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性激素与抑郁症关系的研究进展

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

【关键词】 性激素
　　大量的研究资料显示，女性抑郁症的发病率是男性的2倍，而在产后、经前期、围绝经期等特殊时期又是女性情绪障碍的高发期。老年男性也是抑郁症的高发人群。抑郁症发病的这种性别差异及某个年龄段的聚集现象引发了人们对抑郁症患者性腺功能的研究兴趣。本文就性激素与抑郁症的关系研究进展作一综述。
　　1 性激素和女性抑郁症

　　美国国立精神卫生研究所的流行病学调查表明，女性抑郁症（包括重症抑郁和心境恶劣）的患病率高达8%，为男性的近2倍，这种差异自青少年之初始，一直持续到绝经时止［1］，提示抑郁症可能与女性激素的异常相关联。研究表明，在产后、经前期及围绝经期等性激素水平变化迅速的阶段，妇女患抑郁症的比例明显高于一般人群，国外大约2%～10%的妇女在黄体期满足DSM-Ⅳ中黄体期烦闷障碍（PMDD）的诊断标准，而且女性抑郁患者的病情在经前期恶化；妊娠妇女20%有抑郁症状，10%可以诊断为重性抑郁，产后12个月内，10%的妇女会患抑郁，前4个月发生率最高［2］。绝经前期也是抑郁症的高发期，45～49岁的妇女精神症状的发生率及自杀率比同龄男性高，80%的绝经期妇女有心境紊乱。绝经后抑郁发生率是否上升存有争论。青春期也是女性抑郁的高发时期，Angold等［３］认为，青春期发病率迅速升高的原因应归于雄激素与雌激素的变化，而在性激素水平相对稳定的成年期、儿童期及绝经期以后女性抑郁的患病率相对较低。这些现象使人们想到雌激素是否可以抗抑郁。目前有较多研究提示，性激素可能通过5-羟色胺（5-HT）及其相关系统参与抑郁症的起病。患者体内5-HT水平明显低于正常人，5-HT功能活动降低与抑郁症患者的多项临床症状密切相关。雌激素可以调节很多神经递质系统，包括多巴胺（DA）、5-HT、去甲肾上腺素（NE）、乙酰胆碱、谷氨酸系统，实验室证据证明雌激素能促进神经元萌芽，促进大脑胆碱能活性，降低大脑淀粉样蛋白浓度，增加5-HT突触后膜的活性和NE的再摄取，抑制单胺氧化酶的活性。
Muck-Seler等［4］使用荧光放射免疫技术测定发现抑郁症患者血小板5-HT浓度明显低于健康人，表明抑郁症与5-HT转运紊乱相关。雌二醇有调节5-HT受体mRNA的潜在作用，但雌激素和哪种特异性5-HT受体相互作用及其作用机制还未证明。Maggi等认为在所有的已知神经细胞，包括小胶质细胞上都出现雌激素受体表达的现象，雌激素除选择性控制脑核团的分化、繁殖、性行为外，还影响抑郁及Alzheimer病的表现。 Shively等［5］对具有与人类相似的神经受体和中枢神经系统的猿猴的性腺功能的研究表明，性激素在5-HT代谢、合成及再生成上有复杂的生理功能，在促使5-HT释放及受体活性上也有生物作用，这一系统调节着认知功能和情感。
5-HT1A受体突触后脱敏可能是改善抑郁症状的基础，动物实验显示应用雌二醇可诱导5-HT1A受体突触后脱敏。Carrasco等［6］的动物实验证明雌二醇的应用引起下丘脑室旁核的RGSZ1蛋白的剂量依赖性增量调节，Raap等［7］发现雌激素显著降低催产素、促肾上腺皮质激素和皮质酮对5-HT1A受体激动剂的反应强度，且这种激素反应的削弱伴有下丘脑Gz、Gi1和Gi3蛋白水平的明显下降，Gz蛋白调节5-HT的释放和5-HT对催乳素和促肾上腺皮质激素释放的促进作用，RGSZ1是Gz蛋白信号转导的负调节子。这些提示雌激素可能通过对RGSZ1蛋白的增量调节引起5-HT1A受体突触后脱敏，进而起到抗抑郁作用。Osterlund等［8］的动物试验发现，行卵巢切除术的大鼠可出现5-HT1结合、5-HT2A结合和表达、5-HT转运子结合点和表达的降低，更重要的是给卵巢切除术的大鼠用雌激素治疗可逆转这些改变；而长期给予雌激素可导致5-HT1受体和α受体数目减少，5-HT2受体亲和力升高。雌二醇和血清素系统的这种相互作用增加了女性周期中情感性障碍的易感性，并为临床雌二醇治疗提供了理论依据。卵巢激素在5-HT神经系统的作用位点不但影响5-HT神经元，而且影响5HT传入和传出神经元。这样，包含雌激素和孕激素受体的神经元信息就有可能影响心境、认知、疼痛和其它许多功能。

　　雌激素受体基因多态性对情绪障碍的影响：雌激素通过雌激素受体在中枢神经系统起作用，雌激素受体（ER）是一类由配体激活的核转录因子，广泛表达于与情感刺激加工相关的脑区域，如海马、杏仁核、下丘脑、额皮质和脊核。已鉴定出了两种雌激素受体α和β，并有各自的基因，分别位于第6号和第14号染色体的长臂上。Jones等的研究表明，雌激素受体基因多态性可能与部分情感障碍和产褥期精神障碍有关。Kravitz等［9］的研究发现，由于人种不同，非裔美国人、拉丁美洲人、高加索及中国、日本等妇女雌激素受体基因的多态性也存在差别，这种差别可能导致各个人种情绪障碍和绝经期综合征的发生率及其表现形式有所不同。ERα基因多态性可以调节α雌激素受体的表达，已经证明ERα多态性与阿尔海茨默病、绝经后妇女的骨密度和健康的青少年男性有关。有关ERα多态性与抑郁的相关性的研究结果并不一致。台湾一项研究发现，女性严重抑郁症患者的PvuII基因型及等位基因频率和健康对照组有显著差异，提示在女性中ERα多态可能增加严重抑郁症的易感性［10］，而Malacara等的研究显示ERα基因型和绝经后情绪症状无关。ERα多态性和抑郁的相关性未有明确结论，较早的报道双相障碍和14号染色体上ERα基因所在的区域有一定联系。
催乳素（PRL）：PRL为一种垂体前叶激素，在对精神病人中枢神经系统功能的研究中发现，它能影响DA的活动并改变DA受体的敏感性。PRL的分泌受到下丘脑-垂体漏斗结节神经元的直接抑制性调节，PRL也通过对下丘脑的短距离反馈回路抑制自身的释放。给人注射左旋色氨酸可使PRL明显升高，提示5-HT系统积极参与了对PRL释放的调节。精神分裂症和抑郁症病人可有PRL水平下降，及PRL日夜节律的改变。月经过少、泌乳和各种原因的PRL分泌过高都可有抑郁、精力不足、焦虑、对应激的耐受能力减低等表现。通过治疗血清PRL下降后，上述症状可获改善。
睾酮：睾酮是最活跃的雄性激素， Rohr认为女性抑郁之所以双倍于男性的原因就在于女性体内激素失衡，处于围绝经期及绝经期的抑郁及认知功能改变与体内睾酮过高或过低有关，即体内睾酮的失衡，过多或过少的睾酮均可以引起抑郁症状，过高可引起抑郁、反社会行为、物质滥用；过低则产生抑郁、精力缺乏、性功能下降、性交困难、自我低估、注意力不能集中。
孕激素：有观点认为孕激素自身可以引起抑郁、沮丧、衰弱等，但也可以起到抗抑郁作用。Buckwalter［11］的研究显示，在怀孕时高孕酮水平与心境障碍增多有关，产后6～10周发展成抑郁症的妇女血中孕酮水平较无产后抑郁的妇女明显升高，怀孕时高的孕酮水平预示着产后6～10周发生抑郁症状。Ladisich［12］的研究认为，孕激素可以增加5-HT的代谢但不影响NA的代谢。Nappi［13］研究提示产后抑郁患者HAMD分与血清别烯醇酮（孕酮前体）和孕酮水平呈负相关。早年的研究认为，孕酮对产后抑郁、绝经后抑郁无治疗价值。国外也有研究以雌激素配合孕酮联合治疗围绝经期和绝经后抑郁综合征，认为两者联用可以消减雌激素的副作用，平衡体内激素水平，但也有研究认为雌激素联用孕激素会对雌激素起反作用。
　　2 雄激素与男性抑郁症
对男性抑郁症的生殖激素相关研究中，以睾酮与男性抑郁症的研究最多。McIntyre 等［14］发现中年男性抑郁患者具有生物活性的睾酮和总睾酮水平均低于健康人，具生物活性的睾酮水平的改变可能是中年男性抑郁发生的一个易感因素。男性抑郁症患者常有轻度外周睾丸酮、LH、FSH水平下降，这种改变可随症状的改善而恢复。研究发现，持续数年的低睾酮水平的男性比睾酮水平正常的男性更易患抑郁症，这使人们联想到是否单一测定睾酮水平可以预测抑郁的发生，睾酮水平是否可以作为男性易患抑郁症高风险的一个标记。Molly等［15］的一项对大于50岁的男性预测抑郁发生的研究中，2年中连续测得低睾酮水平的男性比正常睾酮水平的男性患抑郁症的比率更高。Anderson等［16］在正常男性中采用单盲、安慰剂对照比较超生理剂量的睾酮对性功能和情绪的影响，发现情绪无明显变化，攻击行为增加。在另一项类似的研究中发现超生理剂量的睾酮治疗会使正常男性出现燥狂量表的分值增高，攻击行为分值增高，少数出现明显的躁狂症状。难以应付的应激可能与睾酮水平降低相关联。动物研究表明，居统治地位的狒狒应激时睾酮水平增加，而处于从属地位的狒狒应激时睾酮水平降低。有理由假设，后者比前者的应激应付能力差，故推测难以应付的应激与睾酮水平降低相关联。难以应付的应激导致脑内去甲肾上腺素应激性增加，出现觉醒和焦虑，久之则出现去甲肾上腺素耗竭，导致抑郁症和HPA轴亢进，其中促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和皮质醇抑制促性腺激素释放激素（GnRH），从而抑制HPG轴，导致睾酮水平下降。睾酮降低通过促进5-HT3受体和减少GABA转运，分别降低5-HT、NE、DA和GABA能神经传导，引起抑郁，睾酮下降还可致食欲和性欲减退。在动物模型中，睾酮增加皮层5-HT2A受体结合密度，在人类，皮层5-HT2A受体可能随老龄而减少，低睾酮通过改变中枢神经系统5-HT功能和减少5-HT2A受体的密度而使老年人更易引起抑郁。
【参考文献】
　　1 Rohr UD. The impact of testosterone imbalance on depression and wonen’s health. Maturitas， 2002， 41(1):25～46.

　　2 Kimberly A, Yonkers MD. Special issues related to the treatment of depression in women. J Clin Psychiatry, 2003， 64(1):8～12.

　　3 Angold A. Pubertal changes in hormone levels and depression in girls. Psychol Med，1999，29(5):1043～1053.

　　4 Muck-Seler D, Pivace N, Mustapic M, et al. Platelet serotonin and plasma prolactin and cortisol in healthy, depressed and schizophrenic women. Psychiatry Reserch, 2004, 127:217～226.

in middle-aged men．Psychoneuroendocrinology， 2006，31(9):1029～1035.

　　15 Molly MS, Victoria MM, Kevin LS, et al. Low testosterone levels predict incident depressive illness in older men: effects of age and medical morbidity. J Clin Psychiatry，2005，66(1):7～13.