中国胃肠道间质瘤共识更新(课堂PPT).ppt

Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,中国胃肠道间质瘤（,GIST,）,共识更新,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（,2019,年版）,1,内容,病理部分,外科部分,内科部分,2,免疫组织化学,GIST,特征性表达,CD117,（,95%,）,CD117,阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和（或）细胞浆,GIST,特征性表达,DOG-1,（,98%,）,大多数表达,CD34,（,70%,）,局灶性表达,SMA,（,40%,）和,S-100,蛋白（,5%,）,通常不表达,desmin,（,2%,）,2019,版共识新增,3,GIST,病理诊断思路,4,4,2019,年改良的,NIH,危险度评估,危险度分级,肿瘤大小（,CM,）,核分裂数,/,50,HPF,原发肿瘤部位,极低,5,胃,10,任意,任意部位,任意,10,任意部位,5,5,任意部位,2.1-5.0,5,非胃,5.1-10.0,5,非胃,2019,版共识已删除,5,基因检测,基因检测应该在有资质的实验室进行,基因检测的主要目的是明确诊断和指导治疗,应优先检测最常见的突变位点,KIT 11,、,9,、,13,、,17,PDGFRA 12,、,18,推荐采用聚合酶链式反应（,PCR,）扩增,-,直接测序的方法,NEW,6,病理共识（五）,哪些病人推荐进行基因突变检测：,推荐对所有转移复发性,GISTs,进行突变分析,对原发,GIST,手术后的中高危人群进行突变分析,对疑难病例（组织学符合,GIST,，但,CD117,阴性）应该进行,KIT,或,PDGFRA,突变分析，以明确,GIST,的诊断,鉴别家族性,GIST,，儿童,GIST,NF1,Blay JY et al.,Ann Oncol.,2019;16:566-578.,NEW,7,内容,病理部分,外科部分,内科部分,8,术前活检原则,大多数可完整切除的,GIST,，手术前不推荐常规活检或穿刺,需要联合多脏器切除者，或手术后可能影响功能的，术前可考虑行活检明确病理诊断，以决定是否进行手术还是先用术前药物治疗,对于无法切除或估计难以获得,R0,切除的病变，采用术前药物治疗时，应先进行活检,经皮穿刺可适用于肿瘤已经播散或复发的患者,初发疑似,GIST,者，术前如需明确性质（如排除淋巴瘤），首选超声内镜引导下穿刺活检,超声内镜引导下进行的穿刺活检，造成腔内种植的概率甚小,直肠和盆腔肿物如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检,活检应由有经验的医生进行,2019,版共识新增,9,手术目标是尽量争取,R0,切除,如果初次手术仅为,R1,切除，预计再次手术难度低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器的损伤，可以考虑二次手术,在完整切除肿瘤的同时,应避免肿瘤破裂和术中播散,GIST,很少发生淋巴结转移，除非有明确淋巴结转移迹象，否则不必常规清扫,肿瘤破溃出血：胃间质瘤破溃的一种原因为较少发生的自发性出血，另一种原因是手术中触摸肿瘤破溃出血。因此手术中探查要仔细，避免触摸肿瘤导致破溃,术后切缘阳性：目前国内外倾向药物治疗,10,基本手术原则,NEW,10,对于直径,2-3cm,的小肠间质瘤，如包膜完整、无出血坏死者可适当减少切缘距离,空肠间质瘤相对较小，切除后行小肠端端吻合即可，有时肿瘤与肠系膜血管成为一体，以空肠上段为多见，无法切除者，可药物治疗后再考虑二次手术,10-15%,的,GIST,病例出现淋巴结转移，要酌情掌握所属淋巴结清扫范围,。,小肠,GIST,较易出现淋巴结转移，要酌情,进行,淋巴结清扫,。,11,小肠手术原则,NEW,11,直肠,GIST,，手术方式一般分为局部切除、直肠前切除、直肠腹会阴联合根治术,近年来由于靶向药物的使用，腹会阴根治术日益减少，推荐适应证为,药物治疗后肿瘤未见缩小,肿瘤巨大，位于肛门,5cm,以下，且与直肠壁无法分离,复发的病例，在经过一、二线药物治疗后，未见明显改善，影响排便功能时12,直肠手术原则,NEW,12,胃肠间质瘤起源于粘膜下，生长方式多样，内镜下恐难行根治性切除,且并发症高，不常规推荐,13,内镜下治疗原则,NEW,13,内容,病理部分,外科部分,内科部分,14,适应症,术前估计难以达到,R0,切除,肿瘤体积巨大（,10cm,），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散,特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能,肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高,估计需要多脏器联合切除,15,术前治疗,新称谓,NEW,15,治疗期间应定期评估治疗效果（每,3,个月），疗效评价推荐使用,Choi,标准,或,RECIST,标准,伊马替尼推荐术前治疗初始剂量为,400mg/d,一般认为伊马替尼术前治疗,6,个月左右施行手术比较适宜,建议术前停药,1,周左右，待患者情况达到手术要求，可考虑手术,16,术前治疗时间剂量及时机选择,NEW,16,目前推荐中高危复发风险患者是辅助治疗的适应人群,ASOCOG Z9001,亚组分析提示不同基因突变类型患者辅助治疗获益存在差异,c-kit,外显子,11,突变与,PDGFRA,非,D842V,患者辅助治疗获益,尚没有充分证据显示,c-kit,外显子,9,突变,GIST,能否从辅助治疗中获益,PDGFRA D842V,突变与野生型,GIST,辅助治疗未能获益,17,辅助治疗适应症,NEW,17,根据,ASOCOG Z9001,以及,SSGXVIII/AIO,研究结果，目前推荐伊马替尼辅助治疗剂量为,400mg/d,治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗,1,年,高危患者,：,辅助治疗时间,3,年,ASCOGZ9000,与,Z9001,研究中患者接受伊马替尼辅助治疗,1,年停药后，,GIST,复发率明显升高,国内研究提示，中高危,GIST,患者伊马替尼辅助治疗时间,3,年，对比单独接受手术患者，改善,3,年无复发生存率与总生存期,SSGXVIII/AIO,研究结果显示，高度复发风险,GIST,患者术后接受伊马替尼辅助治疗,3,年对比,1,年，进一步改善无复发生存率与总生存期,18,辅助治疗剂量和时限,NEW,18,伊马替尼治疗,12,个月,一项开放性,III,期研究,伊马替尼治疗,36,个月,随访,随访,随机化分配,1:1,分层：,1,）,R0,切除，无肿瘤破裂,2,）,R1,切除或肿瘤破裂,SSGXVIII/AIO,研究：研究设计,Joensuu H,et al,.,J Clin Oncol.,2019;29(suppl).Abstract LBA1.,N=400,19,SSGXVIII/AIO,研究：方法,HPF=,高倍显微镜下的一个视野。,1.,Joensuu H,et al,.,J Clin Oncol.,2019;29(suppl).Abstract LBA1.,2.Fletcher CD et al.Hum Pathol 2019;33:459-65.,目的,1,主要研究终点,RFS,次要研究终点,总生存（,OS,）,GIST-,特异性生存,治疗安全性,治疗,1,伊马替尼,400mg/d,（,12 vs 36,个月）,关键入选标准,1,组织学检查证实为,GIST,，,KIT-,阳性,高复发风险（根据修订后的共识标准）,2,肿瘤大小,10cm,或,肿瘤有丝分裂数,10/50HPF,或,肿瘤大小,5cm,且有丝分裂数,5/50HPF,或,肿瘤自发性或手术时破裂,20,特征,12,个月（,N=199,）,36,个月（,N=198,）,中位年龄（范围），岁,62,（,2384,）,60,（,2281,）,男，,%52 49,ECOG,体能状态评分,0,分，,%85 86,胃原发肿瘤，,%49 53,中位肿瘤大小（范围），,cm 9,（,235,）,10,（,240,）,中位有丝分裂数，,/50HPF 10,（,0-25,）,8,（,0-165,）,肿瘤破裂，,%18 22,GIST,基因突变位点,，,%*,KIT,外显子,9 6 7,KIT,外显子,11 69 71,KIT,外显子,13 2 1,PDGFRA,（,PDGFRA,D842V,）,13,（,10,）,12,（,8,）,野生型,10,8,*Available for 366(92%),SSGXVIII/AIO,研究：基线特征（,ITT,）,*397,例肿瘤中,366,例可评估（,92%,）,Joensuu H,et al,.,J Clin Oncol.,2019;29(suppl).Abstract LBA1.,21,风险患者数（,n=397,）,伊马替尼治疗,36,个月,198 184 173 133 82 39 8 0,伊马替尼治疗,12,个月,199 177 137 88 49 27 10 0,60.1%,47.9%,86.6%,65.6%,36,个月,12,个月,HR,，,0.46,（,95%CI 0.320.65,）,P,65 1410.49,（,0.280.85,）,0.01,性别,男,2010.46,（,0.280.76,）,0.002,女,1960.46,（,0.280.76,）,0.002,肿瘤部位,胃,2020.42,（,0.230.78,）,0.005,其它,1950.47,（,0.310.73,）,0.001,肿瘤大小,10cm 2190.40,（,0.230.69,）,10cm 1760.47,（,0.290.76,）,0.002,有丝分裂数,/,50HPF,（局部）,10 2090.76,（,0.431.32,）,0.33,10 1540.29,（,0.170.49,）,10 1330.37,（,0.230.61,）,0.001,肿瘤破裂,否,3180.43,（,0.280.66,）,0.001,是,790.47,（,0.250.89,）,0.02,肿瘤突变位点,KIT,外显子,9 260.61,（,0.221.68,）,0.34,KIT,外显子,11 2560.35,（,0.220.56,）,0.001,野生型,330.41,（,0.111.51,）,0.16,其它,51 0.78,（,0.222.78,）,0.70,亚组,患者数,HR,P,（,95%CI,），,RFS,36,个月更优,12,个月更优,更优,Joensuu H,et al.J Clin Oncol.,2019;29(suppl).Abstract LBA1.,23,风险患者数（,n=397,）,伊马替尼治疗,36,个月,198 192 184 152 100 56 13 0,伊马替尼治疗,12,个月,199 188 176 140 87 46 20 0,HR,，,0.45,（,95%CI,0.22-0.89,）,P,=0.019,96.3%,92.0%,94.0%,81.7%,36,个月,12,个月,0,1,2,3,4,5,6,7,0,20,40,60,80,100,年,Joensuu H,et al,.,J Clin Oncol.,2019;29(suppl).Abstract LBA1.,SSGXVIII总生存（,ITT,）,百分比,24,SSGXVIII,：治疗安全性,分类,12,个月,（,n=194,）,No.,（,%,）,36,个月,（,n=198,）,No.,（,%,）,P,任何不良事件,192,（,99,）,198,（,100,）,0.24,3/4,级事件,39,（,20,）,65,（,33,）,0.006,心脏事件,8,（,4,）,4,（,2,）,0.26,第二肿瘤,14,（,7,）,13,（,7,）,0.84,死亡，可能与伊马替尼相关,1*,（,1,）,0,（,0,）,0.49,中断伊马替尼治疗，无,GIST,复发,25,（,13,）,51,（,26,）,0.001,*,肺损伤。,Joensuu H,et al.,J Clin Oncol.,2019;29(suppl).Abstract LBA1.,25,SSGXVIII,：结论,与伊马替尼辅助治疗,1,年相比，伊马替尼治疗,3,年可改善患者的,RFS,总生存,伊马替尼辅助治疗耐受性相对较好，严重不良事件少见,因此，,2019,年中国专家共识和,更新的,NCCN,都,将高危患者辅助治疗,3,年列入指南,。,Joensuu H,et al,.,J Clin Oncol.,2019;29(suppl).Abstract LBA1.,26,伊马替尼是转移复发,/,不可切除,GIST,的一线治疗，初始推荐剂量为,400mg/d,EORTC62019,研究中，外显子,9,突变患者初始治疗伊马替尼,800mg/d,对比,400mg/d,获得了更长的无进展生存期；推荐初始治疗给予高剂量伊马替尼，鉴于国内临床实践中，多数患者无法耐受伊马替尼,800mg/d,治疗，因此推荐,c-kit,外显子,9,突变中国,GIST,患者，初始治疗可给予伊马替尼,600mg/d,对于转移复发,/,不可切除,GIST,，如伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或因不良反应不能耐受。法国肉瘤组的,BFR14,临床研究结果显示，中断伊马替尼治疗将导致疾病快速进展,27,转移复发,/,不可切除,GIST,的,一线,治疗,NEW,27,局限性进展,局限性进展表现为在伊马替尼治疗期间，部分病灶出现进展，而其它病灶仍然稳定甚至部分缓解,如判断手术可完整切除局部进展病灶，建议手术治疗。术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗,对无法实施手术的,GIST,肝转移患者，给予伊马替尼增加剂量或舒尼替尼治疗。也可根据情况考虑动脉栓塞与射频消融作为试验性辅助治疗方式,28,伊马替尼标准剂量治疗失败后选择,1,NEW,28,伊马替尼标准剂量治疗,GIST,后出现广泛性进展，建议给予伊马替尼增加剂量或换用舒尼替尼治疗,伊马替尼增加剂量,EORTC62019,和,S0033,研究均显示，对于广泛性进展的,GIST,患者，增加剂量到,800mg,，,1/3,的患者可以再次临床获益；,2019,年第,2,版,NCCN,指南强调，,800mg,剂量可以采用,400mg bid,的方式；,伊马替尼增加剂量后，所致不良反应会相应增加，中国,GIST,患者对每天,600mg,伊马替尼的耐受性好，疗效与国外报道的每天,800mg,剂量疗效相似，推荐中国,GIST,患者优先增加到,600mg/d,舒尼替尼治疗：,37.5mg/d,连续服用与,50mg/d,服用,4,周，休息,2,周,舒尼替尼主要不良反应包括贫血、粒细胞减少、血小板减少、手足综合症、高血压、口腔粘膜炎、乏力、甲状腺功能减退等,29,伊马替尼标准剂量治疗失败后选择,2,NEW,29,伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展的,GIST,患者，建议进入新药临床研究，或可考虑给予之前治疗有效且耐受性好的分子靶向药物进行维持治疗。也可考虑使用其它分子靶向药物，如索拉非尼可能有进一步的治疗作用，但需更多临床数据支持,30,伊马替尼加量和舒尼替尼治疗失败后维持治疗,NEW,30,c-kit/PDGFRA,突变类型可预测伊马替尼疗效，其中,c-kit,外显子,11,突变疗效最佳,PDGFRA D842V,突变可能对,伊马替尼,治疗原发耐药,，对舒尼替尼及索拉非尼也耐药,舒尼替尼治疗原发,c-kit,外显子,9,突变及野生型,GIST,患者的生存获益优于,c-kit,外显子,11,突变患者,舒尼替尼治疗继发c-kit,外显子,13,、,14,突变患者疗效优于继发,c-kit,外显子,17,、,18,突变,31,c-kit/PDGFRA,基因突变与分子靶向治疗疗效相关性,NEW,31,如果有条件，建议对下列患者进行伊马替尼血药浓度检测,伊马替尼,400mg,一线治疗进展的患者,药物不良反应较重的患者,未遵从医嘱定期定量服药的患者,B2222,研究证实，,GIST,患者的血浆伊马替尼浓度如果低于,1100ng/ml,，临床疗效降低，疾病很快进展,对伊马替尼血药浓度较低的患者增加剂量治疗能否进一步改善疗效需要临床研究证实,32,血药浓度监测,NEW,32,术后随访患者,中、高危患者，应该每,3,个月进行,CT,或,MRI,扫描，持续,3,年，然后每,6,个月，直至,5,年,低危患者，应每,6,个月进行,CT,或,MRI,扫描，持续,5,年,肺、骨转移发生率相对较低，建议胸部,X,线检查至少每年,1,次，骨扫描推荐在出现相关症状情况下进行检查,转移复发,/,不可切除或术前治疗患者,治疗前必须有基线增强,CT,资料，作为疗效评估的依据,开始治疗后至少应每,3,个月做增强,CT,或,MRI,扫描,如果直接与治疗决策相关，可以适当增加随访次数,治疗的前,3,个月的密切监测非常重要，必要时应做,PET-CT,确认肿瘤对治疗的反应,必要时检测血药浓度,33,随访原则,NEW,33,谢谢,34,34,