DIC的诊断与治疗指南PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,弥散性血管内凝血（,DIC,）的诊断与治疗,肖 扬,1,一、,弥散性血管内凝血（,Disseminated Intravascular Coagulation，DIC）,定义,传统定义,是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征,新定义,指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为,特征的获得性综症，可以来自或引起微血管体系损伤，如,损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（,MODS,）,2,强调了,微血管体系,，,DIC,即可由微血管体系,损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤,如何理解新的定义？,不同原因所致的,DIC,终末损害为,MODS,，DIC,只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节,未强调,纤溶,为,DIC,的必备条件，因纤溶属继发性，且,DIC,早期多无纤溶现象,3,二、,DIC,的分类,新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准，分为2类,1,非显性（,non-over,）,DIC,：,即止血功能处于,代偿,状态的,DIC（,或,pre-DIC,）,2,显性（,over,）,DIC,：,即止血功能处于,失代偿,状态的,DIC,1）,可控显性,DIC,：,系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复,2）,非控制显性,DIC,：,系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）,4,Pre-DIC,(,DIC,前状态),存在,DIC,的诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未出现典型的,DIC,症状或未达到,DIC,的确诊标准的亚临床状态，其凝血因子的消耗仍可由肝脏合成补充,（又称代偿期,DIC,）,病理特点血液呈高凝状态，但凝血因子及,PLT,并不降低,临床表现不突出,有赖于实验检查协助诊断，及时诊治对阻止,DIC,的病程进展、改善预后、降低死亡率极为重要,5,医源性,疾病,手术及,创伤,恶性肿瘤,严重感染,三、,DIC,的主要病因,病理产科,外伤,其它,6,四、发病机制,血液高凝状态,广泛血管内凝血,消耗凝血因子,（,I II VIII X XII,）,凝血机制障碍,出血倾向,PLT,粘,附聚集,PLT,减少消耗,继发性,纤亢进,Fib,降解,FDP,低纤维蛋,白质血症,血液低凝状态,抗凝作用,促凝物质入血或其它因素,7,“,外源性凝血途径,”,主导凝血系统的激活,病因 组织、血管损伤、,WBC,激活 释放大量组织因子（凝血因子,III,）入血 激活,VII,因子 启动外源性凝血途径。,临床研究证实：抗组织因子单克隆抗体和抗因子,VIIa,、基因重组组织因子途径抑制物（外源性凝血途径的主要抑制剂）的可完全抑制败血症或内毒素引起的,DIC,过程并降低死亡率。,相反，给内毒素血症注射内毒素后没有接触系统即内源性凝血途径的活化，抑制接触因子也不能预防凝血的过程。,对,DIC,发病机制的新认识,8,DIC,启动后，,内源性凝血途径的激活,使凝血酶得以持续生成，继而导致,内生性抗凝因子,的大量消耗,DIC,的发展过程中，既有凝血酶也有纤溶酶的生成，其临床表现和转归视,凝血和纤溶两个系统的平衡状况,纤溶酶 表现为出血但无,MODS,凝血酶 局部缺血最终发展成,MODS,对,DIC,进展机制的新认识,凝血与纤溶的平衡,9,DIC,过程被启动后，其所产生的凝血酶、,FDP,、,D-,二聚体可诱导单核,-,巨噬细胞进一步释放,IL-1,、,IL-6,、,TNFa,、,PAI-1,等细胞因子，,促进了凝血过程及微血栓形成,促炎因素与机体相互作用产生细胞因子和炎症介质，使炎症反应加剧，称系统性炎症反应综合症（,SIRS,）。炎症与凝血相互作用及促进，构成恶性循环，,DIC,是,SIRS,整个过程的一部分，当发展到,SIRS,或,MODS,时均可诱发,DIC,对,DIC,进展机制的新认识,多种细胞因子的参与,SIRS,10,人类卵黄囊旋回培养中造血岛,五、临床表现,症状与体征具有高度可变性,基本症状,出血（多部位性,）,低血压或休克（不明性）,栓塞（广泛性）,溶血（微血管性）,11,DIC,特殊体征,出血点,紫癜,血泡,周围性紫癜,爆发性坏疽,外科伤口出血,外伤伤口出血,静脉穿刺部位出血,动脉渗血,皮下血肿,12,DIC,微血栓所致的终末器官功能紊乱,皮肤,70,肺 50,肾 50,垂体后叶 50,肝脏 35,肾上腺 30,心脏 20,器官系统,发病率（%）,13,六、实验室检查,1、消耗性凝血障碍（,PLT,及凝血因子）,1）,PLT,2）,PT,延长,3）,Fib,4）,AT,III,含量及活性,5）,血浆因子,VIII,:C,活性,14,2、继发性纤维蛋白溶解亢进,1）,纤溶酶原含量及活性,2）,纤维蛋白（原）降解产生,FDP,明显,3）,3,P,实验,+,4）,乙醇胶实验,+,5）,D,-,二聚体,15如何正确分析实验结果？,急性,DIC,时，有85-100%病人,FDP,升高，但,仅代表有血浆素存在，不能据此诊断,DIC,3,P,实验,可有假阳性及假阴性，为非特异性诊断实验（+有帮助，-不能排除）,乙醇实验,阳性率较低，但特异性较3,P,实验强,抗凝血酶,III,实验,已成为诊断和监测急慢性,DIC,患者疗效的关键实验,16,DIC,常规实验诊断项目的评价,（,引自,Mujun Yu,et al,）,项目,n,敏感性（%）,特异性（%）,诊断效率（%）,PLT,PT,PTT,TT,Fib,AT,FDP,D-D,SC,82,97,48,67,82,82,43,71,21,71,44,80,91,91,83,22,91,100,91,23,27,42,60,100,40,67,68,73,57,57,70,65,70,87,80,51,17,DIC,常规实验诊断项目的评价,（,引自,Mujun Yu,et al,）,项目,n,敏感性,特异性,诊断效率,PT+PTT+TT,PT+PTT+Fib,PT+PTT+FDP,FDP+D-D,43,71,71,39,83,22,91,91,11,100,71,94,51,65,86,95,18,七、重要的分子标记物水平的测定,1、反映血管内皮细胞损伤的分子标记物,内皮素,-1,（,ET-1,）,凝血酶调节蛋白（,TM,）,19,七、重要的分子标记物水平的测定,2、反映血小板激活的分子标记物,-,血小板球蛋白,PLT,因子,-4,血小板颗粒膜糖蛋白,-140,（,GMP-140,）,凝血酶敏感蛋白,20,3、反映凝血系统激活的标记物,七、重要的分子标记物水平的测定,组织因子（,TF,）,凝血酶原片断,1+2,（,F1+2,）,纤维蛋白肽,A（FPA）,可溶性纤维蛋白单体复合物（,SFM）,纤维蛋白单体（,FM）,21,4、,反映抗凝系统活化的分子标记物,七、重要的分子标记物水平的测定,凝血酶,-,抗凝血酶,III,复合物（,TAT,）,蛋白,C,活化肽,（,PCP,）,组织因子途径抑制物（,TFP1,）,22,七、重要的分子标记物水平的测定,5,、反映纤溶系统活化的分子标记物,纤维蛋白降解产物,（,FDP,）,D-,二聚体,（,D-D,）,组织型纤溶酶原激活物,（,t-PA,）、,纤溶酶原激活物抑制物,-1,（,PAI-1,）,纤溶酶,-,抗纤溶酶复合物,（,PIC/PAP,）,23,凝血系统激活的证据：,F,1+2,、,FPA,、,TAT,、,D-D,纤溶系统激活的证据：,D-D,、,FDP,、,PIC,抑制因子消耗的证据：,AT-III,、蛋白,C,或,S,器官损伤或衰竭的证据：,LDH,、,Cr,、,PH,、,Pa,2,DIC,实验室,诊断的新理念,24,八、,DIC,诊断标准,第六届全国血栓与止血学术会议制订标准存在易致,DIC,的基础疾病,，如感染、恶性 肿瘤、病,理产科、大型手术及创伤等,有下列2项以上临床表现,实验室检查符合下列条件,1）严重或多发性出血倾向,2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克,3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃,疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭,4）抗凝治疗有效,25,1）,PLT10010,9,/L,（,白血病、肝病,50,10,9,/L）,或进行性或下列2项以上,PLT,活化分子标志物血浆水平,TG,PF4 TXB,2,GMP-140,2）,Fib,1.5,g/L,或进行性,（,肿瘤,1.8；,肝病,4,.0,）,3）,3,P,+/,FDP,20,mg/L,（,肝病60,）,/,D-,二聚体正常4倍,4）,PT,/,3S,（肝病,5,S）；,APTT,/,10S,5）,AT-,III,活性,60%,或蛋白,C,活性（不适用于肝病）,6）血浆纤溶酶原抗原（,PLg：Ag200mg/L,）,7）因子,VIII：C80,ng/L,/凝血酶调节蛋白（,TM,）,正常2倍,1 同时有下列3项以上实验异常,26,2 疑难或特殊病例应有下列2项以上异常,1）血浆凝血酶原碎片,1+2（,F,1+2,）,、,凝血酶-抗凝血酶,复合物（,TAT,）,或纤维蛋白肽,A（,FPA,）,水平,2）血浆可溶性纤维蛋白单体（,SFM,）,水平,3）血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（,PIC,）,水平,4）血浆组织因子（,TF,）,水平增高（阳性）或组织因,子途径抑制物（,TFPI,）,水平,27,Pre-DIC,诊断参考标准,1、存在易致,DIC,的基础疾病,2、有下列一项以上临床表现：,1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成,2）原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等,3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍,4）抗凝治疗有效,28,3、,有下列三项以上实验指标异常,1）,正常操作采集血标本易凝固，或,PT,3,S,或,APTT,5,S,2）,血浆血小板活化分子标志物含量,TG,PF4,TXB,2,GMP-140,3凝血激活分子标志物含量,F,1+2,TAT FPA,SFM,4）,抗凝活性,AT-,III,活性,PC,活性,5）,血管内皮细胞受损分子标志物,ET-1,TM,29,可溶性纤维蛋白单体复合物（,SFMC,）,凝血酶,-,抗凝血酶,III,复合物（,TAT,）,D-,二聚体（,D-D,）,纤溶酶,-,抗纤溶酶复合物（,PIC,）,目前认为对,Pre-DIC,最具价值的分子标志物,30,结合医院实际情况，,推荐较为实用的实验室检查（3,h,内）,PLT,计数,需动态观察，,15,万可排除,DIC,PT,较正常对照延长,3秒,以上有价值,Fib,定量,产妇,DIC,早期,Fib,减少可不明显,3P,实验,早期阳性率达,90%，,需排除假,+,与假,-,+,对诊断有帮助，,-,不能排除,D,-,二聚体实验,+,对诊断有帮助,红细胞碎片,10%,有帮助,31,DIC,诊断专业委员会制定全球化记分系统,表1 可能伴显性,DIC,的临床情况,脓毒血症/严重感染（任何微生物）,创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞）,器官毁坏（严重胰腺炎）,恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病）,产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）,血管异常（,Kasabach-Merrit,综合征、大血管瘤）,严重肝衰竭,严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、,GVHD）,32,表2 显性,DIC,记分诊断方案,1危险估算：患者有无导致显性,DIC,的基础疾病,2.进行,GCTs（BPC，PT，Fib，sFb，FDPs）,3.记分,*BPC（,100=0，,100=1，50=2,）,*Fb,相关产物标记物（,sFb/FDPs）,*PT,延长（,3,s6,s=2）,*Fib,水平（1.0,g/L,=0，,2,100=0,100=1 +,升高=-,1,稳定=0 下降=1,PT 3,s=1,sFb/FDPs,正常=0 升高,=1,*,3.,特殊标准,AT,正常=-1 降低,=1,蛋白,C（PC）,正常=-1 降低,=1,TAT,正常=-1 降低,=1,4.,总分,34,九、鉴别诊断,临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别,DIC,重症肝病,原发性纤溶症,易见,多见,罕见,发生率,PLT,计数,RBC,形态,出血时间,3,P,实验,优球蛋白,溶解时间,正常或,正常,棘状、芒刺、碎片,正常,正常,延长,正常或延长,正常,+,-,+,轻度缩短,正常,明显缩短,VIII:C,减少,正常或,正常,35,十、治疗原则（显性,DIC）,1、,原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量、维持血压,2、,抗血小板聚集及疏通微循环,3、,抗凝治疗,8、,其它非抗凝疗法,4、,凝血因子补充,6、,促纤溶药物（溶栓剂）应用,5、,抗纤溶治疗,7、,皮质激素的应用,36,肝素应用指征,1、,病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用.,2、,拟手术去除病因、防术中/后促凝物质入血，可短期用,3、,DIC,高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、常规治疗无效,4、,拟抗纤溶或补充凝血物质前,5、,亚急性/慢性较安全，急性,DIC,伴血管破损或新创慎用.,6、,促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用,37,1、,既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等,肝素治疗禁忌症,2、,有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病,3、,近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等,4、,手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者,5、,严重肝病，多种凝血因子合成障碍者,38,肝素治疗几点原则,1、,严格掌握适应症和禁忌症,2、,经常查血,PH,，,及时纠正酸中毒。补充叶酸及,VitK,3、,严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道）,4、,监测肝素血中浓度,剂量尽量个体化,5、,临床常以,APTT,(,正常值,40,5,S,),和,CT,为监护指标,以使前者延长60-100%,后者,300,mg/d,500,mg/d,40,肝素的用法与用量,小剂量肝素应用（12.5万,U/d）,是当前,DIC,治疗新观点,50100,U/h，,可间歇静脉给药或静点,可较长时间给药,可防止输液过多和出血的副作用,不需实验室监测,对内外科疾病并发的,DIC,效果好,41,近年有人采用,微量肝素,治疗,DIC,取得较好疗效方法：250750,U，q6h，,试管法凝血时间,20分则停药,有作者主张采用皮下注射,小剂量肝素（80,U/Kg，q46h）,安全有效，可减少出血危险性，无反应时仍可大剂量,低分子量肝素,（分子量,400,mg/L,较治疗前,50,10,9,/L,较治疗前,1/4,较治疗前,缩短5,S,以上,转为正常,回升,43,停用肝素指征,诱发,DIC,的原发病已控制或缓解,临床上明显好转,PT,缩短接近正常,Fib,升至1.5,g/L,以上,PLT,逐渐回升,凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟,出现肝素过量的症状体征及实验室检查异常,44,如何判断肝素过量？,2,h,内,iv,100,mg观察,4,h,，经补充凝血因子，出血无改善或加重，试管法,CT,30,紧急情况下测定,APTT,100s,非紧急情况下监测血中肝素水平及,试管法凝血时间,45,肝素过量如何处理？,轻度过量,，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正,明显过量,，用鱼精蛋白中和（,1,mg,中和1,mg,）,46,原发病未去除，诱因未得到有效控制,肝素治疗,DIC,无效的可能原因？,病人出血表现明显，已进入,DIC,后期,DIC,实验室指标不敏感，未早期确诊/确诊时病情严重,DIC,进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环,PLT,大量破坏，,PF4,大量释放，,PF4,可中和肝素,DIC,时患者血中,ATIII,消耗太多，肝素作用减弱,某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的,DIC,，,肝素无作用,47,合并出血或有并发症危险或须进行侵袭性操作的,DIC,Fib,0.8g/L，,PLT,300,%正常血浆,AT-III,水平）可减少,DIC,死亡率及多脏器衰竭,抗凝血酶,III,（,AT-III,）,54,用法：,1500-2000U/d,，持续静滴，,57d,当,AT-III,水平,正常,80%,时，则应用肝素有效；,30%,肝素治疗失效,无,AT-III,可用新鲜血浆或全血替代，,1U,相当于,12mL,新鲜血浆中,AT-III,含量,抗凝血酶,III,（,AT-III,）,55,其他抗凝药物的应用,组织因子途径抑制物（,TFPI）,：,与,TF/FVIIa/Fxa,复合物结合，抑制,TF,活性，与内毒素结合，减少,IL-6,产生，不易引起出血，,II,期临床正在进行，与,AT-III,有协同作用,C1,抑制物（,C1-INH）,：,有希望用于感染方面的治疗，以对抗感染性休克病人,FXII,明显活化及,C1,抑制物下降,重组,a1-,抗凝蛋白酶,：蛋白酶抑制剂，主要抑制凝血酶，,FXIa、FXIIa、,激肽释放酶，未进入临床实验,己酮可可碱,：抑制,TNF、IL-6、TF,相关基因的早期活化,56,二巯基氨基甲酸酯,：打断核因子-,kB,基因转录调控作用而抑制,TF,基因转录。,血小板活化因子（,PAF）,拮抗剂,：抑制内毒素诱导的,TNF,产生,链激酶及,tPA,：,脑膜炎球菌所致,DIC,作用有限，易出血,抑肽酶,：,通过抑制激肽释放酶、纤溶酶而抑制先纤溶，易致血栓，需与适量肝素合用,57,脉酸酯（加贝酸）,：日本近年发现的一种蛋白酶抑制剂，对凝血、纤溶、激肽补体系统有多价抑制作用：用法：,10003000,mg/d，vd，Bid,，,可与肝素合用，对产科疾患如羊水栓塞所致,DIC,疗效达80%,MD-805,（,argipidine,）,：,属抗凝血酶药物，不依耐,AT-,III,，,多用于血管手术后、血液透析、脑血栓急性期和,DIC,的抗凝治疗，用量,25-30mg/d,vd,硫酸皮肤素（,DS,）,：,用于治疗急性白血病,DIC,，,0.3,mg/Kg.h,连续,vd,58,蛋白,C（PC）,浓缩物,：Levi,首先报道,PC,浓缩物成功治疗,DIC,，,Colvin,及,Rintala,等提倡脑膜炎球菌引起,DIC,或爆发性紫癜使用,PC,浓缩物（100,U/kg，Q6h）,合并,AT-III,而活化蛋白,C,能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性，有报道,APC（500010000U/d，,共2,d）,治疗胎盘早剥引起的急性,DIC,安全有效,重组水蛭素,：,不依耐,AT-III,就能抑制凝血酶，动物实验对继发于血液肿瘤的,DIC,有效，临床对照研究在进行,重组线虫抗凝蛋白（,rNAPc2）,：,从线虫抗凝蛋白家族分离而得，是一种强有利的特异,TF/FVIIa/Fxa,复合物抑制剂，目前正进行,II III,期临床研究,抗,TF,单克隆抗体,：与,TF,特异结合而抑制,TF,活性,59,新近研究证明凝血与炎症之间存在网络关系。炎症因子可诱导单核细胞和血管内皮细胞表达组织因子与,PAI-I，,成为,DIC,发病机制中的主要一环。而凝血活化形成的丝氨酸蛋白酶（凝血酶,FXa,、,FV,II,a/TF,）,通过与,G,-,蛋白藕联的蛋白酶激活受体（,PAR,）,与效应器蛋白酶受体（,EPR,）。,加强炎症反应，因此使用天然抗凝蛋白遏制这一恶性循环已成为治疗,DIC,的重要研究方向,天然抗凝蛋白治疗,DIC,的机制与地位,DIC,时，患者血浆中的抗凝蛋白因消耗,及合成,而明显减少，其程度与预后相关,60,败血症,DIC,多并发器官功能失调或,MOFF,，,出现代酸、急性中毒性脑病、无尿、缺氧与低血压，重点在于抗生素应用、代谢紊乱的桥正、生命体征维持、应用肝素抗凝及抗制微血栓继续形成、调整促炎-抗炎平衡等,产科,DIC,临床发病急骤，进展迅速，出血症状明显，但发病机制单一，原发病较易控制，关键在于及时解除原发疾病及控制出血，积极补充凝血因子（替代疗法），肝素应用慎重（小剂量、短程）（羊水栓塞除外）,恶性肿瘤引起的,DIC,多由肿瘤晚期广泛浸润及化疗过程中肿瘤溶解所致，表现为亚急性或非显性，需积极控制原发病，加强水化、碱化及支持治疗,几种特殊类型,DIC,的处理,61,DIC,是以血管内凝血系统激活为特征的获得性综症，,临床表现和转归视,凝血和纤溶两个系统的平衡状况，,损伤严重可导,MODS,DIC,的早期诊断和治疗对其预后和转归至为重要，尤其对,pre-DIC,的早期治疗,，可明显降低,DIC,死亡率，而早期诊断有赖于实验室的,分子标志物检查,控制病因和凝血因子补充,是,DIC,治疗的两个基础，而,抗凝和抗纤溶治疗,则需视,DIC,不同阶段而个体化,小 结,62,谢谢,!,63,