曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,曲妥珠单抗,在晚期乳腺癌的应用,材料编号,:2015,，,10,Herceptin-ACE-2013,10,声 明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。,曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为：,HER2,过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过,1,个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。,乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的,HER2,过度表达乳腺癌的辅助治疗。,T-DM1,在中国尚未上市,帕妥珠单抗在中国尚未上市,仅供医学、药学专业人士参考,2015,，,10,Herceptin-ACE-2013,10,目录,晚期注册研究,H0649g,：曲妥珠单抗单药（二线）,H0648g,：曲妥珠单抗,+,紫杉醇（一线）,晚期一线的方案,曲妥珠单抗,+,多西他赛（,M77001,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡铂（,BCIRG 007,）,曲妥珠单抗,+,紫杉醇,+,卡铂（,US Oncology,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨（,HERNATA,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡培他滨（,CHAT,）,曲妥珠单抗帕妥珠单抗,+,多西他赛（,CLEOPATRA,）,曲妥珠单抗,+,阿那曲唑（,TanDEM),曲妥珠单抗进展后的跨线治疗,保留曲妥珠单抗换化疗药（,HERMINE,）,曲妥珠单抗,+,卡培他滨（,GBG 26,）,曲妥珠单抗,+,拉帕替尼（,EGF104900,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨,+,依维莫司（,BOLERO-3,）,目录,晚期注册研究,H0649g,：曲妥珠单抗单药（二线）,H0648g,：曲妥珠单抗,+,紫杉醇（一线）,晚期一线的方案,曲妥珠单抗,+,多西他赛（,M77001,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡铂（,BCIRG 007,）,曲妥珠单抗,+,紫杉醇,+,卡铂（,US Oncology,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨（,HERNATA,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡培他滨（,CHAT,）,曲妥珠单抗,+,帕妥珠单抗,+,多西他赛（,CLEOPATRA,）,曲妥珠单抗,+,阿那曲唑（,TanDEM),曲妥珠单抗进展后的跨线治疗,保留曲妥珠单抗换化疗药（,HERMINE,）,曲妥珠单抗,+,卡培他滨（,GBG 26,）,曲妥珠单抗,+,拉帕替尼（,EGF104900,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨,+,依维莫司（,BOLERO-3,）,H0649g,：曲妥珠单抗单药,2/3,线治疗,曲妥珠单抗单药治疗,HER2,过表达的,MBC(N=222),1,或多个化疗方案治疗后复发的,MBC,3+/2+HER2,过表达,可评估疾病,体力状态良好,平均年龄,(,岁,)(,范围,),50(28-81),高加索裔,(%),85,HER2,过表达,3+(%),78,淋巴结阳性,4,个,(%),49,入组时,3,个转移部位,36,既往蒽环类,/,放疗,/,内分泌治疗,(%),94/71/57,中位无病间期,(,月,),17,Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.,研究终点,主要研究终点：,ORR,次要研究终点：,反应持续时间：第一次有效到疾病进展,TTP,至治疗失败时间（,TTF,）：从入组到进展死亡，治疗中断，开始新的抗肿瘤治疗,H0649g,：中位随访,12.8m-ORR,Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.,I,HC 3+,亚组的总缓解率,IHC 2+,亚组,(18%vs.,6,%,，,P=0.06,),H0649g,：中位随访,12.8m-TTP,，,TTF,，,OS,1,。,Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.,2,。,Smith IE.,Anticancer Drugs.2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,30,OS(%),OS,中位,13.0,个月,时间,(,月,),中位,TTP,：,3.1,个月,中位,TTF,：,2.4,个月,治疗有反应人群中位,TTF,：,11,个月,中位反应持续时间：,9.1,个月,ITT,人群中位,OS 13,个月,IHC3+,中位,OS,达,16.4,个月,2,H0649g,：曲妥珠单抗单药治疗,中度,重度,不良事件,10%,的患者,(%),0,20,40,60,轻度,呼吸困难,头疼,腹泻,咳嗽,呕吐,寒战,恶心,发热,乏力,疼痛,Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648H0649g,：曲妥珠单抗单药治疗,Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.,输液相关症状,0,20,40,60,80,100,头痛,呕吐,恶心,呼吸困难,疼痛,发热,寒战,症状,不良事件发生率,(%),首次输注,后续输注,H0649g,：小结,在关键性多中心、开放性的曲妥珠单抗单药二,/,三线治疗的,II,期临床研究中，入组了,222,名,HER2,阳性,MBC,患者,曲妥珠单抗的起始剂量为,4mg/kg,，,之后,2mg/kg,，,每周一次，直至,PD,在已经接受过其他治疗的患者中总疗效仍达,15%,缓解者中位,TTF 11,个月，这些患者既往化疗,TTF 5.4,个月,研究还显示：,HER2,表达越高疗效越显著，,ORR,达到,18%,，,中位生存期,16.4,个月,Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.,Smith IE.,Anticancer Drugs.2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10.,目录,晚期注册研究,H0649g,：曲妥珠单抗单药（二线）,H0648g,：曲妥珠单抗,+,紫杉醇（一线）,晚期一线的方案,曲妥珠单抗,+,多西他赛（,M77001,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡铂（,BCIRG 007,）,曲妥珠单抗,+,紫杉醇,+,卡铂（,US Oncology,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨（,HERNATA,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡培他滨（,CHAT,）,曲妥珠单抗,+,帕妥珠单抗,+,多西他赛（,CLEOPATRA,）,曲妥珠单抗,+,阿那曲唑（,TanDEM),曲妥珠单抗进展后的跨线治疗,保留曲妥珠单抗换化疗药（,HERMINE,）,曲妥珠单抗,+,卡培他滨（,GBG 26,）,曲妥珠单抗,+,拉帕替尼（,EGF104900,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨,+,依维莫司（,BOLERO-3,）,H0648g,：曲妥珠单抗,+CT,研究设计与入组,P,(n=96),H+P,(n=92),AC,(n=138),H+AC,(n=143),MBC,HER2 IHC 2+/3+,无,CT,治疗,MBC,可评估疾病,KPS,60%,既往无蒽环类,既往有蒽环类,患者,(n=469),CT=,化疗;,H=,曲妥珠单抗,;AC=阿霉素+环磷酰胺;P=紫杉醇,Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.,H0648g,：曲妥珠单抗联合化疗,曲妥珠单抗联合化疗治疗,HER2,过表达的转移性乳腺癌,既往未接受针对,MBC,的化疗,HER2,表达,3+/2+,可评估病灶,体力状态良好,Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.,辅助未用蒽环类：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2,和环磷酰胺600mg/m2,既往接受过蒽环类辅助治疗：紫杉醇,175mg/m2,研究终点,Slamon DJ,et al.N Engl J Med.2001;344:783-792,主要研究终点：疾病进展时间（,TTP,）,次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时间以及截止到,1999,年,10,月的生存时间,H0648g,：曲妥珠单抗联合化疗基线特征,Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.,H0648g,：增加曲妥珠单抗显著提高疗效,/,生存结果,Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.,化疗,+H,(N=235),化疗,(N=234),A/EC+H,(N=143),A/EC,(N=138),HP,(N=92),P,(N=96),中位,TTP(,月,),7.4,4.6,7.8,6.1,6.9,3.0,P,值,HR(95%CI),0.001,0.51(0.41-0.63),0.001,0.62(0.47-0.81),0.001,0.38(0.27-0.53),中位,TTF(,月,),6.9,4.5,7.2,5.6,5.8,2.9,P,值,HR(95%CI),0.001,0.58(0.47-0.70),0.001,0.67(0.52-0.86),0.001,0.46(0.33-0.63),中位,OS(,月,),25.1,20.3,26.8,21.4,22.1,18.4,P,值,HR(95%CI),0.046,0.80(0.64-1.00),0.16,0.82(0.61-1.09),0.17,0.80(0.56-1.11),H0648g,：曲妥珠单抗联合化疗显著延长,PFS,Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,20,25,化疗,+H(n=235),化疗,(n=234),时间月,),PFS(%),P0.001,H0648g,：曲妥珠单抗联合,A/EC,显著延长,PFS,Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.,A/EC+H(n=143),A/EC(n=138),时间,(,月,),PFS(%),P0.001,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,20,25,H0648g,：曲妥珠单抗联合紫杉醇显著延长,PFS,Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:783-792.,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,20,25,HP(n=92),P(n=96),时间,(,月,),PFS(%),P0.001,H0648g,：联合曲妥珠单抗后显著改善缓解率和缓解时间,化疗,+H,(N=235),化疗,(N=234),A/EC+H,(N=143),A/EC,(N=138),HP,(N=92),P,(N=96),CR,（,%,）,8,3,8,4,8,2,PR,（,%,）,43,28,48,38,34,15,ORR,（,%,）,50,32,56,42,41,17,P,值,0.001,0.02,0.001,中位缓解持续,(,月,),9.1,6.1,9.1,6.7,10.5,4.5,P,值,0.001,0.005,50%,至少一个可测量病灶,骨髓、肝肾功能在正常范围,无化疗治疗,MBC,无紫杉类治疗或抗,HER,治疗,Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.,M77001,：基线特征,Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.,HD(n=92),D(n=94),中位年龄,(,岁,),52(32-80),55(24-79),HER2,状态,IHC 3+,和,/,或,FISH+/,其他*,89(97)/3(3),88(94)/6(6),激素受体状态,(%),ER+,和,/,或,PgR+,38(41),53(56),ECOG(,中位，范围,),0(04),0(0-2),转移,(,中位，范围,),每位患者病灶数,4(1-12),4(1-12),每位患者病灶部位数,2(1-5),2(1-5),转移：肺,/,肝,/,骨,/,软组织,/,其他,(%),40/49/34/48/60,43/54/38/50/59,既往治疗,(%),化疗,/,蒽环类,/,内分泌,/,放疗,71/64/44/64,68/55/47/66,*8例患者IHC 2+/FISH；1例患者IHC 0/1+/FISH未知(多西他赛单药组),M77001,：曲妥珠单抗联合多西他赛显著提高,ORR,Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.,*ITT,人群，影像学得到独立评估,HD(n=92),D(n=94),P,值,ORR,（,%,）,61,34,0.0002,CR,（,%,）,7,2,PR,（,%,）,54,32,SD,（,%,）,27,44,PD,（,%,）,12,15,未评估（,%,）,0,7,M77001,：曲妥珠单抗联合多西他赛的,ORR,显著获益见于所有亚组,Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.,多西他赛更好,曲妥珠单抗,+,多西他赛更好,无差异,全组,可测量疾病与,IHC 3+/FISH,阳性,既往无蒽环类,既往蒽环类,5,0,岁,50,岁,无病间期,2,个转移器官部位,内脏,(,肺或肝,),转移,无内脏转移,ER,和,/,或,PgR,阳性,ER,和,PgR,阴性,/,未知,ECOG,PS,0,ECOG,PS,1,0.1,1,10,100,M77001,：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长,PFS,Roche Data on file.,*ITT,人群，截止到,12,个月,HD(n=92),：中位,10.6,个月,D(n=94),：中位,5.7,个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,P=0.0001,时间,(,月,),PFS,M77001,：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长,OS,Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.,0,.0,0.2,0.4,0.6,0.,8,1.0,0,5,10,15,20,25,30,35,50,40,45,HD(n=92),：中位,31.2,个月,D(n=94),：中位,22.7,个月,P=0.0325,时间,(,月,),OS,M77001,亚组分析,:,更早联,合曲妥珠单抗,可使患者生存获益更,多,Marty M,et al.,J Clin Oncol.2005 Jul 1;23(19):4265-74,.,M77001,：,TTP,，缓解持续时间,HD(n=92),D(n=94),P,值,中位缓解持续,(,月,),11.7,5.7,0.009,中位,TTP(,月,),11.7,6.1,0.0001,Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.,M77001,：,3/4,级非血液毒性,Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.,3/4,级不良事件,(%),HD(n=92),D(n=94),脱发,10,6,虚弱,10,6,恶心,0,1,腹泻,5,2,周围性水肿,1,2,感觉异常,0,2,呕吐,3,2,发烧,1,1,便秘,2,0,肌痛,3,3,3/4,级不良事件,(%),HD(n92),D(n=94),关节痛,4,0,皮疹,1,0,乏力,3,3,粘膜炎,2,4,红斑,1,0,厌食,2,0,头痛,5,1,流泪增加,1,0,鼻出血,0,0,M77001,：,3/4,级血液毒性,Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.,3/4,级不良事件发生率,(%),HD(n=92),D(n=94),贫血,1,1,血小板减少,0,0,白细胞减少,20,15,中性粒细胞减少,32,22,发热性中性粒细胞减少,/,中性粒细胞减少脓毒症,23,17,M77001,：心脏安全性总结,入组时,LVEF50%,LVEF,下降,15%,的发生比例：,研究组,17%vs.,对照组,8%,联合治疗组出现,2,例症状性的充血性心功能衰竭,结果也显示治疗之前进行心功能评估和治疗中进行心功能监测的意义,Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.,LVEF=,左室射血分数,M77001,：小结,曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗,HER2,阳性,MBC,患者优于多西他赛单药,显著延长,OS,显著提高,ORR,、缓解持续时间、,TTP,、,TTF,治疗前心功能评估,和治疗中进行心功能监测,有效降低心脏事件发生率,Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.,目录,晚期注册研究,H0649g,：曲妥珠单抗单药（二线）,H0648g,：曲妥珠单抗,+,紫杉醇（一线）,晚期一线的方案,曲妥珠单抗,+,多西他赛（,M77001,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡铂（,BCIRG 007,）,曲妥珠单抗,+,紫杉醇,+,卡铂（,US Oncology,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨（,HERNATA,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡培他滨（,CHAT,）,曲妥珠单抗,+,帕妥珠单抗,+,多西他赛（,CLEOPATRA,）,曲妥珠单抗,+,阿那曲唑（,TanDEM,）,曲妥珠单抗进展后的跨线治疗,保留曲妥珠单抗换化疗药（,HERMINE,）,曲妥珠单抗,+,卡培他滨（,GBG 26,）,曲妥珠单抗,+,拉帕替尼（,EGF104900,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨,+,依维莫司（,BOLERO-3,）,HER2+,FISH,TH,：,q3w 8,周期,TCH,：,q3w 8,周期,N=263,曲妥珠单抗：,2mg/kg(,负荷量,4mg/kg)qw,多西他赛：,75 mg/m,2,卡铂：,AUC=6mg/m/min,多西他赛：,100 mg/m,2,6mg/kg q3w,直至疾病进展,曲妥珠单抗：,2mg/kg(,负荷量,4mg/kg)qw,6mg/kg q3w,直至疾病进展,主要终点：至疾病进展时间,(TTP),次要终点：缓解率、缓解时间和总生存期BCIRG 007,研究,Valero V,et al.J Clin Oncol.2011;29(2):149-56,TTP,：至疾病进展时间,BCIRG 007,研究的疗效分析：,TCH,组的至疾病进展时间,与,TH,组相似,BCIRG 007:PFS,PFS,：无疾病进展时间,TCH,组的无疾病进展时间与,TH,组相似,Valero V,et al.J Clin Oncol.2011;29(2):149-56,BCIRG 007:OS,OS,：总生存时间,TCH,组的总生存率与,TH,组相似,Valero V,et al.J Clin Oncol.2011;29(2):149-56,BCIRG 007,研究疗效分析：,TCH,组的客观缓解率,、,临床获益和缓解时间均与,TH,组相似,客观缓解率,：,72%vs.72%,，,P=0.97,BCIRG 007:,心血管安全方面,TH,TCH,左心室射血分数衰减,15%,患者比例,5.5%,6.7%,充血性心力衰竭患者数（,%,）,1,（,0.8%,）,0,治疗,HER2,扩增的转移性乳腺癌，,TH,与,TCH,均耐受性良好,Valero V,et al.J Clin Oncol.2011;29(2):149-56,BCIRG 007,：结论,曲妥珠单抗联合紫杉类药物是,HER2,阳性转移性乳腺癌患者的一线选择,TCH,和,TH,方案的疗效和安全性结果相似，均是治疗,HER2,阳性转移性乳腺癌的高活性方案,治疗,HER2,阳性乳腺癌，,TCH,和,TH,方案的安全性均可接受,TH,也是,HER2,阳性转移性乳腺癌患者的一种有效安全的一线方案,目录,晚期注册研究,H0649g,：曲妥珠单抗单药（二线）,H0648g,：曲妥珠单抗,+,紫杉醇（一线）,晚期一线的方案,曲妥珠单抗,+,多西他赛（,M77001,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡铂（,BCIRG 007,）,曲妥珠单抗,+,紫杉醇,+,卡铂（,US Oncology,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨（,HERNATA,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡培他滨（,CHAT,）,曲妥珠单抗,+,帕妥珠单抗,+,多西他赛（,CLEOPATRA,）,曲妥珠单抗,+,阿那曲唑（,TanDEM),曲妥珠单抗进展后的跨线治疗,保留曲妥珠单抗换化疗药（,HERMINE,）,曲妥珠单抗,+,卡培他滨（,GBG 26,）,曲妥珠单抗,+,拉帕替尼（,EGF104900,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨,+,依维莫司（,BOLERO-3,）,US Oncology,曲妥珠单抗联合紫杉醇,/,卡铂治疗,HER2+MBC III,期临床研究设计,主要终点：,ORR,次要终点：反应持续时间，,PFS,，,OS,N=196,局部进展性或转移性,HER2 IHC2+/3+BC,没有接受过针对晚期乳腺癌的化疗,紫杉醇,(175mg/m2,，,q3w)+,卡铂,(AUC 6 q3w),+,曲妥珠单抗,(2mg/kg/w),紫杉醇,(175mg/m2,，,q3w),+,曲妥珠单抗,(2mg/kg/w,R,Robert N,et al.J Clin Oncol.2006 Jun 20;24(18):2786-92.,1998-2002,6,个周期结束后曲妥珠单抗周疗至疾病进展,III,期随机对照,US Oncology,研究结果表明：,PCH vs.PH,方案的,ORR,和,PFS,显著优势,30.6*,41.5*,OS(months),p,=0.03,11,13,36,52,总反应率,(%),p,=0.5*,10.7,p,-value not provided,p,=0.04,Trastuzumab,paclitaxel and,carboplatin arm,7.1,无进展时间,(months),持续反应时间,(months),Trastuzumab,plus paclitaxel,arm,临床终点,Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry(IHC)staining score of 3+;,Overall survival for IHC 3+patients.,Robert N,et al.,J Clin Oncol.2006 Jun 20;24(18):2786-92,MBC,一线治疗的,期多中心随机研究,PCH,：,3,周,vs,周疗,NCCTG983252,Her 2+MBC,紫杉醇：,200 mg/m2 q3w,卡铂：,AUC 6 q 3w,曲妥珠单抗：,6 mg/kg/3w,Every 3 weeks for 8 cycles,紫杉醇：,80 mg/m2 d1,，,8,，,15,卡铂：,AUC 2 d1,，,8,，,15,曲妥珠单抗：,2 mg/kg/w,Every 4 weeks for 6 cycles,曲妥珠单抗：,6 mg/kg/3w,持续使用到疾病进展,Perez EA,et al.Clin Breast Cancer.2005 Dec;6(5):425-32.,PCH,：,3,周,vs,周疗,NCCTG983252,Perez EA,et al.Clin Breast Cancer.2005 Dec;6(5):425-32.,US Oncology PCH vs PH,在,PH,的基础上加入卡铂能进一步改善,HER2,阳性,MBC,的,ORR,和,PFS,，,ORR,达到,52%,，中位,PFS,为,10.7,个月,PCH,周疗的,2,期研究也证实了,PCH,方案的有效性，同时周疗能进一步改善,ORR,到,81PFS,延长到,14.7,个月,目录,晚期注册研究,H0649g,：曲妥珠单抗单药（二线）,H0648g,：曲妥珠单抗,+,紫杉醇（一线）,晚期一线的方案,曲妥珠单抗,+,多西他赛（,M77001,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡铂（,BCIRG 007,）,曲妥珠单抗,+,紫杉醇,+,卡铂（,US Oncology,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨（,HERNATA,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡培他滨（,CHAT,）,曲妥珠单抗,+,帕妥珠单抗,+,多西他赛（,CLEOPATRA,）,曲妥珠单抗,+,阿那曲唑（,TanDEM),曲妥珠单抗进展后的跨线治疗,保留曲妥珠单抗换化疗药（,HERMINE,）,曲妥珠单抗,+,卡培他滨（,GBG 26,）,曲妥珠单抗,+,拉帕替尼（,EGF104900,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨,+,依维莫司（,BOLERO-3,）,转移性或局部晚期,HER2,阳性乳腺癌的一线治疗：,HERNATA,研究,背景,2011,年,JCO,报道了,34,个月的随访,数据；,两组间疗效无差异，,DT,组毒性更大,2013ESMO,更新,到,68,个月的随访,数据，公布,了,2,年生存率,VT/DT=73%/70.1%,和,5,年生存率,VT/DT=35%/40%,Langkjer ST,et al.2013 ESMO Abstact 1932.,主要终点：至进展时间,(TTP),曲妥珠单抗剂量：负荷剂量,8mg/kg,以后,6mg/kg,多西他赛,100mg/m,2,d1,+,曲妥珠单抗,d1,每三周一个周期,N=143,长春瑞滨,30-35mg/m,2,d1,8,+,曲妥珠单抗,d1,每三周一个周期,N=141,转移性或局部晚期乳腺癌,HER2,阳性,既往无化疗,/,曲妥珠单抗,DT,VT,R,Andersson M,et al.J Clin Oncol.2011 Jan 20;29(3):264-71,DT,和,VT,组的至进展时间无显著差异,中位,TTP,中位,OS,中位至治疗失败时间,2,年生存率,5,年生存率,VT,14.9个月,41.1,个月,8.3,个月,73%,35%,DT,13.5,个月,38.1,个月,6.2,个月,70.1%,40%,p,值,0.96,0.74,0.0001,OS,TTF,Langkjer ST,et al.2013 ESMO Abstact 1932.,TTP,0,20,40,60,80,100,0,12,24,36,48,60,72,时间,(,月,),VT(n=141),DT(n=142),0,20,40,60,80,100,0,12,24,36,48,60,72,VT(n=138),DT(n=138),时间,(,月,),0,20,40,60,80,100,0,12,24,36,48,60,72,时间,(,月,),VT(n=138),DT(n=138),DT,组的药物相关毒性更大,3/4,级药物相关毒性发生率,(%,的患者,),DT,组,VT,组,D vs.T,毒性,3,级,4,级,3,级,4,级,p,值,白细胞下降,25.2,15.1,12.3,8.7,0.001,中性粒细胞减少性发热,35.2,2.2,10.1,0.7,0.001,感觉神经病变,30.9,0,3.6,0,0.001,感染,23.0,0.7,11.6,1.4,0.006,Langkjer ST,et al.2013 ESMO Abstact 1932.,转移性或局部晚期,HER2,阳性乳腺癌的一线治疗：,HERNATA,研究的更新,结论,转移性,或局部,晚期,HER2,阳性乳腺癌一线长春瑞滨,+,曲妥珠单抗和多西他赛,+,曲妥珠单抗的疗效相似,多西他赛,+,曲妥珠单抗的毒性更大,长春瑞,滨,+,曲妥珠单抗可能是更好的一线选择,Langkjer ST,et al.2013 ESMO Abstact 1932.,目录,晚期注册研究,H0649g,：曲妥珠单抗单药（二线）,H0648g,：曲妥珠单抗,+,紫杉醇（一线）,晚期一线的方案,曲妥珠单抗,+,多西他赛（,M77001,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡铂（,BCIRG 007,）,曲妥珠单抗,+,紫杉醇,+,卡铂（,US Oncology,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨（,HERNATA,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡培他滨（,CHAT,）,曲妥珠单抗,+,帕妥珠单抗,+,多西他赛（,CLEOPATRA,）,曲妥珠单抗,+,阿那曲唑（,TanDEM),曲妥珠单抗进展后的跨线治疗,保留曲妥珠单抗换化疗药（,HERMINE,）,曲妥珠单抗,+,卡培他滨（,GBG 26,）,曲妥珠单抗,+,拉帕替尼（,EGF104900,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨,+,依维莫司（,BOLERO-3,）,CHAT,：曲妥珠单抗,/,多西他赛,卡培他滨研究设计,分层：,既往蒽环类治疗,肝转移,KPS,HER2,阳性,(IHC 3+,或,FISH+),LABC/MBC,患者,(n=222),HT,曲妥珠单抗：,8mg/kg,d1,随后,6mg/kg,d1,q21d,多西他赛：,100mg/m2,d1,或,d2,HTX,曲妥珠单抗：,8mg/kg,d1,随后,6mg/kg,d1,q21d,多西他赛：,75mg/m2,d1,或,d2,卡培他滨：,950mg/m2 bid,d1-14,R,Wardley AM,et al.J Clin Oncol 2009;28:976-983.,CHAT,：,HTX,较,HT,显著提高疗效,/,生存,*中位OS未达到(61%患者存活),HTX(n=112),HT(n=110),P,值,中位,TTP(,月,),18.6,13.6,0.033,HR(95%CI),0.70(0.51-0.97),中位,PFS(,月,),17.9,12.8,0.045,HR(95%CI),0.72(0.53-0.99),1,年生存率,(%),91,85,2,年生存率,(%),75,66,Wardley AM,et al.J Clin Oncol 2009;28:976-983.,CHAT,：,HTX,较,HT,显著延长,PFS,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,HTX(n=112),：中位,17.9,个月,HT(n=110),：中位,12.8,个月,PFS,时间,(,月,),HR=0.725,95%CI=0.53-0.99,P=0.0449,Wardley AM,et al.J Clin Oncol 2009;28:976-983.,CHAT,：,HTX,较,HT,显著延长,TTP,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,HTX(n=112),：中位,18.6,个月,HT(n=110),：中位,13.6,个月,TTP,时间,(,月,),HR=0.704,95%CI=0.51-0.97,P=0.0328,Wardley AM,et al.J Clin Oncol 2009;28:976-983.,CHAT,：安全性,HT,组,3/4,级中性粒细胞减少发生率更多,HTX,组,3,级手足综合征和腹泻发生率更高,发生率,(%),n=112,n=108,n=112,n=109,n=111,n=107,n=107,n=100,54,77,38,59,2,2,1,2,100,80,60,40,20,0,HTX,HT,嗜中性白血球减少,白细胞减少,贫血,血小板减少症,Wardley AM,et al.J Clin Oncol 2009;28:976-983.,CHAT,：小结,HT,联合卡培他滨的三药方案一线治疗,HER2,阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效可行,HXT,三药组的,TTP,和,PFS,均显著优于,HT,两药组,HT,组,3/4,级中性粒细胞减少发生率更多，而,3,级手足综合征和腹泻发生率在,HTX,组更高,HTX,是,HER2,阳性,LABC,，,MBC,可选择的一线治疗方案,Wardley AM,et al.J Clin Oncol 2009;28:976-983.,目录,晚期注册研究,H0649g,：曲妥珠单抗单药（二线）,H0648g,：曲妥珠单抗,+,紫杉醇（一线）,晚期一线的方案,曲妥珠单抗,+,多西他赛（,M77001,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡铂（,BCIRG 007,）,曲妥珠单抗,+,紫杉醇,+,卡铂（,US Oncology曲妥珠单抗,+,长春瑞滨（,HERNATA,）,曲妥珠单抗,+,多西他赛,+,卡培他滨（,CHAT,）,曲妥珠单抗,+,帕妥珠单抗,+,多西他赛（,CLEOPATRA,）,曲妥珠单抗,+,阿那曲唑（,TanDEM),曲妥珠单抗进展后的跨线治疗,保留曲妥珠单抗换化疗药（,HERMINE,）,曲妥珠单抗,+,卡培他滨（,GBG 26,）,曲妥珠单抗,+,拉帕替尼（,EGF104900,）,曲妥珠单抗,+,长春瑞滨,+,依维莫司（,BOLERO-3,）,CLEOPATRA,：,曲妥珠单抗,/,多西他赛,帕妥珠单抗一线治疗,HER2,阳性,MBC,的,III,期研究,*曲妥珠单抗,8 mg/kg起始剂量,推荐多西他赛治疗最少,6,个周期；如出现不可耐受的毒性或疾病进展则允许,6,个周期的治疗,帕妥珠单抗,840mg,起始剂量,既往未经治疗的,HER2,阳性局部,晚期或转移性,乳腺癌,(N=808),曲妥珠单抗,6 mg/kg q3w*+,多西他赛,75-100 mg/m,2,q3w,+,帕妥珠单抗,420 mg q3w,(n=402),曲妥珠单抗,6 mg/kg q3w*+,多西他赛,75-100 mg/m,2,q3w,+,安慰剂,q3w,(n=406),治疗直至,疾病进展,或出现不可,耐受的毒性,R,分层因素：,地理区域,既往,(,新,),辅助化疗,主要终点：,PFS(,独立评估),次要终点：,PFS(,研究者评估,),、,ORR,、,OS,、安全性,Baselga J,et al.N Eng J Med 2012;366:109-119.,疗效分析里程碑,PFS,主要分析,6.1,个月,HR 0.62,（,p,0.0001,）,OS,首次中期分析,HR 0.64,（,p=0.005,）,2011,年,5,月,OS,2,次中期分析,HR 0.66,（,p=0.0008,）,2012,年,5,月,2012,年,7,月,仍在接受安慰剂的患者可交叉至帕妥珠单抗治疗,OS,最终分析,2014,年,2,月,CLEOPATRA,：研究治疗方案,帕妥珠单抗,/,安慰剂相当,第,1周期：,840 mg,第,2,周期及以后：,420 mg,所有剂量静脉给药,q3w,曲妥珠单抗,8 mg/kg IV,起始,6 mg/kg IV q3w,多西他赛,75 mg/m2 IV q3w,如耐受则增加至,100 mg/m2,3/4,级毒性出现时减量,Data on file,Genentech USA,Inc.,CA,USA andF Hoffmann-La Roche Ltd.,Basel,Switzerland,CLEOPATRA,：主要终点,主要,PFS(,独立评估,),安慰剂,+,曲妥珠单抗,+,多西他赛,帕妥珠单抗,+,曲妥珠单抗,+,多西他赛,次要,OS,PFS(,研究者