质谱相关的理论基础.ppt

单击此处编辑母版样式,单击此处编辑幻灯片母版样式,第二层,第三层,第四层,第五层,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,体内药物分析,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,质谱相关的理论基础,第一节 药物的体内过程,一、,药物的吸收,二、,药物的分布,三、,药物的代谢,四、,药物的排泄,返回,首页,第二章 第一节,药物在作用部位达到足够浓度,产生,药效,6/14/2025,2,一、药物的吸收,（,Absorption,）,第二章 第一节,血管内给药,（,静脉给药,-,无吸收过程,）,血管外给药,（,入血前经历吸收过程,）,给药途径,口服、肌肉、舌下、直肠、皮肤,除静脉给药外,其他给药途径都存在吸收的过程,只有吸收的药物才能产生预期治疗作用。,6/14/2025,3,一、药物的吸收,（,Absorption,）,第二章 第一节,药物由给药部位未经化学结构变化而进入血液循环系统的过程。,影响吸收速率的因素：,药物的理化性质（如脂溶性、解离度）,药物转运的类型,给药途径,药物剂型,吸收部位的血流状况,药物浓度,6/14/2025,4胃肠道吸收,注射部位的吸收,粘膜与皮肤吸收,其他部位的吸收,第二章 第一节,一、药物的吸收,（,Absorption,）,6/14/2025,5,胃肠道,吸收,1.,胃的吸收,第二章 第一节,药物的离解度,药物的脂溶性,药物,pH,停留时间短,吸收量有限,有机弱酸性药物易吸收,6/14/2025,6,胃肠道,吸收,第二章 第一节,2.,小肠吸收,（,主要部位,）,停留时间长,吸收面积大,有机弱碱性药物易吸收,6/14/2025,7,3,影响胃肠道吸收的因素,a.,剂型及理化特性：,分散片、普通片和缓释片将,改变C,max、,T,max,第二章 第一节,返回,第一节,6/14/2025,8,3影响胃肠道吸收的因素,第二章 第一节,返回,第一节,b.食物：,延缓吸收,但不影响吸收的总量.,不同的食物pH值,脂溶性,纤维素含量,对胃肠道的刺激程度可使药物的吸收增加或减少.,青霉素,氢氯塞嗪,吸收量,吸收量,吸收速度,地高辛,苯妥英,吸收量,吸收量,6/14/2025,9,3影响胃肠道吸收的因素,第二章 第一节,返回,第一节,胃肠道血流量;,胃肠道黏膜分泌物的容量、,组份和粘度的改变;,胃排空的速率.,6/14/2025,10,d.药物的首过效应,(First Pass Effect),首过效应,药物在经肠道吸收首次进入肝脏时,有些药物可被肠液或肠壁上的肠菌酶破坏,或在肝内受到微粒体混合功能氧化酶等药酶代谢的影响,使进入体循环的药量减少。,如：普萘洛尔,3影响胃肠道吸收的因素,第二章 第一节,6/14/2025,11,e.药物相互作用：,药物配伍使用时可影响其中某一药的胃肠道吸收.,含二价或三价金属离子（钙、镁、,铁、铋、铝）药物若与四环素类、喹,诺酮类抗生素等同服,胃肠道内形成,难溶解性络合物,吸收减少.,（,附图,）,3影响胃肠道吸收的因素,第二章 第一节,6/14/2025,12,f.吸烟对药物吸收的影响：,影响药物的治疗作用或增加不良反应。,烟草中多环芳烃化合物能增强肝药酶活性,加速一些主要经肝脏转化,（羟基化、去甲基化）,代谢药物加快和清除,使其血药浓度及疗效降低。3影响胃肠道吸收的因素,第二章 第一节,6/14/2025,13,二、药物的分布,（,Distribution,）,药物从给药部位吸收进入血液后,再由血液透过各种生理屏障向机体各部位可逆转运的过程称为分布。,第二章 第一节,返回,首页,第一节,6/14/2025,14,3连续用药产生耐药性,不同的食物pH值,脂溶性,纤维素含量,对胃肠道的刺激程度可使药物的吸收增加或减少.,（一）对映体药物体内过程的 立体选择性,测定活性代谢物的浓度有助于解释临床观察结果和阐明药理效应。,不同药物制剂或相同的药物制剂通过比较两种制剂的药-时曲线,并对其AUC、Cmax和Tmax进行统计学分析,判断两种制剂是否生物等效.,二、游离型药物浓度与药效的关系,（2）缺点测得的游离血药浓度受稀释作,具有分离和定量双重功能.,通过代谢,将亲脂性的药物变成极性较强、更易于由肾脏排泄的产物代谢物。,药物总浓度=游离药物浓度+结合药物浓度,血流灌注速率（每毫升组织ml/min）,血液中药物浓度 游离型药物浓度,二、血药浓度的临床应用(自学）,血流灌注速率（每毫升组织ml/min）,返回 药动学参数,影响药物分布的主要因素,药物的化学结构与理化性质,血流量与膜通透性,体内特殊屏障,药物与血浆蛋白的结合,第二章 第一节,返回,第一节,6/14/2025,15,（,一,）,药物的化学结构与理化性质,药物 血液循环 分布于组织间质液或细胞内液,返回,药物的分布,第二章 第一节,药物酸碱性；,药物的解,离,度、亲脂性；,药物与血浆蛋白结合的能力。,6/14/2025,16,（二）,血流量与膜通透性,影响药物转运到各组织的分布速度因素:,6/14/2025,17,（二）,血流量与膜通透性,1.血流量灌注速率,：,每单位组织容积中,每分钟通过组织的血液毫升数。,6/14/2025,18,（二）,血流量与膜通透性,标准体重人体不同组织的血流灌注速率,器官,心脏血流输出量（ml/min）,血流灌注速率（每毫升组织ml/min）,肺,100,10,肾,22,4,甲状腺,1,2.4,肾上腺,0.2,1.2,肝,27,0.8,心脏,4,0.6,脑,14,0.5,脾,1.5,0.4,皮肤,6,0.04,肌肉,15,0.025,6/14/2025,19,药物穿过细胞膜有被动扩散和载体媒介的转运两种主要方式。,第二章 第一节,（二）,血流量与膜通透性,6/14/2025,20,第二章 第一节,被动扩散：药物由浓度高的一侧向膜对侧的扩散。高浓度 低浓度,属一级动力学,（血药浓度与给药剂量呈剂量依赖关系）,转运,速率,生物膜的通透性？,膜两侧的浓度梯度？,药物的脂/水分布系数？,（二）,血流量与膜通透性,6/14/2025,21,主动转运,（载体媒介的转运）,其特征具有高度选择性,可为同类物质所竞争,有饱和现象,需消耗能量,并能逆电化学梯度和浓度梯度而转运。需借助于转运载体或转运酶,（如某些膜蛋白）,其转运过程,如图所,示,返回,药物的分布,第二章 第一节,（二）,血流量与膜通透性,当药物浓度未超过转运载体或酶的运载能力,一,级动力学,当药物浓度超过转运载体或酶的运载能力,零,级动力学,6/14/2025,22,（,三,）,体内特殊屏障,血脑,屏障,：,脑组织中毛细管壁与神经胶质细胞所形成屏障。其药物转运以被动扩散为主。高解离度的,、非脂溶性和蛋白结合率高的药物难以通过。,返回,药物的分布,第二章 第一节,6/14/2025,23,（三）,体内特殊屏障,返回,药物的分布,第二章 第一节,胎盘屏障,药物穿透胎盘主要通过被动转运。脂溶性的非离子化的药物易通过。,分子量低于600的药物易通过；600,-1000的药物中等量通过；高于1000的药物很难通过。,6/14/2025,24,（四）,药物与血浆蛋白的结合,药物进入体内后,大多数能与生物大分子,特别是血浆蛋白存在不同程度结合。,由于只有游离型药物才能透过细胞膜屏障,所以与血浆蛋白的结合直接影响药物在体内的分布。,返回,药物的分布,第二章 第一节,6/14/2025,25,（四）,药物与血浆蛋白的结合,返回,药物的分布,第二章 第一节,药物与血浆蛋白的结合：,有机酸类药物白蛋白,有机碱类亲脂药物,1,-酸性糖蛋白和脂蛋白,影响因素：,药物浓度；,药物与蛋白结合点的亲 和力；,蛋白结合点的数目；,年龄。,6/14/2025,26,三、药物的代谢,(Metabolism),药物的代谢是指药物经过体内吸收、分布之后,在药酶的作用下经历化学结构变化的过程。,药物代谢是机体对药物进行化学处理的不可缺少的重要环节。,通过代谢,将亲脂性的药物变成极性较强、更易于由肾脏排泄的产物代谢物。,返回,第一节,第二章 第一节,6/14/2025,27,1.,药物代谢的化学途径及部位,药物代谢主要在,肝,内进行,也发生在血浆、胃肠道、肺、皮肤、肾脏或其他组织细胞。,绝大多数药物代谢均是细胞内特异的酶催化反应。,第二章 第一节,（一）,药物代谢的反应类型及过程,6/14/2025,28,2.,药物代谢的反应类型及特性,第二章 第一节,氧化,相代谢,还原,药物代谢反应,水解,相代谢反应,结合反应,6/14/2025,29,相代谢反应：,在药物结构中引入羟基、羧基极性基团,增加水溶性,以利于药物经泌尿和消化系统排泄,第二章 第一节,2.,药物代谢的反应类型及特性,6/14/2025,30,相反应,（phase reactions）,相代谢反应主要包括：,氧化碳原子氧化（,甲苯磺丁脲,）,羟基化（,苯妥英,）,脱烷基氧化（,丙咪嗪,）,N-和S-氧化（,氯丙嗪,）,还原,华法林,的酮基被还原成醇基,水解,普鲁卡因,水解生成对氨基苯甲酸,第二章 第一节,6/14/2025,31,第二章 第一节,相代谢反应：,相代谢产物再与体内的一些内源性化合物结合,生成极性更大的新的代谢物从尿液中排出体外。,2.,药物代谢的反应类型及特性,6/14/2025,32,葡萄糖醛酸,硫酸,甘氨酸,谷胱甘肽,S-腺苷甲硫氨酸,乙酰化异烟肼,以,非那西丁,为例,相代谢反应,（phase,reactions）,结合反应,（,Conjugation,）,第二章 第一节,返回,药物的代谢,6/14/2025,33,（二）,药物代谢产物的药理活性,药物通过生物转化可产生的药理结果有：,1有药理活性的药物转化成无活性物质,2前体药物在体外无药理活性经体内过,程使药物转变为有活性的代谢物,(阿司匹林-水杨酸）,3代谢转化使代谢物的药理活性改变,（非那西丁-对乙酰氨基酚）,返回,药物的代谢,第二章 第一节,6/14/2025,34,（三）,影响药物代谢的因素,1,药物代谢的个体差异性,2年龄和性别对药物代谢的影响,3药物相互作用对药物代谢的影响,4疾病对药物代谢的影响,第二章 第一节,返回,药物的代谢,6/14/2025,35,1,药物代谢的个体差异性,个体差异不同种族或同种族中不同个体间的体内药物代谢存在先天差异,遗传学差异和非遗传学差异,（年龄、性别、肝功能、药物代谢的“时间周期节律”和环境因素）,同种族中不同个体差异种族差异,第二章 第一节,6/14/2025,36,1,药物代谢的个体差异性,第二章 第一节,代谢分型快代谢型,（EM）,慢代谢型,（PM）,重要原因：遗传学因素导致酶活性差异,口服相同剂量（25mg）后平均血浆中乙基吗啡浓度PM组比EM组明显偏高.,6/14/2025,37,乙基吗啡,药-时曲线比较图,返回,个体差异,第二章 附图,慢代谢型,快代谢型,6/14/2025,38,2,年龄和性别对药物代谢的影响,年龄,未成年人和老年病人对药物的药理作用及毒性的敏感性均较一般成年人明显增强,（酶活性低、内源性辅助因子少、肝血流量少,而引起药物的代谢速率减慢）,第二章 第一节,口服相同剂量（40mg）的胃酸抑制药奥,美拉唑后,老年人组的血药浓度显著高于年,轻人组（,药-时曲线比较图,）,6/14/2025,39,性别,雄性大鼠的药物代谢速率较成年雌性大鼠要快得多雄性激素。,妇女妊娠期间生理上的变化,影响药代动力学的各个环节。,第二章 第一节,2,年龄和性别对药物代谢的影响,6/14/2025,40,3,药物相互作用对药物代谢的影响,药物相互作用对药物代谢的影响主要表现在对肝药酶,（细胞色素,P-450及细胞色素P-448）,的酶促和酶抑作用。,药物代谢的增强,：,促进酶的合成速率或抑制酶的降解速率,其结果加快了药物代谢。,例如：环孢霉素与利福平合用,环孢霉素,的血药浓度显著降低,（,药-时曲线比较,）,第二章 第一节,6/14/2025,41,3药物相互作用对药物代谢的影响,第二章 第一节,药物代谢的抑制：,抑制微粒体药酶活性,其结果降低了药物的代谢。,氯霉素与苯妥英合用,增强了苯妥英的作用。,6/14/2025,42,4,疾病对药物代谢的影响,胃肠道疾病吸收；,肾脏疾病排泄；,肝脏疾病代谢；,心脏病（引起肝血流变化）代谢,呼吸系统疾病代谢,甲状腺功能疾病代谢（,低下-代谢慢、亢进-代谢快）,第二章 第一节,返回,药物的代谢,6/14/2025,43,四、药物的排泄,（,Excretion,Elimination,）,返回,首页,第一节,药物及其代谢物从体内被清除的过程,排泄器官肾、肝、胆、肠、肺,及外分泌腺等.,第二章 第一节,肾排泄和胆汁排泄是两个主要途径.,6/14/2025,44,（一）,肾排泄,肾脏人体排泄药物及代谢物的重要器官,药物从肾脏的排泄取决于:,药物本身的理化性质,药物与血浆蛋白结合的程度,肾脏的生理状况,第二章 第一节,6/14/2025,45,（二）,胆汁排泄,第二章 第一节,胆汁排泄是药物消除的另一重要途径.,药物原形物随胆汁直接排出(次要途径),药物代谢物随胆汁排出(重要途径),只有分子较大的极性药物或代谢物,才易被胆汁排泄而不致于被重吸收.,6/14/2025,46,肠肝循环在药物的延迟排泄中起着重要作用,药动学曲线上常出现双吸收峰.,如：苯巴比妥、卡马西平等,第二章 第一节,返回,药物的排泄,第一节,胆汁排泄具有,肠肝循环的特点:,药物通过胃肠道吸收,胆汁分泌排泄入小肠,而后再被小肠重吸收.,药物在肝内生物转化为代谢物,代谢物被,分泌入胆汁,在小肠中转化为药物被重吸收.,（二）,胆汁排泄,6/14/2025,47,第二节 血药浓度与临床效应的关系,一、药物临床效应的个体差异性,二、游离型药物浓度与药效的关系,三、活性代谢物与药效的关系,四、有效血药浓度范围,返回,首页,第一节,6/14/2025,48,一、药物临床效应的个体差异性,药效学研究药物对机体作用的性质、强度与起效作用时间及药物作用“量”的规律的科学.,返回,第二节,第二章 第二节,（一）药效学及其与血药浓度的关系,6/14/2025,49,一、药物临床效应的个体差异性,返回,第二节,第二章 第二节,药物疗效 受体周围药物的“量”,（强度、作用时间）,药物体内血药浓度,1时效曲线,2时效曲线与血药浓度-时间曲线的关系,3药物蓄积、作用蓄积和中毒反应,（一）药效学与血药浓度的关系,6/14/2025,50,1,效应-时间曲线,单剂量给药后,于不同时间点测定药物的临床效应（血压、心率等）,以时间为横坐标,药物效应强度为纵坐标作图,即得到,时效,曲线,第二章 第二节,一、药物临床效应的个体差异性,（一）药效学及其与血药浓度的关系,6/14/2025,51,2血药浓度-,时间曲线,单剂量给药后,于不同时间点测定药物的血药浓度,以时间为横坐标,血药浓度为纵坐标作图,即得到,血药浓度时间曲线.,第二章 第二节,一、药物临床效应的个体差异性,（一）药效学及其与血药浓度的关系,6/14/2025,52,口服给药后的血药浓度-时间曲线,返回,药动学参数,第二章 附图,6/14/2025,53,3,疗效时间曲线与血药浓度-时间曲线的关系,效应-时间,曲线多数情况下可反映药物效应随时间的变化趋势。,血药浓度-时间,曲线可反映血中药物浓度随时间的变化趋势。,药时曲线和时效曲线可互相参考,但不能相互替代,在制定临床给药方案时需综合评价。,第二章 第二节,6/14/2025,54,4,药物蓄积、作用蓄积和中毒反应,药物蓄积在前次给药的体内药物,尚未完全消除时第二次给药,作用蓄积在前次给药的“作用残留,时间”内第二次给药,中毒反应体内蓄积达到过量的程度,就可产生蓄积中毒反应,第二章 第二节,制订连续给药方案,应考虑连续用药,的药代动力学参数。,6/14/2025,55,（二）,造成药物临床效应个体差异因素,返回,第二节,第二章 第二节,一、药物方面的因素,5疾病状态,1药物的剂量,（1）疾病对药物体内过程的影响,2药物的剂型,（2）疾病影响机体对药物的反应性,3制剂工艺,6遗传因素,4复方制剂,三、环境条件方面的因素,二、机体方面的因素,1给药途径,1年龄,2时辰药理学,2性别,3连续用药产生耐药性,3营养状态,4联合用药的药物相互作用,4精神因素,5吸烟、嗜酒与环境污染,影响药物临床效应因素：,6/14/2025,56,二、游离型药物浓度与药效的关系,药效作用强弱,受体部位的药物浓度,受体部位药物浓度,血液中药物浓度,血液中药物浓度,游离型药物浓度,返回,第二节,第二章 第二节,6/14/2025,57,二、游离型药物浓度与药效的关系,只有游离型药物才能跨膜转运到达受体部位,所以游离药物浓度才真正与药物的药理效应和毒副反应关系密切。,血药浓度可作为间接反映受体部位药物浓度的指标。,返回,第二节,第二章 第二节,6/14/2025,58,血药浓度监测：,药物总浓度=游离药物浓度+结合药物浓度,一般药物总浓度能反映出药理作用,的强弱及持续时间的长短,但有以下特例：,第二章 第二节,二、游离型药物浓度与药效的关系,6/14/2025,59,药物,与血浆蛋白具有高度亲和力的药物；,疾病肝肾疾病降低药物与血浆蛋白结合率,血浆蛋白结合率的个体差异奎尼丁血浆,蛋白结合率的范围为50%,90%。,由此，,监测血中游离药物浓度比总药物浓度,更能真实地反映与药理效应的相关性。,第二章 第二节,二、游离型药物浓度与药效的关系,6/14/2025,60,三、活性代谢物与药效的关系,药物在体内形成具有药理活性的代谢物。,返回,第二节,第二章 第二节,如：心得舒口服给药生物利用度高,（在吸收过程中形成4-羟基心得舒测定活性代谢物的浓度有助于解释临床观察结果和阐明药理效应。,6/14/2025,61,四、有效血药浓度范围,临床上提出“有效血药浓度范围”的概念,有效血药浓度范围 最低有效浓度与,最低毒性浓度之间的血药浓度.,返回,第二节,第二章 第二节,多数药物的血药浓度与药理效应甚至毒副反应具有良好的相关性,在有效血药浓度范围内合理给药.,6/14/2025,62,单剂量给药后的时-效曲线,返回,时效关系与时效曲线,有效血药浓度范围,第二章 第二节,四、有效血药浓度范围,6/14/2025,63,四、有效血药浓度范围,如苯妥英钠：,10,g/ml,无药理效应,1020,g/ml,具有抗癫痫与抗心率失常作用,2030,g/ml,出现眼球震颤,3040,g/ml,出现运动失调,40,g/ml,出现精神异常,返回,第二节,第二章 第二节,6/14/2025,64,第三节 血药浓度与合理用药,一、血药浓度的临床意义,二、血药浓度的临床应用(自学）,返回,首页,第二节,第二章 第三节,6/14/2025,65,（一）,血药浓度与药理作用强度,第二章 第三节,近代药理学研究证明,大多数药物药理作用是体内药物与特异性受体相互作用的结果.,R+D RD E,R-,药物受体,D-,药物,RD-,药物-受体复合物,E,药理作用,影响RD形成的因素：,药物在受体部位的浓度,单位容积内受体的数量,药物与受体间亲和力的,强弱,6/14/2025,66,例如,：,保泰松的抗炎有效剂量在兔与人中分别为300mg/kg和10mg/kg（相差30倍）,但有效血药浓度都在1020,g/ml之间,第二章 第三节,在生物体内,用药剂量与疗效之间存在明显的“化学上等价而生物学上不等价”的现象.,（一）,血药浓度与药理作用强度,6/14/2025,67,1.,生物利用度,（Bio-availability）,研究生物体对药物的利用程度,（Pharmacokinetics）,研究药物体内过程对药理作用强度的影响,3.,治疗药物监测,（Therapeutic Drug Monitoring,TDM）,关注血药浓度与临床疗效和安全性的关系,4.,药效动力学,（Pharmacodynamics）,研究受体对药理作用强度的影响,返回,第三节,第二章 第三节,（二）,血药浓度研究的应用,6/14/2025,68,（三）,与血药浓度相关的药动学参数,1药-时曲线,（Drug Conc.-Time Curve）,2,药-时曲线下面积,（Area under conc.-time curve,AUC,）,3峰值血药浓度,（Maxium of drug conc.,C,max,）,4达峰时间,（Time for maxium of drug conc.,T,max,）,5生物利用度,（Bioavailability）,6表现分布容积,（Apparent volumn of distribution,Vd,）,7半衰期,（Half-life,t,1/2,）,8稳态血药浓度,（Steady-state plasma-conc.,Css,）,返回,第三节,第二章 第三节,6/14/2025,69,1血药浓度,-,时间曲线,（,Drug Concentration-Time Curve,）,以时间为横坐标,药物的一些特征数量（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量等）为纵坐标绘制的曲线.,（,如图所示,）,第二章 第三节,6/14/2025,70,2血药浓度,-,时间曲线下面积,(Area under concentration-time curve,AUC,),代表单次给药后机体对药物的吸收总量,反映药物的吸收程度.,通过统计矩积分法（梯形法）或药代动力学参数公式法求算.,试验药品AUC值与参比药品的AUC值相比可求出试验药品的生物利用度.,第二章 第三节,6/14/2025,71,3峰值血药浓度,(Maximum of drug concentration,C,max,),血管外给药后血浆最高药物浓度;,阐述血药浓度与毒性反应之间的关系.,第二章 第三节,6/14/2025,72,4达峰时间,(Time of drug concentration,T,max,),血管外给药时,达到最大血药浓度时的时间判断血管外给药后机体对药物吸收的快慢.,第二章 第三节,6/14/2025,73,5,生物利用度,(Bioavailability),药物吸收速度与程度的一种量度;,不同药物制剂或相同的药物制剂通过比较两种制剂的药-时曲线,并对其AUC、C,max,和T,max,进行统计学分析,判断两种制剂是否生物等效.,第二章 第三节,6/14/2025,74,6表观分布容积,(Apparent volume of distribution,V,d,),是t时体内药物总量与血药浓度的比值,推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量.,第二章 第三节,6/14/2025,75,7,半衰期,(Half-life,t,1/2,),药物在体内消除一半所需的时间,t,1/2,t,1/2,是判断药物在体内残留量的重要药动学参数。,当体内药物经过,3.32、6.64和9.96个生物半衰期时,药物在体内消除分别为总量的90%、99%和99.9%,第二章 第三节,6/14/2025,76,8稳态血药浓度,(Steady-state plasma-concentration,C,ss,),以一定的时间间隔,用相同的剂量多次给药,当药物的吸收速率与消除速率达到平衡时,血药浓度可维持在一定水平内上下波动,该波动范围定义为稳态血药浓度。,（,如图所示,）,返回,第三节,第二章 第三节,稳态血药浓度常用于判断治疗药物监测时的采血时间以及毒副反应和疗效.,6/14/2025,77,二、血药浓度的临床应用,（,自学,）,根据血药浓度选择适当的药物,根据血药浓度选择适当的给药途径,根据血药浓度指导选择药物剂量,根据血药浓度的半衰期确定给药次数,返回,首页,第三节,第二章 第三节,6/14/2025,78,第四节 治疗药物监测,治疗药物监测（TDM）是通过测定血药浓度,得到的药代动力学参数,指导临床给药方案个体化,以提高疗效,避免或减少毒副反应.,TDM对临床药物治疗的指导,根据不同患者的生理、病理状况,调整适合剂量及给药间隔使临床用药更安全、有效、合理,同时为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验依据。返回,首页,第三节,第二章 第四节,6/14/2025,79,第四节 治疗药物监测,华法林-临床测定凝血酶原时间,水杨酸-临床出现耳鸣、恶心,降压药-临床测定血压,降血糖药-临床测定血糖,返回,首页,第三节,第二章 第四节,药,学,指,标,苯妥英口服,300mg/日 无效,神经系统副作用,血,药,浓,度,地高辛肾毒性,6/14/2025,80,治疗药物监测的目的：,核心目的是实现合理的个体化给药方案;,协助诊断和处理药物过量中毒及,进行临床药理学研究;,了解患者是否遵医嘱用药,提高,用药依从性.,第二章 第四节,第四节 治疗药物监测,6/14/2025,81,治疗药物监测的特点：,一般只监测一次血药浓度,不测定,药物经时变化浓度;,监测方法要求快速、简便、准确，,以适应临床需求.,第二章 第四节,第四节 治疗药物监测,6/14/2025,82,治疗药物监测的原则：,药物有效血药浓度范围窄,（地高辛、奎尼丁）,药物剂量小、毒性大,（利多卡因、地高辛等）,药物体内过程个体差异大,具有非线性药代动力学特性,难以通过剂量控制估计血药浓度.,（苯妥英钠、茶碱、水杨酸等）,返回,第四节,第二章 第四节,第四节 治疗药物监测,6/14/2025,83,处于某些疾病状态下服药;,（胃、肝、肾）,合并用药有相互作用而影响疗效,或有中毒反应时;,某些药物的毒副作用表现与某些疾病,本身的症状相似.,（如地高辛、速尿等）,第二章 第四节,返回,第四节,治疗药物监测的原则,第四节 治疗药物监测,6/14/2025,84,长期用药的患者,依从性差或耐药性;,常规剂量下出现严重毒性反应；,诊断和处理药物过量中毒；,为药物引起的医疗事故提供法律依据.,第二章 第四节,返回,第四节,治疗药物监测的原则,第四节 治疗药物监测,6/14/2025,85,治疗药物监测的药物种类:,强心苷类,（洋地黄毒苷）,抗心律失常药,（地高辛）,抗癫痫药,（苯妥英）,精神病用药,（丙米嗪）,抗哮喘药,（茶碱）,氨基糖苷类及其他抗生素,（庆大）,返回,第四节,第二章 第四节,第四节 治疗药物监测,6/14/2025,86,实现给药方案个体化的要素：,1获得正确的血药浓度监测数据,建立专属、灵敏和准确的测定方法;,及时测定,、,及时报告;,掌握正确的采样时间和采样方法.,给药途径、剂型、剂量;,病人生理和病理因素、合并用药、食物.,第二章 第四节,第四节 治疗药物监测,6/14/2025,87,治疗药物监测的发展与展望：,分析方法更加灵敏、简便、快速、可靠;,药物活性代谢物的监测;,游离药物浓度的监测;,手性药物其血药浓度监测;,群体药代动力学的研究进展.,（联合用药）,返回,首页,第四节,第二章 第四节,第四节 治疗药物监测,6/14/2025,88,第五节 血药浓度测定种类,一、,游离型和结合型药物总浓度的测定,二、游离型药物浓度的测定,三、药物活性代谢物的测定,四、对映体药物的测定,五、内源性活性化合物的测定,第二章 第五节,返回,首页,第四节,6/14/2025,89,一、游离型和结合型药物总浓度测定,血药浓度-血清或血浆中原形药物浓,度（游离型+结合型）,TDM的首要工作是测定血液、唾液、尿液或其他体液中的原形药物浓度.,返回,第五节,第二章 第五节,6/14/2025,90,二、游离型药物浓度的测定,返回,第五节,第二章 第五节,游离型血药浓度与药理作用强度直接相关,游离型血药浓度测定方法:,1平衡透析法,2超滤法,6/14/2025,91,1.,平衡透析法,（,equilibrium dialysis,）,测定法:,（1）将含药物的血浆与透析液分置半透膜,的两侧,半透膜具有一定的分子截流量,能阻挡血浆蛋白以及与之结合的药物.,（2）在一定时间后,血中游离药物通过半,透膜并达到平衡;,（3）选择适当的分析方法测定透析液中及,血浆中的药物浓度.,第二章 第五节,血,浆,半透膜,透析液,血浆,游离型药物,6/14/2025,92,特点,（1）优点设备简单、可测定处于平衡状态下游离血药浓度;,（2）缺点测得的游离血药浓度受稀释作,用的影响,（透析液中水分透过半透膜使血浆,稀释）,；透析时间长,（十几至几十小时）,应用,不适用于游离血药浓度常规监测,而常用于药物的血浆蛋白结合率的测定.第二章 第五节,1.,平衡透析法,（equilibrium dialysis）,6/14/2025,93,2.,超滤法,（,ultrafiltration,）,测定法,(半透膜原理）:,（1）将含药血浆加入具有半透膜的样品管放于专用离心机,调节离心力的大小与离心时间,使游离药物随血浆中的水分及其他小分子物质按比例通过半透膜,而血浆蛋白及与之结合的药物被截留;,（2）选择适当的分析方法测定超滤液中及血浆中的药物浓度.,返回,第五节,第二章 第五节,6/14/2025,94,特点,（1）优点设备简单、离心时间短、收集,超滤液多;,（2）缺点在非平衡状态下测定游离血药,浓度,与体内真实的游离药物浓度,的吻合度常常受到影响.,应用,色谱法直接测定,是常规监测手段.,返回,第五节,第二章 第五节,2.,超滤法,（ultrafiltration）,6/14/2025,95,监测活性代谢物的临床意义:,有利于深入指导临床合理用药;,有助于解释原形药物血药浓度,与药效间的不平行现象;,解释药物预防治疗期间出现的,非原形药物所具有的不良反应.,返回,第五节,第二章 第五节,三、药物活性代谢物的测定,6/14/2025,96,三、药物活性代谢物的测定,1.,活性代谢产物浓度,一般原形药物的活性代谢产物浓度较低,其临床疗效显得并不重要。当活性代谢物浓度较高,活性较强或肾功能有障碍时,对其监测应引起足够的重视.,返回,第五节,第二章 第五节,6/14/2025,97,2.,选择测定活性代谢物方法,要充分考虑原形药物和活性代 谢物同时存在专属性,测定方法的灵敏度.,返回,第五节,第二章 第五节,三、药物活性代谢物的测定,6/14/2025,98,立体异构体药物的药代动力学特性和药效学存在差异.,因此,未来体内药物分析的研究对象将侧重于对映体药物的测定.,第二章 第五节,四、对映体药物的测定,6/14/2025,99,（一）,对映体药物体内过程的 立体选择性,立体异构体药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄都存在立体选择性.,第二章 第五节,6/14/2025,100,（一）,对映体药物体内过程的 立体选择性,1吸收过程,主动转运过程存在立体选择性,对映体在吸收特性上存在显著差异;,抗肿瘤药物甲氨喋呤在小肠对L-甲氨喋呤的吸收为主动转运过程,而对D-型异构体却是被动扩散过程.,第二章 第五节,6/14/2025,101,2分布过程,对映体药物与蛋,白的结合存在立体选择性;,如苯巴比妥的对映体在血中游离药物浓度的比率（S-对映体：R-对映体为26.5：36.6),第二章 第五节,（,一,）,对映体药物体内过程的 立体选择性,6/14/2025,102,3代谢与排泄过程,对映体药物,相代谢反应和肾清除存在立体选择性;,如沙丁胺醇相反应为磺酸结合代谢，有活性的(-)-沙丁胺醇与无药理活性的)-沙丁胺醇在体内的清除率相差11倍之多.,老年病人体内酮洛芬葡萄糖醛酸结合物中R-异构体的排泄优于S-异构体.,第二章 第五节,（,一,）,对映体药物体内过程的 立体选择性,6/14/2025,103,（二）,对映体药物浓度测定的重要性,在 上市的所有消旋体类新药,申报者必须提供药物中所含对映体的各自的药理作用、毒副反应和临床效果的报告.,已批准的消旋体药物的单一异构体可考虑认定为新的化学实体.,未来体内药物分析的研究对象将侧重于对映体药物的测定.,第二章 第五节,6/14/2025,104,（三）,对映体药物监测的测定方法,1.,HPLC化学键合手性固定相、流动相中含手性复合试剂、手性试剂衍生化,目前应用最广,技术也最成熟.,2.,放射免疫测定法采用化学立体选择性的抗血清和高度光学纯的放射性配体组成试剂盒.,3.毛细管电泳（HPCE）发展中的新技术,目前已有用该法研究氯胺酮对映体血药浓度测定的报道.,返回,第五节,第二章 第五节,6/14/2025,105,五、内源性活性化合物的测定,内源性活性化合物往往参与机体重要的生理活动,其浓度的异常变化也与某些疾病的发病机理密切相关.,为疾病的诊断和治疗提供依据.,叶酸、B,12,贫血,血清多胺 型糖尿病,5-羟多胺 抑郁症,返回,首页,第五节,第二章 第五节,6/14/2025,106,五、,内源性活性化合物的测定,1.色谱法 特异性强、准确度高、,具有分离和定量双重功能.,2.LC-MS、GC-MS联用 特异性强、,灵敏度高.,3.免疫分析法特异性强、灵敏度高、简便快速,适宜批量自动化检测.,返回,首页,第五节,第二章 第五节,6/14/2025,107,本章小结,药物的体内药动学过程（吸收、分布、代谢、排泄）及其影响因素,代谢反应类型,药物在体内的不同形式（游离型、结合型、代谢物）与药效的关系,血药浓度测定的临床意义及测定的种类（游离型、游离型和结合型药物总浓度、活性代谢物、对映体药物、内源性物质）,与血药浓度相关的药动学参数,治疗药物监测,返回,首页,本章掌握与本学科相关的基础理论知识,为进一步学习奠定基础,6/14/2025,108,返回,载体媒介的转运,载体媒介的转运示意图,第二章 附图,6/14/2025,109,同时服用氢氧化铝凝胶或牛奶对去甲金霉素血药浓度的影响,返回,胃肠道吸收,第二章 附图,6/14/2025,110,返回,代谢类型,甲苯磺丁脲,苯环上的-CH,3,首先被氧化成-CH,2,OH,再进一步被氧化成-COOH,第二章 附图,6/14/2025,111,苯妥英,羟基化代谢为对羟基苯妥英,返回,代谢类型,第二章 附图,6/14/2025,112,丙咪嗪,经氧化脱甲基生成去甲丙咪嗪,返回,代谢类型,第二章 附图,6/14/2025,113,氯丙嗪,氧化为氯丙嗪亚砜,返回,代谢类型,第二章 附图,6/14/2025,114,华法林,酮基被还原成醇基,返回,代谢类型,第二章 附图,6/14/2025,115,3影响胃肠道吸收的因素,四、有效血药浓度范围,（二）血药浓度研究的应用,水杨酸-临床出现耳鸣、恶心,N-和S-氧化（氯丙嗪）,（一）对映体药物体内过程的 立体选择性,平衡透析法（equilibrium dialysis）,有机弱碱性药物易吸收,（苯妥英钠、茶碱、水杨酸等）,组份和粘度的改变;,一、药物临床效应的个体差异性,同时服用氢氧化铝凝胶或牛奶对去甲金霉素血药浓度的影响,有效血药浓度范围 最低有效浓度与,阐述血药浓度与毒性反应之间的关系.,建立专属、灵敏和准确的测定方法;,药效动力学（Pharmacodynamics）,（三）与血药浓度相关的药动学参数,妇女妊娠期间生理上的变化,影响药代动力学的各个环节。,它在探求科学用药规律与安全、有效、合理用药，在开发新药、保障健康长寿方面具有重要作用。,普鲁卡因,在体内水解生成对氨基苯甲酸,返回,代谢类型,第二章 附图,6/14/2025,116,异烟肼,在乙酰基转移酶的作用下,被代谢为乙酰异烟肼,返回,代谢类型,第二章 附图,6/14/2025,117,非那西丁,在体内的相代谢和相代谢反应,返回,代谢类型,第二章 附图,6/14/2025,118,奥美拉唑,年轻人组（,。,。,，18人）,老年人组（，14人）,口