克罗恩病...ppt

演讲者-苏其玲2021/3/29 星期一1 克罗恩病是什么呢？克罗恩病(crohndisease,CD)，又称局限性回肠炎、局限性肠炎、节段性肠炎和肉芽肿性肠炎，是一种原因不明的肠道炎症性疾病。本病和慢性非特异性溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病(IBD)。本病分布于世界各地，国内较欧美少见。近十余年来临床上已较前多见。据1950-1982年国内文献报道，经手术及病理证实的共523例，而1987-1993年文献报道625例。男女间无显著差别。任何年龄均可发病，但青、壮年占半数以上。2021/3/29 星期一2 病因和发病机制：病因尚未明，可能为多种致病因素的综合作用，与免疫异常、感染和遗传因素似较有关。免疫患者的体液免疫和细胞免疫均有异常。半数以上血中可检测到结肠抗体、循环免疫复合体(CIC)以及补体C2,C4的升高。利用免疫酶标法在病变组织中能发现杭原抗体复合物和补体C3。组织培养时，患者的淋巴细胞具有毒性，能杀伤正常结肠上皮细胞;切除病变的肠段，细胞毒作用亦随之消失。白细胞移动抑制试验亦呈异常反应，说明有细胞介导的迟发超敏现象;结核菌素试验反应低下;二硝基氯苯(DNCB)试验常为阴性，均支持细胞免疫功能低下。近年来还发现某些细胞因子，如II-1,2,4,6,8,10,y干扰素和a肿瘤坏死因子等与炎症性肠病发病有关。说明CD的发病可能与免疫异常有一定关系。2021/3/29 星期一3 感染应用特异性的DNA探针以PCR方法发现2/3CD患者组织中有副结核分枝杆菌(MP);用CD组织匀浆接种金黄地鼠，半数出现肉芽肿性炎症，40%为MPPCR阳性;CD组织中可找到麻疹病毒包涵体;在无菌环境下，实验动物不能诱发肠道炎症;另外甲硝唑对CD有一定疗效。所有这些均提示感染在CD的发病中可能有一定作用。遗传本病发病有明显的种族差异和家族聚集性。就发病率而言，白种人高于黑人，单卵双生高于双卵双生;CD患者有阳性家族史者10%一15%;研究发现本病存在某些基因缺陷。以上提示本病存在遗传倾向。以前的研究证明了16号染色体上的一种基因的突变与克罗恩氏病之间的关系。近期发表的一些文章确定这种基因是NOD2基因，在细菌触发的炎症反应中起作用。临床上使用抗菌素治疗某些克罗恩氏病。在实验室里，在无菌环境中制备的炎症性肠病(IBD)动物模型经常不表现为IBD。因此NOD2基因是克罗恩氏病的易患基因非常好的候选，以及与克罗恩氏病发生、免疫反应和肠细菌作用有关的一种重要共同致病因子。2021/3/29 星期一4NOD2是一种富含亮氨酸的重复基因，为感知脂多糖所必须并可激活核因子B(NF-B)信号传递途径。类固醇可抑制NF-B以及肿瘤坏死因子和其它细胞因子的表达。克罗恩氏病病人单核细胞NF-B激活和肿瘤坏死因子表达加速。NOD2表达局限在单核细胞，在这里作为致病细菌成分的细胞浆受体。易患结肠炎的小鼠脂多糖信号传递有缺陷。研究人员筛查了512例来自德国和英国家庭或德国三人组(有IBD 的德国病人及他们无病的父母)的病人，以及正常对照。溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的诊断通过临床、放射学、内窥镜和组织学检查确定。将不确定结肠炎病人从研究中排除。6%克罗恩氏病病人是NOD2纯合子。溃疡性结肠炎病人没有属于这一类的，对照组也没有NOD2纯合子。NOD2杂合子存在于18%的克罗恩氏病、6%的溃疡性肠炎病人，以及8%的对照。Hampe等人指出，突变少见，只有6.5%的克罗恩氏病病人是纯合子。这种突变为克罗恩氏病的发生提供了高度风险。NOD2和溃疡性肠炎之间没有相关性，但是NF-B活化在克罗恩氏病强于溃疡性肠炎。2021/3/29 星期一5病理：克罗恩病是贯穿肠壁各层的增殖性病变，并侵犯肠系膜和局部淋巴结。病变局限于小肠(主要为末端回肠)和结肠者各占30%，二者同时累及各占40%，常为回肠和右半结肠病变。Crohn将病理变化分为急性炎症期、溃疡形成期、狭窄期和痰管形成期(穿孔期)。本病的病变呈节段分布，与正常肠段相互间隔，界限清晰，呈跳跃区(skip area)的特征。急性期以肠壁水肿炎变为主;慢性期肠壁增厚、僵硬，受累肠管外形呈管状，其上端肠管扩张。粘膜面典型病变有:溃疡:早期浅小溃疡，后成纵行或横行的溃疡，深入肠壁的纵行溃疡即形成较为典型的裂沟，沿肠系膜侧分布。肠壁可有脓肿。卵石状结节:由于粘膜下层水肿和细胞浸润形成的小岛突起，加上溃疡愈合后纤维化和疤痕的收缩，使粘膜表面似卵石状。肉芽肿:无干酩样变，有别于结核病。肠内肉芽肿系炎症刺激的反应，并非克罗恩病独有;且20%30%病例并无肉芽肿形成，故不宜称为肉芽肿性肠炎。瘘管和脓肿:肠壁的裂沟实质上是贯穿性溃疡，使肠管与肠管、肠管与脏器或组织(如膀耽、阴道、肠系膜或腹膜后组织等)之间发生粘连和脓肿，并形成内瘘管。如病变穿透肠壁，经腹壁或肛门周围组织而通向体外，即形成外瘘管。2021/3/29 星期一6临床表现：比较多样，与肠内病变的部位、范围、严重程度、病程长短以及有无并发症有关。典型病例多在青年期缓慢起病，病程常在数月至数年以上。活动期和缓解期长短不一，相互交替出现，反复发作中呈渐进性进展。少数急性起病，可有高热、毒血症状和急腹症表现，多有严重并发症。偶有以肛旁周围脓肿、痰管形成或关节痛等肠外表现为首发症状者。本病主要有下列表现。(一)腹泻常见(70%90%。多数每日大便26次，一般无脓血或粘液;如直肠受累可有脓血及里急后重感。(二)腹痛常见(50%-90%)。多位于右下腹，与末端回肠病变有关。餐后腹痛与胃肠反射有关。肠粘膜下炎症刺激痛觉感受器，使肌层收缩，肠壁被牵拉而剧痛。浆膜受累、肠周围脓肿、肠粘连和肠梗阻、肠穿孔和急性腹膜炎以及中毒性巨结肠等均能导致腹痛。以急性阑尾克罗恩病为首发症状的仅占1.8%,但克罗恩病病程中出现一般急性阑尾炎的可达14%50%。(三)发热占5%-40%。活动性肠道炎症及组织破坏后毒素的吸收等均能引起发热。一般为中等度热或低热，常间歇出现。急性重症病例或伴有化脓性并发症时，多可出现高热、寒战等毒血症状。(四)腹块约1/3病例出现腹块，以右下腹和脐周多见。肠粘连、肠壁和肠系膜增厚、肠系膜淋巴结肿大、内瘘形成以及腹内脓肿等均可引起腹块。易与腹腔结核和肿瘤等混淆。(五)便血与溃疡性结肠炎相比，便鲜血者少，量一般不多。(六)其他表现有恶心、呕吐、纳差、乏力、稍瘦、贫血、低白蛋白血症等营养障碍和肠道外表现以及由并发症引起的临床表现。2021/3/29 星期一7并发症和肠外表现：40%以上病例有程度不等的肠梗阻，且可反复发生。急性肠穿孔占10%-40%。肛门区和直肠病变、瘘管、中毒性巨结肠和癌变等，国内相对少见。肠外或全身性病变有:关节痛(炎)、口疤疹性溃疡、结节性红斑、坏疽性脓皮病、炎症性眼病、慢性活动性肝炎、脂肪肝、胆石病、硬化性胆管炎和胆管周围炎、肾结石、血栓性静脉炎、强直性脊椎炎、血管炎、白塞(Behcet)病、淀粉样变性、骨质疏松和柞状指等;年幼时患病的可有生长受阻表现。本病主要发生于年轻人，以1530岁为最多见，随着年龄增加，发病率有所下降，男女发病率近于相等。它主要是侵犯年轻人消化道伴有溃疡和纤维化的肉芽肿性病变，是一种胃肠道的慢性反复发作性的非特异性全肠炎。本病临床起病缓慢，病程较长，可达数月或数年，早期有长短不等的活动期和缓解期，随后呈进行性发展。本病常见症状为腹痛、腹泻、低热，偶有溃疡穿孔至肠外组织或器官，可形成脓肿、瘘管等并发症，部分患者可出现难治性肛门直肠周围瘘管及肛裂等病变。肠梗阻是本病最常见的并发症，其次为腹腔脓肿。严重者可出现全身性低蛋白血症、贫血、营养不良等全身症状。国外病例肠外表现多见，可有杵状指、关节炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、硬化性胆管炎、血管炎、慢性活动性肝炎等。2021/3/29 星期一8治疗：目前尚无根治疗法。支持疗法和对症治疗十分重要。加强营养、纠正代谢紊乱、改善贫血和低白蛋白血症。必要时可输血、血浆、白蛋白、复方氨基酸，甚至要素饮食或静脉内全营养（TPN）。Teahon经10年观察113例克罗恩病服用要素饮食，其缓解率为85%，与肾上腺皮质激素相比，其缓解率以及1,3,5年的复发率无明显异常。解痉、止痛、止泻和控制继发感染等也有助于症状缓解。应用阿托品等抗胆碱能药物，应警惕诱发中毒性巨结肠可能。补充多种维生素、叶酸以及铁、钙等矿物质。锌、铜和硒等元素是体内酶类和蛋白质的组合成分，具有保护细胞膜作用。2021/3/29 星期一9(一)水杨酸偶氮磺胺吡啶(Sulfasalazine,SASP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)适用于慢性期和轻、中度活动期病人。SASP在结肠内由细菌分解为5-ASA与磺胺吡啶。后者能引起胃肠道症状和白细胞减少、皮疹和精液异常而导致不育等不良反应;而前者则是SASP的有效成分，主要是通过抑制前列腺素合成而减轻其炎症。治疗剂量为4-6g/d，分4次服用，一般3-4周见效，待病情缓解后可逐渐减量至维持量1-2g/d，维持多久说法不一，多数主张连续应用12年。一般认为SASP不能预防克罗恩病复发。对不能耐受SASP或过敏者可改用5-ASA。5-ASA的剂型有多种，国内目前已有供应的如Pentasa(颇得斯安)2-4g/d，分4次服用;奥沙拉嗪(含2分子5-ASA，由偶氮基联结而成)等。对直肠和乙状、降结肠病变可采用SASP或5-ASA制剂2-4g/d灌肠或栓剂0.5g/枝,1-2次/d，肛门用药。严重肝、肾疾患、婴幼儿、出血性体质以及对水杨酸制剂过敏者不宜应用SASP及5-ASA制剂。有介绍对SASP过敏者可试脱敏疗法，可能使部分患者得以继续服用SASP。方法是先停药1-2周后，自250mg/d开始，每7-10天增加250mg/d，至2g/d时维持。一般认为妊娠和哺乳期可继续用药，但也有认为妊娠最后数周不宜使用。2021/3/29 星期一10(二)肾上腺皮质激素皮质激素的作用为稳定溶酶体酶，减少毛细血管通透性，抑制化学趋向性及吞噬作用，并能影响细胞介质的免疫反应。常用于中、重症或暴发型患者。治疗剂量为泼尼松(强的松)40-60mg/d，用药10-14天，有75%一90%患者症状缓解，以后可逐渐减量至5一15mg/d，维持2-3个月。对不能耐受口服者，可静滴氢化可的松200-400mg/d或甲基强的松龙48mg/d或ACTH40-60u/d,14天后改口服泼尼松维持。由于皮质激素的严重副作用和无益于预防，因此一般主张在急性发作控制后尽快撤掉。10%一15%病人在完全停用激素后症状复发而需长期口服泼尼松10-15mg/d以控制病情，也可采用隔日口服泼尼松或合用SASP或s-ASa作为维持治疗。对直、乙结、降结肠病变可采用药物保留灌肠，如氢化可的松唬珀酸盐100mg,0.5%普鲁卡因100m1，加生理盐水100m1;缓慢直肠滴人，每晚1次;也可与SASP,s-ASA或锡类散等药物合并使用，妊娠期也可应用。用药过程中应警惕肠穿孔、大出血、腹膜炎及脓肿形成等并发症。（三）茯苓佩兰汤苗医认为：克罗恩病的发病原因多由于饮食不节、劳累过度或情志失调等致使人体消化功能紊乱，从而引发本病。雷山县福源诊所茯苓佩兰汤立足病根，药材选自生态环境天然的苗族圣山雷公山，药材珍稀，诸药配伍，药物成分相互作用，药性温和高效，直达病灶。用药方式为水煎药物后服用汤剂。一日一付，每日三次，每次一碗，15付为一疗程。2021/3/29 星期一11(四)其他药物对磺胺药或肾上腺皮质激素治疗无效者，可改用或加用其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、6-琉嘌呤(6MP)、环胞素、FK506等，也可合用免疫增强剂，如左旋咪唑、干扰素、转移因子、卡介苗及免疫球蛋白等;此外，甲硝唑(灭滴灵)、广谱抗生素、分离的丁细胞和单克隆抗体等也可应用，但上述各药的疗效评价不一。硫唑嘌呤和6MP能竞争抑制嘌呤核糖核甘酸的生物合成。硫唑嘌呤在体内代谢为6MP，对难治性克罗恩病有诱导缓解，促进瘘管闭合并减少激素用量的作用;对溃疡也有诱导和维持缓解作用。常用剂量为每日1.5mg/kg，如同时应用别嘌醇，剂量可减半。平均起效时间为3个月，如用药半年未见效，可停药。副作用有胰腺炎(3.3%)，骨髓抑制(2%)，过敏性肝损伤(0.3%)等。因有诱发肿瘤可能，不宜用于肿瘤高危人群，也不宜用于妊娠妇女。环胞素能抑制细胞因子，如III和Y干扰素等，对耐药的克罗恩病是否有效说法不一。有报告短期口服有利于瘘管愈合。氨甲蝶吟(MTX)是叶酸拮抗剂，适用于难治性病变，急性CD肌肉注射25mg，每周1次，连续12周，4/5患者临床症状及内镜检查改善。慢性患者在上述治疗有效后改为口服15mg，每周1次，每月减2.5mg，至每周7.5mg,3/4左右患者有效，在治疗剂量下对骨髓抑制不明显。甲硝唑除抗菌作用外，尚有免疫调节作用，主要用于回结肠和结肠CD，常用剂量每日10-15mg/kg，因有恶心、纳差、头晕、外周神经炎等副反应，因此宜从小剂量开始，维持剂量100-200mg/d，如6个月无效可停药。对小肠CD的疗效评价不一。此外，有采用FK506，抗TNF-a。单抗，重组IL-10以及T淋巴细胞分离取出术等治疗CD有一定疗效的报告，但远期疗效有待进一步观察。(五)外科手术。2021/3/29 星期一12克罗恩病容易与哪些疾病混淆：1.小肠及回盲部疾病(1)急性阑尾炎：一般腹泻少见，右下腹痛比较严重，压痛及肌紧张更明显。发病急，病程短，有发热，血白细胞增加。但有些病例仍难准确地鉴别。当可疑急性阑尾炎，病情重且持续时，应剖腹探查，以免阑尾坏死或穿孔造成更严重后果。腹部CT扫描有助于两者的鉴别。(2)肠结核：与本病不易鉴别，X线表现也很相似。在其他部位如肺部或生殖系统有结核病灶者，多为肠结核。结肠镜检查及活检有助鉴别，如仍不能鉴别，可试用抗结核治疗。如疗效不显著，常需开腹探查，经病理检查才能诊断。病理检查中，结核病可发现干酪性肉芽肿，而Crohn病则为非干酪性肉芽肿。(3)小肠淋巴瘤：腹泻、腹痛、发热，体重下降，疲劳感更为明显，更易发生肠梗阻。症状多为持续性，恶化较快。腹部肿块与Crohn病比边界较清楚，较硬，一般无压痛。可有浅表淋巴结和肺门淋巴结肿大以及肝、脾明显肿大。X线及小肠镜检查可发现肠腔内肿物及溃疡。小肠活检有助于诊断。(4)十二指肠壶腹后溃疡：十二指肠Crohn病常与消化性溃疡的症状和X线表现相似。但Crohn病的疼痛不如十二指肠溃疡有规律。纤维内镜检查及活检有助于诊断。制酸剂治疗对消化性溃疡有效，而对Crohn病则无效。(5)非肉芽肿性溃疡性空肠回肠炎：腹痛和腹泻是此病的突出表现。体重下降，吸收不良和低蛋白血症更为明显。小肠活检病变为弥漫性，绒毛变平和增厚，基底膜炎症浸润，黏膜溃疡。2021/3/29 星期一132.结肠疾病(1)溃疡性结肠炎见表1。(2)缺血性结肠炎：为血管供血障碍所致。多见于老年人。起病较急骤，多先有腹痛，继之腹泻便血。病程为急性过程。结肠镜及钡灌肠造影有助于诊断。(3)结、直肠结核：较回盲部少见。其特点见回肠、小肠结核。(4)阿米巴肠炎：寻找阿米巴原虫有助于诊断，但慢性阿米巴肠炎难以找到阿米巴原虫。据报道，血凝试验是诊断阿米巴肠炎的有用方法。(5)结肠淋巴瘤：参见小肠淋巴瘤。通过结肠镜及其活检一般可明确诊断。(6)放射性结肠炎：与放射部位相一致，病变程度与放射量有关。2021/3/29 星期一14手术疗法：1.手术治疗克罗恩病的适应证肠梗阻、急性肠穿孔、肠道大出血、慢性穿孔形成脓肿或肠瘘。不能排除癌肿或结核。内科治疗无效的病例。2.手术治疗克罗恩病的手术方式主要为肠切除、端端吻合术，近端以柔软肠管为标志，远端多近升结肠部，过多切除正常肠管，不能防止复发。2021/3/29 星期一15谢谢你的聆听2021/3/29 星期一16