TGF与肿瘤微环境关系.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,TGF-,与,PD-L1,在肿瘤微环境中的相互调节作用,1.肿瘤微环境的概念,肿瘤微环境最早于1979年由Lord正式提出，指肿瘤在发生、发展过程中所处的内环境，由肿瘤细胞本身、问质细胞、微血管、微淋巴管、组织液、众多细胞因子及少量浸润细胞等共同构成。肿瘤微环境中,转化生长因子(TGF-),和,程序性死亡配体l(PD-L1),通过抑制T细胞免疫反应，从而促进肿瘤的发生、发展。目前，肿瘤微环境TGFp和PD-L1之间的相互调节作用逐渐受到人们的关注，对此提出的多靶点治疗已成为现在研究的热点。,2.TGF,分子结构,TGF超家族包括TGF-、激活素、抑制素、骨形态形成蛋白等。TGF-是TGF超家族的典型代表，是一种多功能的多肽类细胞因子，几乎体内所有细胞都能产生TGF-并存在其受体。TGF-有5种异构体：TGF(1-5)。成熟的、有生物活性的TGF-都由二聚体组成，两条相同的112个氨基酸的多肽为亚单位，通过二聚体相连，形成相对分子质垣为2510的TGF-分子。,3.,TGF-,生物学功能,TGF-在体内外具有广泛的生物学功能，包括调控细胞生长、调节细胞表型、抑制肿瘤生长等作用。TGF-受体广泛表达于机体组织细胞由于体内大部分的正常细胞均表达TGF-家族成员的膜结合受体，而TGF-与其受体具有高度亲和力。因此，TGF-对许多细胞都能发挥调节作用。,生长抑制,是TGF-特有的性质，TGF-对大多数细胞的增殖具有抑制作用，尤其是上皮细胞、内皮细胞、淋巴样细胞和造血细胞。,TGF,-,对多数淋巴细胞具有,免疫抑制,作用，它能抑制TB淋巴细胞和自然杀伤细胞的活化及分化、抑制巨噬细胞的吞噬能力，从而使机体降低对肿瘤的监控能力。另外，肿瘤细胞分泌的TGF,-,可造成免疫功能障碍使得肿瘤细胞逃避机体的,免疫排斥,。TGF,-,还能,促进血管内皮细胞增生,，有利于肿瘤组织血管形成。TGF,-,的这些作用主要是通过调节细胞周期因子、转录因子、黏附因子等环节而实现的。,4.TGF,-,在肿瘤发生、发展中的双重作用,4.1,在正常细胞中，TGF-通过阻断细胞从G1期进入S期而抑制细胞增殖、诱导分化或诱发凋亡。因此，在肿瘤发生的,早期阶段,，TGF-能够引起生长周期阻断的作用，可作为肿瘤抑制物阻止肿瘤细胞的增殖，但在肿瘤,发展后期,，该信号通路中一些成员发生异常改变或功能缺陷(包括细胞周期蛋白基因、TGF-受体以及Smads基因突变或缺失等)均可导致细胞不受细胞增殖的调控。,4.2,当细胞对TGF-的生长抑制信号失去反应时，肿瘤细胞自身会反馈性地增加TGF-的分泌，大量分泌的TGF-不仅无法对肿瘤细胞的增殖起到抑制作用，反而促进了血管内皮细胞的增生和肿瘤内血管的形成，同时抑制了免疫细胞的活性，使肿瘤细胞逃过免疫系统的监控，给肿瘤的生长和转移提供合适的微环境，因此在肿瘤的进展过程中TGF-又起到了推波助澜的作用。,5.PD-Ll在肿瘤发生中的作用,5.1 PD-L1又名为B7-Hl，人PD-L1基因定位于人9p24.2，为编码290个氨基酸的I型跨膜蛋白，其胞外段有IgV和IgC样结构域。许多人类肿瘤细胞表面表达PD-L1。人类不同组织器官的肿瘤细胞只有部分表达PDLI，但大多数PD-LI表达阴性的肿瘤细胞可通过干扰素的处理上调PD-Ll。在PDLl表达阴性的人黑素瘤细胞转染后可以高表达PDLI，诱导人CDf细胞毒性T淋巴细胞凋亡。通过在转染了PD-LI的人黑素瘤细胞中加人中和性单克隆抗体，凋亡可被抑制。,5.2 PDLI在肿瘤组织中的大量表达提示，,PDIPDLI信号通路,在肿瘤免疫应答中发挥重要作用。许多肿瘤细胞株表面可表达PD-Ll或在干扰素诱导作用下高表达PDL1，它与其受体PDl相互作用，导致肿瘤抗原特异性T细胞凋亡，使肿瘤细胞逃脱机体免疫监控。最新的研究发现，PDLl和TGF-在肿瘤抗宿主细胞主动免疫反应中起重要作用。记忆T细胞是抗肿瘤免疫中的重要组成部分，但常不能充分发挥作用来抑制癌细胞进展。PD-L1封闭能提高抗肿瘤反应，特别能提高肿瘤特异性记忆CD,8,+,T细胞的质量和数量。,5.3 肿瘤细胞表达PDLI主要通过以下方面削弱机体对肿瘤的免疫应答,PD-L1在肿瘤细胞上的表达削弱其免疫原性，抑制肿瘤免疫应答的产生，影响产生特异性T细胞应答。,肿瘤细胞表达的PD-LI通过诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞的凋亡，而使肿瘤细胞发生免疫逃逸。,PDL1表达阳性的肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒作用的杀伤能力降低。,6.TGF-9对协同刺激分子PD-L1在肿瘤发生中的作用,6.1 PD-LI是抑制性分子，广泛表达于人类肿瘤组织表面，而其蛋白在正常组织中低表达或者检测不到。PDLI在肿瘤微环境中可能通过,反馈机制,单个或者同时提高免疫抑制作用。抑制性分子TGF-能上调APC上的PDL1。而APC表面表达的PD-LI又释放抑制性可溶性分子到肿瘤微环境中，通过PDL1与其受体的相互作用直接抑制细胞毒性T淋巴细胞，或者诱导细胞毒性T淋巴细胞释放抑制性可溶性分子。,6.2 调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)介导细胞的外周免疫耐受，积极抑制效应T细胞和抑制免疫介导的组织损伤。PD-L1广泛表达于各种肿瘤组织，高水平PDLI表达与某些癌症的不良预后有很大的关系。高表达PDL1能导致Foxp3,+,Treg数量增加，从而导致预后不良，增加肿瘤细胞PDLI表达能够诱导和维持外周Treg的表达水平，从而抑制T细胞的抗肿瘤活性和导致肿瘤的浸润。,6.3,作为介导免疫耐受的重要细胞因子，TGF-不仅是CD,4,+,CD,25,+,Treg发挥抑制功能的重要因子，还可以通过某些途径调控人,CD,4,+,T细胞Foxp3,的表达，促进CD,4,+,CD,25,-,T细胞表达Foxp3转化成CD,4,+,CD,25,+,。TGF-家族成员也是维系Treg数量和功能的重要因子。有研究表明,TGF-家族成员可以通过剂量依赖方式，在体内外促进Treg转化为CD,4,+,CD,25,+,Foxp3,+,T细胞，后者被认为是真正起作用的Treg，从而实现对Treg的反馈调节作用。在Treg限制的树突状细胞上，Treg能够诱导PDLl的表达.,6.4 TGF-和白细胞介素10在未成熟细胞中刺激糖皮质激素诱导亮氨酸拉链蛋白，而糖皮质激素诱导亮氨酸拉链蛋白的一个特殊功能就是上调PD-Ll的表达。,TGF-B具有间接促进PDLl表达的能力。,7.展望,肿瘤微环境对肿瘤的生长、转移、血管形成仍有待进一步的研究。随着对肿瘤微环境研究的深入，多靶点药物的开发和多靶点药物的联合应用将越来越受到重视。TGF-和PDLl是肿瘤微环境中重要越受到重视。TGF-和PDLl是肿瘤微环境中重要的抑制性分子，它们之间的相互调节对肿瘤的发生、发展起重要作用。因此，针对TGF-和PDLl的多靶点治疗方法可能成为肿瘤治疗的一个新方案。,Thanks,THANKS,