抗GQ1b抗体综合征.pptx

抗抗GQ1b抗体综合征发病机制抗体综合征发病机制与治疗进展与治疗进展概述概述Bickerstaff和和Fisher先先后后报报道道了了临临床床以以急急性性眼眼肌肌麻麻痹痹和和共共济济失调失调为主要表现的病例为主要表现的病例概述概述伴有意识障碍、腱反射活跃的病例被命名为Bickerstaff脑干脑炎(BBE)而伴有腱反射消失的病例被命名为Fisher综合征(MFS)概述概述特点：均有前驱感染CSF 蛋白细胞分离预后良好概述概述BBE 和和MFS 可可能能为为某某疾病谱的一部分疾病谱的一部分 概述概述 2008 年年 Ito 等等对对 581 例例患患者者进进行回顾性对比研究，行回顾性对比研究，MFS 组组血血清清抗抗 GQ1b-IgG 抗抗体阳性率达体阳性率达83%BBE 组达组达 68%因因此此提提出出 Fisher-Bickerstaff 综综合征的概念。合征的概念。概述概述此此外外，急急 性性 眼眼 肌肌 麻麻 痹痹、咽咽-颈颈-臂臂 乏乏 力力(PCB)和和 MFS 叠叠 加加Guillain-Barr 综综合合征征(GBS)患患者者可可检检测测到到血血清清抗抗 GQ1b-IgG抗体抗体概述概述从从而而提提出出更更具具概概括括性性的的名名称称抗抗 GQ1b 抗体抗体 综综 合征合征1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布 神经节苷脂(gangliosides)是一族由脂类和糖基组成的膜性糖脂，即由一个神经酰胺与几个己糖链相连而成，疏水的神经酰胺位于细胞膜脂质层里面，亲水的碳水化合物暴露于细胞膜表面1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布含 1 个唾液酸分子的神经节苷脂称为单唾液酸神经节苷脂，即 GM;含 2、3 或 4 个唾液酸分子的神经节苷脂分别为 GD、GT 或 GQ1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布根据含己糖的数目及位置不同，神经节苷脂可分为 GM1、GD1a、GT1a、GQ1b 等1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布 其其在在神神经经系系统统的的分分布布有有特特定定区区 域性，域性，如如 GM1 主主要要分分布布于于运运动动神神经经轴突膜上，尤其是郎飞氏结轴突膜上，尤其是郎飞氏结;GD1a 主主要要分分布布于于轴轴膜膜、郎郎飞飞氏结及神经末梢氏结及神经末梢1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布GQ1b 集集中中分分布布于于动动眼眼神神经经、滑滑车车神神经经、展展神神经经的的节节旁旁髓髓鞘鞘和神经肌肉接头，四肢肌梭和神经肌肉接头，四肢肌梭1、神经节苷脂结构与分布、神经节苷脂结构与分布神经节苷脂具有稳定细胞膜、参神经节苷脂具有稳定细胞膜、参与冲动传导、干扰受体功能和生与冲动传导、干扰受体功能和生长调节等作用长调节等作用2、分子模拟机制、分子模拟机制微生物抗原与宿主某些抗原微生物抗原与宿主某些抗原具有类似结构当感染后交具有类似结构，当感染后交叉反应产生的自身抗体或自叉反应产生的自身抗体或自身反应性身反应性 T 细胞对宿主成分细胞对宿主成分产生攻击，即产生攻击，即分分 子子 模模 拟拟。2、分子模拟机制、分子模拟机制通通 过过 分分 子子 模模 拟，拟，感染原表面感染原表面的脂寡糖的脂寡糖(LOS)诱发机体产生诱发机体产生的神经节苷脂抗体对周围及中的神经节苷脂抗体对周围及中枢神经特定位点进行自身免疫枢神经特定位点进行自身免疫攻击，导致神经损伤攻击，导致神经损伤2、分子模拟机制、分子模拟机制感染原包括感染原包括空肠弯曲菌、巨细胞空肠弯曲菌、巨细胞病毒、嗜血杆菌、病毒、嗜血杆菌、EB 病毒病毒等微等微生物生物2、分子模拟机制、分子模拟机制McCarthy 等等11流流行行病病学学调调查查显显示示，GBS 患患者者空空肠肠弯弯曲曲菌菌(CJ)感感染染率率为为 0.304，是是 GQ1b 抗抗体体综综合合征征主主要要的的诱诱发发事件。事件。2、分子模拟机制、分子模拟机制CJ唾唾液液酸酸转转移移酶酶(cst-)基基因因编编码码的的-2，3/8-唾唾液液酸酸转转移移酶酶，将将唾唾液液酸酸转转运运至至 LOS 末末端端糖糖链链而而产产生生唾唾液液酸酸化化的的 LOS，对对产产生多种形态的生多种形态的 LOS 至关重要至关重要二、分子模拟机制二、分子模拟机制Cst-基因基因第第 51 位氨基酸决定位氨基酸决定其酶活性其酶活性，该位置上，该位置上单个氨基酸单个氨基酸替换替换可决定可决定 CJ 感染后出现哪一感染后出现哪一种类型的抗种类型的抗 GQ1b 抗体综合征。抗体综合征。2、分子模拟机制、分子模拟机制如第如第 51 位为苏氨酸，即位为苏氨酸，即cst-II(Thr51)的菌株表面的的菌株表面的 LOS 可可模拟模拟 GM1 和和 GD1a，感染这类，感染这类菌菌株株的的患患者者产产生生抗抗 GM1、GD1a 或或 GM1/GD1a 复合物抗体复合物抗体。2、分子模拟机制、分子模拟机制 第 51 位为天冬酰胺，即 cst-II(Asn51)菌株表面的 LOS 可模拟 GT1a 或 GQ1b感染这类菌株的患者产生抗 GQ1b 或 GT1a抗体3、神经节苷脂抗体、神经节苷脂抗体抗抗 GQ1b 抗体综合征患者体内可检测多抗体综合征患者体内可检测多种神经节苷脂抗体，而种神经节苷脂抗体，而不同疾病亚型不同疾病亚型与与某种或某些抗体某种或某些抗体具有一定相关性。具有一定相关性。3、神经节苷脂抗体、神经节苷脂抗体抗抗 GM1、GM1b 抗抗体体在在急急性性运运动动轴轴索型神经病索型神经病(AMAN)患者体内升高患者体内升高抗抗 GT1a 抗体在抗体在 PCB 中滴度升高中滴度升高抗抗 GD1b 抗抗体体更更易易引引起起共共济济失失调调表表现现抗抗 GQ1b 抗体与抗体与 MFS 关系密切关系密切3、神经节苷脂抗体、神经节苷脂抗体临床对比分析发现，临床对比分析发现，466 例例MFS 患者中抗患者中抗 GQ1b 抗体阳性率高达抗体阳性率高达 83%。由此可见，抗由此可见，抗 GQ1b 抗体在临床诊断抗体在临床诊断MFS 具有较高特异性。具有较高特异性。三、神经节苷脂抗体三、神经节苷脂抗体神经节苷脂抗体包括神经节苷脂抗体包括 IgM、IgA 和和 IgG 亚型，这些抗体的半衰亚型，这些抗体的半衰期差别较大，且期差别较大，且 IgG 分子半衰分子半衰期更长；期更长；表明表明 IgG 是是GBS 的主要致病分子的主要致病分子3、神经节苷脂抗体、神经节苷脂抗体GBS 和和 FS 亚型抗体多为亚型抗体多为 IgG1 或或IgG3。抗抗 GM1-IgG 亚型抗体研究发现，亚型抗体研究发现，IgG1 亚型患者恢复缓慢，而亚型患者恢复缓慢，而IgG3 亚型患者恢复更快。亚型患者恢复更快。3、神经节苷脂抗体、神经节苷脂抗体此外，还检测到少量神经节苷脂此外，还检测到少量神经节苷脂复合物复合物(GSC)特异性抗体，如特异性抗体，如 GM1/GD1a、GD1b/GT1b等。等。Kaida 等等发发现现，17%的的 GBS 患患者抗者抗 GSC 抗体阳性。抗体阳性。4、临床症状及发病机制、临床症状及发病机制抗抗 GQ1b 抗体综合征临床分为抗体综合征临床分为 MFS、BBE、PCB 及叠加综合及叠加综合征征4 种类型。种类型。4、临床症状及发病机制、临床症状及发病机制典型的典型的 FS 表现为表现为眼外肌麻痹、眼外肌麻痹、腱反射消失和共济失调腱反射消失和共济失调；而而 BBE 除眼外肌麻痹、共济除眼外肌麻痹、共济失失调调外外，尚尚有有意意识识障障碍碍和和腱腱反反射射活跃活跃表现表现;4、临床症状及发病机制、临床症状及发病机制不典型抗不典型抗 GQ1b 抗体综合征还可有抗体综合征还可有瞳孔散大瞳孔散大、面瘫面瘫、延髓麻痹延髓麻痹、周围周围神经感觉异常神经感觉异常及及肢体远端乏力等肢体远端乏力等表表现。这些症状可由分子模拟机制解释。现。这些症状可由分子模拟机制解释。4.1眼肌及颅神经麻痹眼肌及颅神经麻痹GQ1b 高度表达于高度表达于动眼神经动眼神经、滑滑车神经车神经、展神经展神经的结旁区、神经的结旁区、神经肌肉接头。肌肉接头。4.1眼肌及颅神经麻痹眼肌及颅神经麻痹 由于血-神经屏障不象血-脑屏障那样紧密；而且在郎飞氏结和神经末梢处髓鞘不完整，甚至完全缺如；因此这些区域容易受到免疫攻击。4.1眼肌及颅神经麻痹眼肌及颅神经麻痹这种相对易渗漏性使得抗这种相对易渗漏性使得抗GQ1b-IgG 抗体抗体与以上部位的与以上部位的神经节苷神经节苷脂受体脂受体结合而引起结合而引起眼外肌麻痹、眼外肌麻痹、眼睑下垂和瞳孔散大眼睑下垂和瞳孔散大。4 2 共济失调与腱反射消失共济失调与腱反射消失共济失调的发病机制存在争议。共济失调的发病机制存在争议。既往认为，既往认为，MFS 表现为小脑性共表现为小脑性共济失调，眼外肌麻痹可引起共济济失调，眼外肌麻痹可引起共济失调。失调。4 2 共济失调与腱反射消失共济失调与腱反射消失opper 等发现，MFS 患者位置觉、运动觉异常，提出纯周围感觉性共济失调的观点。4 2 共济失调与腱反射消失共济失调与腱反射消失 梭内肌纤维富含神经节苷脂GQ1b 和 GD1b，分子模拟产生的抗 GQ1b、GD1b 及 GQ1b/GD1b 复合物抗体与相应的神经节苷脂结合4 2 共济失调与腱反射消失共济失调与腱反射消失导致导致a 类传入神经纤维不能形类传入神经纤维不能形成动作电位而出现成动作电位而出现腱反射消失、腱反射消失、感觉性共济失调感觉性共济失调。4 2 共济失调与腱反射消失共济失调与腱反射消失这些发现进一步说明抗这些发现进一步说明抗 GD1b 抗抗体体引起引起感觉性共济失调感觉性共济失调的关系更的关系更为密切，也可导致为密切，也可导致周围神经感觉周围神经感觉异常异常。4 3 意识障碍与锥体束征意识障碍与锥体束征BBE 患者常有患者常有意识障碍、腱反意识障碍、腱反射活跃、锥体束征射活跃、锥体束征表现，脑干网表现，脑干网状结构中可有状结构中可有 GQ1b 表达表达4 3 意识障碍与锥体束征意识障碍与锥体束征抗抗 GQ1b 抗体抗体通过血脑屏障薄弱区通过血脑屏障薄弱区域进入脑干，并域进入脑干，并 与与GQ1b 特异性结特异性结合，攻击脑干网状结构引起嗜睡等合，攻击脑干网状结构引起嗜睡等意识障碍意识障碍。4 3 意识障碍与锥体束征意识障碍与锥体束征BBE 患者尸检可见脑干血管周围淋巴患者尸检可见脑干血管周围淋巴细胞和髓质周围水肿，导致上运动神经细胞和髓质周围水肿，导致上运动神经元锥体束受累，并引起元锥体束受累，并引起高级中枢高级中枢对对 运运动传出纤维动传出纤维的抑制作用减弱，的抑制作用减弱，肌梭肌梭的敏的敏感性增加而出现感性增加而出现腱反射活跃腱反射活跃。5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展抗 GQ1b 抗体综合征是自身免疫性疾病，目前临床上多采用丙种球蛋白和血浆置换治疗 GBS、MFS、BBE 及不典型类型。5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展丙球可以封闭自身抗体，阻止其丙球可以封闭自身抗体，阻止其与周围神经结合产生抗原抗体反与周围神经结合产生抗原抗体反应。应。血浆置换可以迅速清除体内的抗血浆置换可以迅速清除体内的抗体等免疫活性物质，使病情得到体等免疫活性物质，使病情得到控制。控制。目前，该治疗方法并没有随机临目前，该治疗方法并没有随机临床试验的支持。床试验的支持。5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展虽有激素治疗虽有激素治疗 GBS 后临床症状得后临床症状得以改善的报道，但激素在抗以改善的报道，但激素在抗 GQ1b 抗体综合征的作用仍不明确，抗体综合征的作用仍不明确，口服口服泼尼龙及静滴强的松均不能明显加泼尼龙及静滴强的松均不能明显加快恢复或改善远期预后快恢复或改善远期预后5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展抗抗GQ1b 抗体综合征大多为自限抗体综合征大多为自限性病程，可能与自身抗体和特定性病程，可能与自身抗体和特定部位抗原结合、导致部位抗原结合、导致功能抑制功能抑制而而无直接破坏神经组织无直接破坏神经组织有关有关。5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展考虑到丙球和血浆置换的费用和考虑到丙球和血浆置换的费用和潜在副作用的风险，有文献建议潜在副作用的风险，有文献建议病情较轻的病情较轻的抗抗 GQ1b 抗体综合抗体综合征征的的单一亚型单一亚型患者可不予干预患者可不予干预5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展对于病情重、丙球和血浆置换效对于病情重、丙球和血浆置换效果差的患者来说，探索新的治疗果差的患者来说，探索新的治疗方法就显得尤为重要。方法就显得尤为重要。5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展2002 年年，Miyamoto等等研研究究发发现现，新新的的环环氧氧化化酶酶-2 抑抑制制剂剂塞塞来来昔昔布布和和美美洛洛昔昔康康在在炎炎症症介介导导下下对对神神经经髓髓鞘鞘和和轴轴索索有有保保护护作作用用，建议作为治疗建议作为治疗GBS 药物。药物。5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展静脉注射依库丽单抗可以预防BBE 或 MFS 呼吸肌麻痹的产生和进展5 5 治疗现状及进展治疗现状及进展在兔 AMAN 实验模型中，甲磺酸卡萘司他以防止补体沉积和 Na+通道阻断而治疗有效，这种药物或许可以治疗抗 GQ1b 抗体综合征，但尚未得到临床试验的支持。6 6 总结与展望总结与展望抗抗 GQ1b 抗抗体体综综合合征征概概念念的的提提出出，不不仅仅利利于于临临床床诊诊断断，也也益益于于理理解解病病因因相相同、临床表现不同的连续疾病谱。同、临床表现不同的连续疾病谱。血血清清抗抗神神经经节节苷苷脂脂抗抗体体阳阳性性在在该该疾疾病病谱的诊断中具有重要作用。谱的诊断中具有重要作用。6 6 总结与展望总结与展望抗抗GQ1b 抗体综合征抗体综合征各亚型的发各亚型的发病机制尚未完全明确，因此需进病机制尚未完全明确，因此需进一步研究该疾病谱的发病机制，一步研究该疾病谱的发病机制，寻找更有效的共性尤为重要。寻找更有效的共性尤为重要。6 6 总结与展望总结与展望以发病机制、病理生理变化甚至以发病机制、病理生理变化甚至病原微生物如基因改造或基因敲病原微生物如基因改造或基因敲除为出发点寻求更加有效的治疗除为出发点寻求更加有效的治疗方法，成为研究该疾病谱的新方方法，成为研究该疾病谱的新方向。向。