绝,对构型以,R,构型为活性体,苯乙胺的,基本结构,苯环上酚羟基使作用增强,尤以,3,，,4,位羟基最明显,以其他环状结构代替,苯环，外周作用仍保留,但中枢兴奋作用降低,苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系,肾上腺素,adrenaline,化学名：,(R,）,-4-,2-(,甲氧基）,-1-,羟基乙基,-1,，,2-,苯二酚,碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响,R,构型是,S,构型的,12,倍,结构特点：,苯乙胺类、儿茶酚,*,合成,性质,分子中的酚羟基显弱酸性，溶于氢氧化钠溶液，但不溶碳酸钠及氨溶液；,侧链的脂肪族仲胺结构显弱碱性，临床上使用其盐酸盐,酸碱两性,还原性,注射液,pH2.5,5.0,加金属离子配合剂（,EDTA-2Na,）,加抗氧剂焦亚硫酸钠,注射用水经惰性气体二氧化碳或氮气饱和,安瓿内同时充入惰性气体二氧化碳或氮气,100,流通蒸气灭菌,15,分钟,并且遮光，减压严封，置阴凉处存放,注意,消旋化：,水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化,消旋化影响因素,速度与,pH,有关,在,pH4,以下，速度较快,消旋后活性降低，左旋体比右旋体强,12,倍,药典控制旋光度,临床应用,肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成,盐酸盐或酒石酸注射使用,肾上腺素可以兴奋,和,-,体，用于过敏性,休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救,制止鼻黏膜和牙龈出血,麻黄碱,Ephedrine,化学名,：（,1R,，,2S,）,-2-,甲氨基,-,苯丙胺,-1-,醇盐酸盐,又名：麻黄素,结构特点：,*,*,活性最强,2,个手性中心,4,个异构体,复方感冒药成分之一,作用特点：,活性较低,作用时间长、可口服,中枢兴奋作用强,结构特点：苯环上无酚羟基,碳上有甲基取代,？,肾上腺素,从麻黄中分离提取得到；,对,-,和,-,受体都有激动作用；,极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入,CNS,，具有较强的中枢兴奋作用；,口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等。,临床应用,麻黄素特殊管理,去甲肾上腺素,Norepinephrine,作用于,-,受体，对,-,受体作用很弱；,强烈的收缩血管作用，,临床上用于升高血压，,静注治疗各种休克；,兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。,肾上腺素,作用于,(,1,2,）受体，扩张支气管，加快心率。,临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心脏兴奋的副作用。,异丙肾上腺素,Isoproterenol,多巴胺,Dopamine,体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。,作用于,-,和,-,受体，对心脏的,1,-,受体有一定的选择性。,用于慢性心功能不全和休克的急救。,沙丁胺醇,Salbutamol,选择性,2,受体激动剂。对心脏,1,受体激动作用弱。,口服有效，作用时间较长。,临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。,疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。,N-,取代基对,，,受体的选择性有显著影响，若无取代基主要是,受体样作用，取代基逐渐增大，,受体效应变强。,2,起平喘作用，,1,有心脏毒性。,不同的取代基对,受体的亚型有选择性，如叔丁基只对,2,受体有作用，而异丙基对一般的,受体都有作用，如异丙肾上腺素。,沙丁胺醇结构中的叔丁氨基对其作用的选择性至关重要。,取代基逐渐增大,，,受体效应减弱,，,受体效应则增强,其他,2,受体激动剂,福莫特罗,克伦特罗,特布他林,瘦肉精,？,二、肾上腺素受体拮抗剂,（一）,受体拮抗剂,非选择性,-,受体拮抗剂,酚妥拉明,妥拉唑啉,酚苄明,舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用,临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速,选择性,1,-,受体拮抗剂,多沙唑嗪,哌唑嗪,特拉唑嗪,（二）,受体拮抗剂,非选择性,受体拮抗剂，如普萘洛尔,选择性,1,受体拮抗剂，如阿替洛尔,非典型的,受体拮抗剂，兼有,1,和,受体拮抗作用,如拉贝洛尔,按受体选择性分为,按化学结构,芳基乙醇胺类,芳氧丙醇胺类,大多数,受体拮抗剂为芳氧丙醇胺,1.,非选择性,-,受体拮抗剂,对,1,、,2,-,受体无选择性,在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛，降低血压等）,同时阻断,2-,受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用,芳氧基丙醇胺类基本结构,普萘洛尔,噻吗洛尔,美替洛尔,非选择性,-,受体拮抗剂,盐酸普萘洛尔,Propranolol hydrochloride,化学名：,1-,异丙氨基,-3-,（,1-,萘氧基）,-2-,丙醇盐酸盐,又名：心得安、萘心安,稳定性：在碱性条件下较稳定，在稀酸中易分解，遇光易变质,临床应用：用于心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动,过速，也可用于早搏和高血压的治疗等,哮喘病人慎用,结构特点：,C*,S,构型左旋体活性强,药用品为其外消旋体,*,诺贝尔奖,？,2.,选择性,1-,受体拮抗剂,美托洛尔,阿替洛尔,比索洛尔,苯环,4,位取代，,N,上异丙基,3.,非典型,-,受体拮抗剂,拉贝洛尔,-,受体拮抗剂的结构特点,分子中都有芳香环结构,芳香环侧链为乙醇胺或丙醇胺,N,原子上有较大体积的取代基，多数为异丙基或叔丁基,-,受体拮抗剂的构效关系,光学异构体与受体结合,R,构型肾上腺素为左旋体，活性是比右旋体的,12,倍，消旋体活性为左旋体的,1/2,。,拓展链接,肾上腺素生物合成,（内源性的活性物质）,盐酸伪麻黄碱,(1S,2S)-2-,甲氨基,-,苯丙烷,-1-,醇盐酸盐,(+)Pseodoepherine(1S,2S),没有直接作用，只有间接作用，,中枢副作用较小，一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。,世界哮喘日（,World Asthma Day,）是由,世界卫生组织,推出的一个纪念活动，其目的是让人们加强对,哮喘,病现状的了解，增强患者及公众对该疾病的防治和管理。,1998,年,12,月,11,日，在,西班牙,巴塞罗那举行的第二届世界哮喘会议的开幕日上，全球哮喘病防治创议委员会与,欧洲,呼吸学会代表世界卫生组织提出了开展世界哮喘日活动，并将当天作为第一个世界哮喘日。从,2000,年起，每年都有相关的活动举行，但此后的世界哮喘日改为每年,5,月的第一个周二，而不是,12,月11,日,。,世界哮喘日,学习小结,影响肾上腺素能神经系统药物,拟肾上腺素药,肾上腺素受体拮抗剂,去甲肾上腺素,异丙基肾上腺素,沙丁胺醇,多巴酚丁胺,特布他林,结构特点,稳定性、应用特点,肾上腺素,结构、合成,稳定性、应用,麻黄碱,结构、应用特点,典型,药物,其他,药物,受体拮抗剂,受体拮抗,剂,哌唑嗪,酚妥拉明,分类,构效关系,普萘洛尔,阿替洛尔,拉贝洛尔,（结构、应用）,发展,分类,构效关系,稳定性,体内代谢,概述,一、单项选择,学以致用,1.,临床药用麻黄碱的结构是,A.B.C.D.,2.,下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是,A.,溴新斯的明是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,B.,溴新斯的明结构中季铵基替换了毒扁豆碱结构中叔胺基，作用增强,C.,甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性的必需部分,D.,毒扁豆碱结构结构中含有季铵碱阳离子、氨基甲酸酯,3.,肾上腺素发生氧化变色不稳定的结构为,A,侧链上的羟基,B,儿茶酚胺结构,C,侧链上的氨烃基,D,侧链上的氨基,4.,关于硫酸阿托品,下列说法不正确的是,A.,现可采用合成法制备,B.,水溶液呈中性,C.,在碱性溶液较稳定,D.,可用,Vitali,反应鉴别,二、多项选择,学以致用,1.,下列说法与肾上腺素相符的是,A,含有邻苯二酚结构,B,呈酸碱两性,C,可以口服,D,对,和,受体都有较强的激动作用,E,药用,R,构型，具有右旋性,2含有邻苯二酚结构的药物有,A,沙丁胺醇,B,肾上腺素,C,去甲肾上腺素,D,麻黄碱,E,哌唑嗪,3.,关于马麻黄碱叙述正确的是,A.,苯异丙胺类,B.,有,2,个手性碳原子，四个光学异构体,C.,有邻苯二酚结构,D.(+),（,1S,，,2S,）伪麻黄碱常用于复方感冒药中,E.(-),（,1R,，,2S,）对,和,受体都有激动作用,4.,能够发生,Vitali,反应的药物,A,阿托品,B,毛果芸香碱,C,山莨菪碱,D,氯化琥珀胆碱,E,东莨菪碱,1,.,比较,麻黄碱与肾上腺素的结构,，分析二者的稳定性、,作用特点有什么不同？,2.,比较阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱的结构，分析四个药物的作用异同点。,3.,试分析盐酸异丙肾上腺素气雾剂制备时加入抗坏血酸的作用。,4.,指出下列结构的药物名称，试分析将,N,原子上的甲基去掉或换成异丙基的作用特点,5.,写出普萘洛尔、肾上腺素的结构式，试分析,受体激动剂与拮抗剂的结构异同点,6.,试总结哪些拟肾上腺素药物具有儿茶酚胺结构？分析儿茶酚胺结构与其性质、稳定性、作用强度及代谢的关系。,三、简答题,学以致用,Thank You!,