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聚乳酸及其共聚物的应用及研究进展
随着医学的发展, 在现代医学治疗中经常需要一些暂时性的材料, 特别是在外科领域, 如可吸收缝线、 软组织植入、 骨折内固定材料、 人工血管、 止血剂、 外科粘合剂以及药物缓释系统, 这就要求植入的材料在创伤愈合或药物释放过程中可生物降解。因此近年来, 可生物降解高分子材料正日益广泛的应用于医学领域。作为药物缓释系统的载体材料, 在药物释放完后不需要再经手术取出, 能够减轻用药者的痛苦和麻烦。因此生物降解高分子材料是很多需长期服用的药物的理想载体。作为体内短期植入物, 也可很大程度的减轻患者的痛苦。
对于医学临床应用于生物组织中的生物材料往往有如下要求: 首先要确保材料和降解产物无毒性、 不致癌、 不致畸、 不引起人体细胞的突变和组织反应; 其次要与人体组织有较好的兼容性, 不能引起中毒、 溶血凝血、 发热和过敏等现象; 另外, 还要具有化学稳定性, 抗体液、 血液及酶的体内生物老化作用[1]; 适当的物理机械性能及可成型性; 具有要求的降解速度等[2]。
在过去的( 近) 20年中, 发现的符合上述要求的可生物降解高分子材料有很多, 如聚乳酸、 丙交酯-乙交酯共聚物、 聚羟基乙酸、 聚羟基丁酸酯等。这些高分子降解物大多都含有可水解的化学键。而PLA是聚酯类可生物降解高分子聚合物中的一种, 因其具有突出的生物兼容性, 具有与天然组织相适应的物理力学性能, 和其在化学和生物性能上的多功能性而引人注意[3]。
1聚乳酸(polylacticacid, PLA)概述
PLA的结构式为:
PLA是继聚乙醇酸之后第二类经FDA批准可用于人体的生物降解材料。其不但具有优良的机械强度、 化学稳定性, 还具有良好的生物兼容性和生物降解性。近年来, 国内外对其在生物医学方面的应用作了大量的研究。其已在手术缝合线、 骨修复材料、 药物控制缓释系统以及组织工程支架( 如人工骨、 人造皮肤) 方面有着较广泛的应用。PLA还可制成纤维或包装材料用以替代聚苯乙烯、 聚氯乙烯、 聚丙烯等, 从而解决废塑料公害问题[4]。
PLA是一类重要的可降解脂肪族聚酯, 其原料——乳酸可由玉米、 土豆和蔗渣等发酵生产, 其降解的最终产物是二氧化碳和水, 不会对环境造成污染。其中, 聚L-乳酸(PLLA)具有优良力学性能、 加工性能、 生物降解性能和生物兼容性, 当前在生物医学工程领域有着广泛的应用, 在涂料、 塑料和纺织等领域也有着巨大的潜在市场。而聚内消旋乳酸( PDLLA) 为无定形聚合物, 其降解比具有相当结晶度的PLLA快, 在体内不易蓄积, 对实验研究和临床应用也是很理想的材料[5]。
1.1PLA的特点
1.1.1降解特性
PLA材料在体内的降解为简单本体水解, 能够认为PLA的降解是经过酯键的水解起主导作用, 酶不参与或在降解中不起主导作用。PLA降解表现为两个阶段, 开始降解较快, 随后趋向平缓, PLA体内外降解基本一致。在引入亲水链节的共聚物后, 共聚物的降解行为会有所改变, 其降解速度可经过改变其组成来调节。在一定范围内, 共聚物的含量越高, 其降解速度越快, 降解寿命越短。共聚物的分子量越大, 其降解越慢, 时间越长, 释药速度与降解速度一致[6]。
PLA分子式为-[OCH(CH3)CO]-, 主要由乳酸聚合或丙交酯开环聚合制备。低分子量的PLA主要用作材料改性的添加剂; 高分子量( 百万分子量以上) 的PLA强度大, 可用作起支撑作用的材料 只有PLA的分子量在1万到几十万时, 才较适合作药物的载体[7]。
1.1.2可塑性和可溶性[8]
PLA能溶于有机溶媒, 能在一般条件下进行制剂操作, 它的热塑性也很好。如将它与药物一起加热压成薄膜, 植入体内能缓慢释放药物。
1.1.3光学活性
乳酸聚合物产生的光学异构体各有其不同的特点, 其中DL型产物能形成更好的包衣膜; L型则是半晶体, 强度高, 在体内降解甚慢。
1.1.4控释作用
聚合物的降解速率直接影响着药物在体内的释出速率。这可根据聚合物本身的平均分子量、 结晶度以及共聚物中单体配比的不同来加以控制, 还能够进一步经过制剂加工工艺条件的变化来进行调节。
1.2PLA的优点
PLA的最大优点是它在诸如体液的水性环境中能靠酯键的简单水解而进行降解。PLA及其共聚物因具有无毒无菌、 良好的生物兼容性、 生物可降解性及组织可吸收性, 应用研究范围主要集中在生物医学工程领域, 如药物控制释放体系、 骨折内固定物、 组织修复、 细胞培养和医用手术缝合线等[9]。经过调节分子量、 结构和组成等手段可改进PLA的力学性能和降解速度, 以满足不同的临床要求, 而且它的最终降解产物是H2O和CO2, 参与人体的新陈代谢, 中间产物乳酸也是体内正常糖代谢产物, 因此不会在重要器官聚集[10]。
1.3PLA的不足
PLA是亲油性的, 表面疏水性强, 严重的影响了其与细胞的亲和性, 导致细胞在大量分化时受阻。其降解物积累在体内成酸性, PLA单靠分子量及分布来调节降解速度, 降解周期也难于控制。而且PLA硬度大, 限制了它在治疗周围神经缺损中的应用[11]。当植入人体的PLA片材较大时, 会由于在降解过程中产生的浓度过大并积累, 从而造成非感染性炎症, 严重时局部积水。另外, PLA结构中不含细胞可识别分子, 不能对细胞实现特异性吸附, 在组织工程中不能发挥优势[12]。
2PLA及其共聚物
2.1PLA及其共聚物的介绍
早在50年代就开始了PLA的合成及应用研究, 70年代开始合成高分子量的具有旋旋光性的D型和L型PLA, 并用于药物制剂和外科等方面的研究, 同时为克服PLA单靠分子量及分布来调节降解速度的局限, 开始合成以PLA为主的各类共聚物。进入80年代以来, 随着对PLA及其共聚物的研究的深入, PLA及其共聚物的应用领域不断扩展, 应用前景也被看好, 特别是在生物医学领域[13]。
PLA为疏水性物质, 且降解周期也难于控制, 经过与其它单体共聚可改变材料的亲水疏水性、 结晶性等, 聚合物的降解速度可根据共聚物的分子量及共聚单体种类及配比等加以控制[14]。
早期的研究主要靠调节PLA的相对分子质量及相对分子质量分布来改进其性能的, 比如经过调节乳酸的纯度可控制PLA的相对分子质量, 从而改进其降解性能, 以适合不同的用途[15]。而当前研究的热点是采用共聚改性, 经过调节共聚物中共聚单体或低聚体的种类或配比可改进聚合物的亲水性、 结晶度及降解性能等, 制备出特定结构(如二嵌段、 多嵌段、 星状结构等)的共聚物, 这种共聚物可把不同材料的特点结合起来, 赋予特殊的性质, 因此具有不同组成和特定结构的PLA共聚物的合成成为近年来的研究热点。用于共聚改性的常见单体或低聚体有乙交酯(GA)、 己内酯(CL)和聚乙二醇(PEG)等, 如文献报道的聚乙交酯-聚L丙交酯共聚物、 聚ε-己内酯-聚D,L丙交酯共聚物、 聚己内酯-聚氧乙烯-聚丙交酯三元共聚物和聚丙交酯-聚乙二醇多嵌段共聚物等。另外还有丙交酯与羟烷基纤维素共聚物的报道[16]。
脂肪族聚酯由于具有良好的生物兼容性、 可调的生物降解性以及良好的力学性能, 成为被研究得最多的一种细胞支架材料, 并已被广泛地应用于软骨、 骨、 肌腱和皮肤等组织工程的研究中。然而作为细胞支架材料, 脂肪族聚酯还存在着不可忽视的不足之处, 如材料的亲水性差, 严重阻碍细胞悬液进入多孔支架的内部, 以及由于材料往往缺乏细胞结合位点, 导致支架的细胞亲和性不佳等。为提高脂肪族聚酯的细胞亲和性, 一方面能够经过改变材料的表面性质, 如调节亲疏水平衡、 表面能、 表面电荷或表面粗糙度等表面改性手段, 另一方面则可经过共聚或共混等本体改性手段, 改变支架材料的组成, 进而使材料的表面性质发生改变, 以达到改进细胞亲和性的目的[17]。
2.2PLA及其共聚物特性
2.2.1生物可降解性
PLA表面可不断更新, 从而为组织的粘附和生长提供不断变化的界面。作为药物缓释系统, 其表面不断降解形成微孔, 暴露内部包封药物, 发挥生物学作用。DuggiralaSS研究发现, 成孔性微球可扩大其表面积, 增加多肽和蛋白类药物的吸附量。另外, 微球的降解速度快慢是相对于组织生成而言的, 过快于或过慢于组织生长速度均影响药物释放及其生物学活性[18]。Alpaslan经过体内外降解研究发现, 如果载体降解过快, 则药物会因局部流失、 弥散而影响其生物学活性的充分发挥; 若过缓, 则可能出现无菌性炎症反应。同时, 有学者发现聚乳酸-聚乙醇酸( PLAPLGA-MS) 体外降解产生乳酸, 致使局部pH值下降, 产生自催化现象, 加快降解速度[19]。
2.2.2生物兼容性
有许多学者进行了体内植入材料的研究, 包括载药微球、 骨折内固定材料、 缓释片材等在体内的降解情况, 均未发现异物反应和炎症反应。但也有报道PLA于体内降解速度过缓而出现异物反应、 迟发性无菌性炎症反应, 但一般仅有植入初期的轻度炎症反应, 多为出现中性粒细胞和少量淋巴细胞, 无炎性浸润, 降解时的吞噬反应以单核细胞和巨噬细胞为主, 对周围组织生长及修复并无干扰[20, 21]。
2.2.3载体作用
作为药物缓释材料, PLA主要应用的这个特性。单纯的药物会在机体内流失、 降解, 不能在相对长时间内保持恒定的作用水平, 而PLA则可吸附或包封药物, 经过其自身降解而控制药物释放。当前关于PLA纳米粒作为药物缓释材料的控释性能方面的研究很多。
2.2.4生物活性
PLA载体系统本身并无生物活性, 而是当其吸附具有某种生物活性的多肽或蛋白类药物后才能发挥生物活性作用。有学者研究发现, 制备方法可影响药物的生物活性。因此如何确保药物在载体系统制备、 贮存及应用过程中药物的生物活性完整保留是当前研究的热点和难点[22]。
2.2.5稳定性
载药系统的稳定性包括载药材料的稳定性及药物的稳定性两方面[23]。
2.2.5.1载药材料稳定性
当前对空白载药系统稳定性的研究很多, 其中shaneem等人发现, 载药材料对温度、 压力的耐受力较差, 故对其消毒灭菌应采用射线、 环氧乙烷等非高温高压手段。同时制作工艺对其稳定性也有一定影响[24]。
2.2.5.2药物的稳定性
载药系统制备过程中溶剂的选择、 制备温度、 制作工艺都直接影响药物的稳定性。已有研究发现部分多肽药物不会因射线灭菌而发生失活、 交联等不稳定现象。另外, 其稳定性也与药物的分子量密切相关。一般来说, 大分子蛋白比多肽稳定性差。
3聚三亚甲基碳酸酯( PTMC) 概述
PTMC的结构式为:

PTMC是一种无毒的、 具有良好生物兼容性的、 无序或具有少许结晶的生物材料, 是当前最常见同时也是研究的最为普遍的脂肪族聚碳酸酯, 具备优良的生物兼容性和生物降解性能, 在体温下处于橡胶态, 具有一定弹性, 具有分子量较小、 无定形性、 柔软等特点, 降解速率较慢, 能够与多种内酯、 交酯类单体发生共聚以调节聚合物的结构和性能, 它的玻璃化温度为-20℃左右。由于PTMC具有非常柔顺的机械性质以及独特的可降解性, PTMC可引入到聚合物的主链中, 以改变聚合物的机械性质, 调节聚合物的生物可降解性[25]。
三亚甲基碳酸酯( TMC) 的开环聚合能够得到高分子量的PTMC。脂肪族内酯、 交酯及碳酸酯在离子液体存在下的开环聚合反应是近年来的一个新的研究领域[26]。当前尚无TMC在离子液体中开环聚合的报道, 有人以1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体为介质, 研究TMC的开环聚合反应。发现三亚甲基碳酸酯在离子液体中经12hr反应能够得到高分子量的聚三亚甲基碳酸酯( 重均分子量90.8g/mol, 转化率96.0%) [25]。
当前, PTMC广泛应用于可降解缚扎器件, 药物控制释放材料, 体内植入材料和体内支持材料等, 可与PLA等聚酯进行共聚合而改进聚合物的性质。TMC是形成医用高分子材料的单体之一, 须在催化剂的作用下开环聚合或与其它单体形成共聚, 才能形成生物兼容性很好的医用高分子材料[27]。
由PLA和聚三亚甲基碳酸盐单体所形成的嵌段共聚物除保留了PLA的生物兼容性较好、 降解机理为扩散型、 降解速度较快等良好的特性以外, 还可经过调整两单体的含量, 调节嵌段共聚物的硬度和弹性。当加入少量聚三亚甲基碳酸盐于PLA链中时, 共聚物会变得中等强度和较坚韧, 若前者含量进一步增大时, 则会变得柔软而有弹性, 这时, 就能够用所得到的嵌段共聚物——P( LA-TMC) 作为可吸收性导管材料。可是, 这种共聚物也存在一个缺点, 它的降解产物乳酸呈酸性, 能够导致可观察到的局部组织炎症反应; 而且, 局部微循环呈酸性可能会影响神经生长因子(NGF)的活性, 从而影响神经再生, 当前尚未有报道找到有力的预防措施[28]。
4恩诺沙星概述
恩诺沙星(Enrofloxacin)[1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(4-乙基-1-派嗪基)-3-喹啉羧酸]的结构式为:

它又名乙基环丙沙星, 是第一个动物专用的氟喹诺酮类广谱抗菌药物, 为类白色结晶性粉末, 无臭, 味苦。在水或乙醇中极微溶解, 在醋酸、 盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。其盐酸盐和乳酸盐均易溶于水。氟喹诺酮类药物因具有抗菌谱广、 体内分布广、 易吸收等特点, 近年来已成为化学合成抗感染药物中发展最迅速、 疗效最突出的药物, 并广泛用于兽医临床和医学临床[29]。
恩诺沙星于1978年由德国拜尔公司首先研制成功, 其具有抗菌谱广、 杀菌作用强、 药动学性质优质、 体内分布广、 组织浓度高、 与其它抗菌药无交叉耐药性以及毒副作用小等特点。恩诺沙星作为新型专用兽药以其独特的杀菌方式, 直接作用于细菌的细胞核, 抑制细菌的DNA旋转酶, 导致细菌快速死亡。它对包括假单孢菌素属在内的大部分革兰氏阴性菌、 部分革兰氏阳性菌及某些支原体、 衣原体、 立克次氏体均有效, 在体内主要代谢物为环丙沙星和恩诺沙星原型,当前已广泛应用于兽医临床, 治疗畜禽多种细菌和霉形体感染[30]。
畜禽应用恩诺沙星后, 除了中枢神经系统外, 几乎所有组织的药物浓度都高于血浆, 这有利于全身感染和深部组织感染的治疗。经过肾和非肾代谢方式进行消除, 约15%～50%的药物以原形经过尿排泄。恩诺沙星在动物体内的代谢主要是脱去乙基而形成环丙沙星[31]。
值得注意的是: 恩诺沙星具有独特的后发性抗菌作用, 病原菌接触药物之后即使未被立即杀死, 亦可在其后2～6小时内失去增殖能力, 使用药效间隔延长; 恩诺沙星杀菌作用与药物剂量的关系呈双相变化, 即在1/4最小抑菌浓度( MIC) —最小杀菌浓度( MBC) 范围内, 其抑制细菌DNA合成的作用随药物浓度增加而迅速增加, 以后逐渐平值, 而剂量大于MBC时, 杀菌作用逐渐减弱, 呈现双相变化, 这一现象不存在菌种菌株和药物的特异性[32]。
抗菌药制成控缓释制剂可减少服药次数和用药剂量, 有利于降低药物的毒副作用, 可延长有效浓度维持时间, 以便更好地发挥抗菌作用。当前上市的抗菌药控缓释制剂类型和品种日渐增多, 有经化学结构改造的长效抗生素, 还有非胃肠道给药的乳剂, 植入式药弹, 缓释片和胶囊, 局部药物释放系统等[33]。
5可降解高分子聚合材料的国内外研究现状和应用进展
当前, PLA已被国内外医学领域广泛的应用和研究, 其作为生物材料应用于人体已有二十多年的历史。因为乳酸是手性分子, 导致PLA有3种形态, 即PLLA、 PDLA、 D,L-PLA。PLLA和PDLA是部分结晶高分子, 力学强度较好, 常见作医用缝合线和外科矫形材料。D,L-PLA是非结晶态高分子, 常见作药物控释载体。L-PLA的降解产物L-乳酸能被人体完全代谢, 因而比D-PLA更具竞争力[34]。但PLLA的高成本及其疏水性、 脆性等性能缺陷, 限制了其应用范围, 为改进性能, 降低成本, 人们采用多种聚合物改性PLLA[35]。
5.1PLA体内降解的影响因素
PLA的降解依赖于很多因素, 从研究这些因素着手可找出控制PLA在体内降解的方法。
5.1.1材料组成对降解的因素
对于生物降解高分子, 最重要的指标应是生物降解速度。由于PLA只靠分子量及其分子量分布来调节其降解速度具有很大的局限性, 人们开始加强对PLA的各种共聚物及共混物的研究, 以期得到在一定时间范围内速度可控的生物降解性材料[3]。据研究, 在PLA的多种共聚物中, 都有随共聚物比例的增加而PLA的降解速率增加, 共聚物增加到80%时, 降解速率增加到最快[36]。但许多研究的结果不甚相同。
5.1.2材料结晶形态对降解速率的影响
聚合物材料的形态( 晶态、 非晶态或部分结晶) 对PLA的降解起着重要影响。结晶态的聚合物降解速率很慢, 非结晶态和无定形态的降解速率快, 随结晶态的减少降解速率加快。SumingLi对PLA形态对降解的影响作了研究, 发现PLA可生物吸收体系的降解对温度变化有很强的依赖性。PLA的形态对于药物控释系统的研究显得尤为重要[37]。有文献报道非晶态PLA微球表面粗糙、 表面积大, 药物释放快, 而结晶态PLA微球则恰与之相反, 因而晶态PLA更适用于长效药物释放[38]。
5.1.3合成方式对降解的影响
不同的合成方式会改变高聚物的分子特征, 如分子量、 分子量分布、 端基性质、 LA的构型及主链结构, 这些特征会极大的影响到聚合物的物理化学性能, 特别是降解性能[39]。
5.1.4材料几何形状对降解速率的影响
植入物的几何形状及尺寸会影响其生物降解性。一般而言, 材料越大越厚, 需要的降解时间也越长。可是也有人认为与材料表面积相比较, 几何形状对降解的影响较为次要[40]。
也有资料报道 影响因素分为材料因素和植入部位的环境因素两种。①材料因素: A.化学结构: 影响水解性、 亲水性等。B.构型: 光学异构体、 立体规整度等。C.形态: 结晶度的大小。D) 分子量: 分子量的大小以及分子量的分布。D.分子物的存在: 自催化作用。②植入部位的环境因素: A.体液: pH大小、 金属离子等。B.酶: 种类、 浓度、 吸附物质的种类等[41]。
5.2PLA及其共聚物在医学领域的应用进展
近些年来, 这类高分子聚合材料以其优良的特性从众多人工合成的材料中脱颖而出, 已被广泛用于医院临床及实验室组织填充、 细胞培养工程以及缓释药物载体, 特别在免疫学、 抗肿瘤、 骨缺损修复及眼部疾病治疗等许多领域发挥着不可替代的作用[42]。
5.2.1药物载体材料
5.2.1.1药物缓、 控释材料
缓释、 控释制剂又称为缓释控释系统, 它们不需要频繁给药, 能在较长时间内维持体内有效的药物浓度, 从而可大大提高药效进而降低不良反应[43]。PLA作为药物缓释材料已有较长历史, 早在1970年Yolles等率先将PLA用作药物长效缓释制剂载体, 1976年PLA被成功的用于狗体内释放L-18甲基炔诺酮以控制生育[44]。近30年来, PLA及其共聚物被用作一些半衰期短、 稳定性差、 易降解及毒副作用大的药物控释制剂的可溶蚀基材, 有效地拓宽了给药途径, 减少给药次数和给药量, 提高药物的生物利用度, 最大程度减少药物对全身特别是肝、 肾的毒副作用[45]。
PLA药物控释装置能够分为两种类型: 基材型( 药剂溶解或分散在聚合物材料中) 和储存器型( 聚合物将活性药剂包裹在中心) 。PLA药物控释装置能够做成微球、 纤维、 薄膜、 圆片、 小丘、 圆柱体、 和凝胶状, 这些装置能够分为植入型和注射型两类[3]。近年来, 也有人试图利用多羟基化合物与PLA-PLGA形成星状、 梳状共聚物, 以克服多肽、 蛋白质类药物释放不连续性和控制多相药物的释放率, 最终经过枝状聚合物的序列和空间结构来影响某些药物的缓、 控释行为, 以及微球载药的包裹率[46]。当前, 以PLA为原料制得的药物释放体系已经商品化, 并被用于许多领域。如LH-RH( 促黄体生成激素和释放激素) 各种类似物、 抗疟疾、 避孕用的各种淄体、 抗癌剂、 抗麻醉剂和各种麻醉药物, 用于肠道淋巴组织的各种疫苗等。未来的应用还包括治癌、 药物添加及用于接种疫苗和组织再生药物的释放[47]。
当前PLA及其共聚物类缓释制剂已有正式产品上市的有: 促黄体激素释放激素( LHRH) 类药物戈舍瑞林皮下植入剂(商品名Zoladex)、 亮丙瑞林肌肉注射混悬剂(商品名Enantone和Lupron)、 皮下注射混悬剂(TAP-144-SR)、 促甲状腺激素释放激素( TRH) 类药物曲普瑞林(商品名Decapeptyl)、 抗生素苯唑西林(商品名ProstapSR)等[48, 49], TRH类药物普罗瑞林的PLGA缓释制剂在部分国家已上市, 中国从1993年起也有出售。部分制剂已处于临床观察阶段, 如LHRH类药物布舍瑞林PLGA皮下植入剂, 那法瑞林PLGA肌肉注射微球剂, 诀诺酮的PLGA微球制剂等, 不久也将上市。已经或正在研究的药物很多, 主要是抗生素及抗癌化疗用药、 解热镇痛药、 神经系统用药、 激素及计划生育用药、 多肽药物和疫苗等, 都处于实验室研究或动物试验阶段[3]。
用PLA作为缓释基质来控制生物活性物质的释放, 其优点有: ( 1) 聚合物载体无毒; ( 2) 按药物释放的要求, 能够经过改变共聚物的组成来控制其降解速度; ( 3) 缓释剂载体可经过溶液或熔体来制作, 这样就能够方便的获得缓释设计效果[50, 51]。
5.2.1.1.1影响控释性能的因素[3](
药物从PLA类载体材料释放受许多因素的影响, 主要的影响因素有分子量大小、 药物与载体材料的比例、 药物投放的部位环境、 制备后的剂型等。
5.2.1.1.1.1分子量大小的影响
一般情况下, 随着聚合物分子量的增大, 释药速度会下降, 但并不一定呈线性关系; 有时释药速度能够在一定的分子量范围内基本恒定。例如磺胺嘧啶/PLA体系中, 当分子量由15万增加到21万时, 释放速率从0.8降至0.4%, 再增加PLA的分子量, 影响逐渐变小, 当分子量达到45万时释药速度基本不再变化。
5.2.1.1.1.2药物与载体材料比例的影响
一般情况下, 随着药物与载体材料两者比例的增加, 释药速度也会相应增大; 反之, 释药速度会相应减少。但药物含量不能无限制增加, 超过一定含量可能破坏载体材料的性质, 或降解过快失去缓释的作用[52]。
5.2.1.1.1.3聚合物交联度的影响
交联度对于以不稳定交联键水解为基础的、 可生物降解的水凝胶药物控释系统的释药性能影响很大。一般情况下, 交联度高时释药速度慢, 交联度低时释药速度快。一般高交联度的控释体系由于吸水膨胀比较慢, 载体材料降解也较慢, 这样就不易产生药物释放的信道, 释药速度会相对慢一些。反之, 交联度低的载体材料就会对释药有利[53]。
5.2.1.1.2不同分子量配比的聚合物对产品载药量和释药速度的影响
①不同分子量配比的聚合物对控释材料的载药量有很大的影响, 例如以PLGA制成的微球载药量较高, 达到了45.3%～49.6%, 接近理论最高值( 50%) 。而PLA微球的载药量只能达到20.7%～23%。②搅拌速率对载药量有一定影响。搅速越快, 产生的颗粒越小, 载药量也较少。例如: 当搅速由 r/min增至4000r/min时, PLA( 分子量为 ) 微球的载药量由21.7%降至19.0%。③以两种不同分子量的PLA混合物制成微球时, 释药速率与其配比有关。例如: 当混和物中分子量为 及9000的两种PLA配比为75:25时, 释药50%的时间( T50) 为10.5h; 如配比为25:75时, T50为34.9h。④PLGA共聚物中LA与GA两种单体的配比不同或分子量不同时, 释药速率均不同。调节聚合物的分子量与组成, 能够控制释药速度。
当前, 随着生物技术的发展, 多肽的蛋白质药物已逐渐成为一类十分重要的治疗药物, 但这类蛋白质药物的半衰期都很短, 多次剂量的治疗方法给临床应用带来诸多不便, 若将PLA及共聚物微球作为注射、 口服、 直肠给药、 鼻腔给药的载体, 不但能够提高药物的生物利用度, 延长药物的半衰期, 还能够改变药物体内分布, 减少药物的不良反应, 所有的这些都给疾病的临床治疗提供了更多的手段和可能, 因而以PLA及其共聚物微球为载体的缓释、 控释制剂研究具有极其广泛的应用前景[54]。
在药物制剂领域中, 可将各种生物可降解性高分子材料以不同方式组合到制剂中, 起到控制药物的释放速率, 释放时间以及释放部位的作用。与以往的常规剂型如片剂、 胶囊剂、 注射剂比较, 缓释、 控释制剂的主要优点是: ①能够减少给药次数, 避免夜间给药, 既减少了医务工作人员的工作量, 又使患者容易接受; ②减少血药浓度的峰谷现象, 降低毒副作用, 提高疗效; ③增加药物治疗的稳定性。另外还降低了药物对胃肠道的刺激性, 并在最大程度上避免了某些药物对全身特别是肝、 肾的毒副作用; 有利于延长药物作用时间、 组织和器官的集中给药治疗, 提高药效; 对于半衰期短的多肽和蛋白质类大分子药物, 不但能够实现靶向给药, 而且能够降低药物免疫原性及宿主降解作用, 保持了生化药物的活性和高效性。由于这些优点, 缓控释制剂是当前发展最快, 产业化水平最高的新型药物制剂[55]。
5.2.1.1.3控释制剂研究中存在的问题
缓释、 控释制剂的研究已逐步走向成熟, 研究手段和水平也在逐渐提高, 但当前总的水平还不高, 主要存在以下问题。
5.2.1.1.3.1控释药的抗药性问题
众所周知, 长期使用某种驱虫药物或抗菌药物会产生抗药性, 控释制剂释药时间长达数月, 必然会使某些虫种、 菌种产生抗药性, 特别是驱虫药物的更新比较慢, 现在控释制剂所选药物多是近年常见药物, 关于这些药物的抗药性问题早已有报道, 而国内控释制剂这方面的研究几乎没有。
5.2.1.1.3.2控释药物的药物残留问题
由于控释制剂在体内释药的时间较长, 所进行的研究理应进行药物残留时间的检测, 但这方面的报告很少。因此设计中应尽量选择一些高效低毒、 停留时间短的药物, 否则药物在体内或产品中残留过多, 就失去了意义。
5.2.1.1.3.3控释药物对宿主寄生虫或细菌免疫影响问题

产生获得性免疫的必要条件是入侵的寄生虫或病菌与宿主免疫系统接触。长期连续给药, 结果会使重新感染的幼虫被抑制或破坏, 或虫产卵活动减少, 因而导致动物对寄生虫的获得性免疫被抑制。但至今很少有这方面的报道[42]。
另外, PLA微球以其良好的生物兼容性已成为重要的组织工程载体, 但当前研制的微球仍存在很多有待解决的问题: ①材料降解不均匀、 不完全, 其速度与组织生成速度不协调; ②其制备及应用过程中药物生物活性下降; ③材料于机体内引起的炎性反应及免疫反应。今后研究重点是经过制作工艺的改进从而完善此类缓释系统, 以便更好地应用于医学领域[56]。
当前, 控缓释制剂的开发为新剂型研究的热点, 其制剂技术取得了很大突破, 上市的抗菌药品种和制剂类型逐渐增多, 发展成各具特点又相互结合的3种类型, 即定时、 定速、 定位释药。现在已上市和正在研究的大多数控缓释制剂属于定速释放型, 常见的技术有膜控释和骨架控释, 而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高, 不易推广。比较便于实现工业化生产的一些新技术有多层缓释片和包衣缓释片技术, 一次挤出离心制丸工艺, 药物与高分子混溶挤出工艺, 不溶性高分子固体分散技术等。定位释放技术的目的是增加局部吸收和治疗作用, 研究较多的是胃内滞留型给药和结肠定位释药。定时释放可根据生物的时间节律特点释药, 一般经过调节聚合物材料的溶蚀速度而实现在预定时间内释药。当前, 新兴的控缓释技术有多层渗透泵和树脂包衣结合渗透泵, 软胶囊内填充油脂性基质、 利用反馈原理和计算机调控胃肠释药速率等, 这些技术为开发新的制剂提供了新的手段[57]。
5.2.1.2免疫学方面
当世界卫生组织于1990年开始着手开展早期儿童免疫时, 其中目标之一是实现依靠可生物降解的聚乙丙交酯( PLGA) 共聚物微球的单剂量给药方式。当前利用PLGA共聚物微球包裹的抗原有白喉杆菌毒素、 破伤风类毒素和百日咳类毒素等。PLA／PLGA微球包封抗原, 使其抗原性得到保护, 使口服免疫代替传统多次注射免疫成为可能, 在免疫学研究中发挥极其重要的作用。当前的研究热点之一依然是抗原性的保护问题[58]。
5.2.1.3骨形成蛋白( bonemerphogeneticprotein,BMP)
BMP可诱导未分化间充质细胞不可逆地分化为软骨细胞和成骨细胞, 是骨缺损修复重建的重要生长因子。而单纯的BMP在机体内会发生流失、 降解和吸收, 故不能有效地发挥其诱导作用。研究表明, PLGA微球释放系统结合生物活性骨诱导蛋白, 作为骨组织工程的生物材料具有重要的应用意义[23]。
5.2.1.4在肿瘤治疗方面
Denis﹠Mizers等利用PLGA包裹质粒DNA制成微球, 用于树突状细胞介导的抗原呈递及靶基因表示, 可达到肿瘤免疫治疗的作用。同时, 药物活性完整保留仍是载药微球研究的重点[59]。Motokazu对包封肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor/alpha, TNF/A)的PLA/MS制备及性质进行了研究, 乳化法制备的包封率和载药量均可达到95%以上, 且可保护TNF/A免于失活, 故可用于肿瘤综合治疗[60]。包封5-氟尿嘧啶(5-FU)的PLGA/MS注射于脑部, 可持续释放达18天之久。可见, 载药微球使抗癌药物的作用得到了进一步的充分发挥[61]。
5.2.1.5在组织工程方面
使用PLA及其共聚物作支撑材料, 移植器官、 组织的生长细胞, 使其形成自然组织, 这就称为外科替代疗法, 即组织工程。当前已在肝细胞、 皮肤细胞、 软骨、 血管修复、 神经修复、 视网膜色素上皮(RPE)细胞和骨等方面作过尝试。Beumar等用PLLA制成底层多孔、 顶层致密的双层膜作皮肤替代品基材, 底层供粘附皮肤及伤口, 顶层作细胞培养, 可用于三级烧伤及大规模皮肤缺陷的治疗, 在移植部位及整个动物无过敏反应。RPE功能失调无有效治疗方法, 但移植其上皮细胞可恢复其功能[62]。Thomson等用溶液成型法制备PLGA致密少孔、 弹性好、 厚度为(12±3)μm的薄膜, 移入胎儿的RPE细胞, 在体外培养一段时间后植入可治疗因RPE丧失功能的眼病[63]。
5.2.2医用材料
5.2.2.1支架材料和骨缺损修复
本事域包括两个方面, 一是要求植入聚合物在创伤愈合过程中缓慢降解, 主要用于骨折内固定材料, 如骨夹板、 骨螺钉等; 再者要求在相当时间内聚合物缓慢降解, 在初期或一定时间内在材料上培养组织细胞, 让其生长成组织、 器官, 如软骨、 肝、 血管、 神经和皮肤等[64]。
PLA及其共聚物作为人体内使用的高分子材料需求日益增加, 用其制成的骨钉、 骨固定板等已经在各类骨折的治疗中得到了广泛应用, 其优点能够在骨折痊愈后不需要再进行手术取出, 从而大大减轻患者的痛苦, 克服了金属作为骨固定材料的缺点: 如腐蚀作用、 致敏作用( 皮炎、 过敏性休克等) 、 存在应力屏蔽而导致愈合延迟等。PLA类材料是金属材料最好的替代品[65, 66]。
5.2.2.2手术缝合线
PLA能够用熔融或溶液纺丝制成外科缝线, 其具有较强的抗张强度, 且能够在聚合物中加入限量的增塑剂, 如骨胶原、 各种无机盐类等, 使缝合线更加柔韧。随着伤口的愈合体内的手术线自动缓慢降解, 术后无需拆除缝合线, 局部炎症及异物排斥反应会随时间而消失, 并能够在缝线中加入非淄体的抗菌药物进行抑制[67]。另外, 在缝合部位的各种大细胞反应, 如纤维细胞、 组织细胞、 原生细胞、 毛细血管等组织反应, 也会随着时间而逐渐减弱。与非吸收性缝合线相比, PLA缝合线刺激小、 炎症反应小、 局部不出现硬结, 当前已经广泛应用于各种手术90年代以来, 国外对可吸收缝线的研究主要集中在以下几个方面: ①引入第二单体制备PLA共聚物, 赋予PLA新的性能; ②采用高速熔融纺丝; ③制造单丝缝合线; ④经过后处理工艺和涂层来改进其性能等[56]。
5.2.2.3眼科材料
增生性玻璃体视网膜病变( proliferativevit-eoretinopathy, PVR) 是视网膜脱离手术失败的最主要原因之一。糖皮质激素和抗代谢药物有抗增殖作用, 但由于药物在玻璃体内半衰期短而需重复玻璃体内注射方能维持有效浓度。而将PLA及其共聚物作为眼科材料制成长效缓释系统( DSD) 就可能成为治疗PVR的较好方法。糖皮质激素是治疗白内障术后炎症反应的常见药物, 用地塞米松60µg与PLA制成直径及厚度为１mm的粒状地塞米松-DSD应用于临床, 证实地塞米松-DSD比地塞米松滴眼液能更有效地减轻术后炎症反应, 且无明显的不良反应, 是安全有效的治疗方法, 当前此剂型已在眼科临床上使用。另外, 青光眼滤过术后抗癍痕的药物和给药方法很多, 但多数很不理想, 而长效DSD能维持较低的治疗浓度, 应是较为理想的给药方法[68]。
5.2.2.4口腔固定材料
研究表明PLA类可吸收性聚合材料有足够的强度, 能够用于颌面部骨折的内固定。Melcher于1976年首次提出引导组织再生术( guidedtissueregeneration, GTR) 概念。一般将膜放在牙周组织与牙龈组织之间的技术称为GTR, 主要应用于牙周病治疗与口腔种植。将膜放在骨缺损与牙龈组织之间的技术称为引导骨组织再生术( guidedboneregeneration,GBR) 。PLA膜的优良性能不但符合上述要求, 而且因为可吸收性而适合应用于龈翻瓣术和半厚瓣提升术。也适合应用于口腔种植手术中组织瓣与骨膜的缝合, 可增强组织与种植体的适应性。该膜虽有一定缺陷, 但PLA-GTR技术已成为治疗种植体骨缺损与牙周炎骨缺损时可选用的成熟方法[69]。
5.2.2.5美容材料
Yoshimura对136例东方血统颜面部色素沉着、 痣、 色斑患者进行对苯二酚乳酸共聚物软膏漂白, 成功率超过80%。该治疗方法虽然有一定的风险, 但最终效果值得期待。对PLA特定处理后制成超细的美容外科专用缝线, 甚至能够用于神经及小血管显微吻合术[70]( , ZHOUChang-ren)。PLA水凝胶皮内注射, 治疗皮肤皱纹或皱折( 额纹、 笑线、 唇部垂直纹、 唇线) 及增加特定面部区域体积( 如颧部外形不良、 颊部塌陷、 下唇或颏部不够丰满、 痤疮遗留疤痕等) , 无论是即时效果( PLA的机械性能) 还是远期疗效( PLA缓慢降解吸收过程会引导纤维皮肤层的形成) 均令人满意, 而且安全、 便于操作, 患者痛苦少[71]。
5.2.3在药物控释制剂中的应用
药物的控制释放是20世纪70年代开始迅速发展起来的材料学、 生物工程学和药学多学科交叉的新领域, 包括高分子载体药物、 口服疫苗靶向控制释放体系及多肽或蛋白质药物的高分子释放系统等。以生物降解材料作为载体的药物的控制释放系统, 药物除经过扩散释放外, 还有材料的溶蚀作用的降解作用引起的释放, 因而以生物降解材料为药物载体的控释体系可经过人为改变材料的降解速度调节药物的释放速度[2]。
PLA能够用多种加工方法制成各种剂型, 如微囊、 微粒、 植入剂、 类乳剂、 毫微粒以及眼内给药系统等。就PLA类生物降解聚合物在长效、 非经肠制剂中的应用可能, 可简单分为以下种类[72]:
5.2