冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答.doc

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冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答

Q1:
C级缓冲
更鞋
脱衣(皮肤裸露)，手消毒
穿内衣(无菌)，手消毒
穿无菌外衣、口罩、手套
手消毒
一般区 人 员
无菌操作间
⑥
C级缓冲，更鞋
①

脱衣(皮肤裸露)，手消毒②

穿内衣(无菌)，手消毒
③
穿无菌外衣、口罩、手套
④
手消毒
⑤
一般区 人 员

(1) 整个更衣过程合理吗？
A：一般情况下，按一般区域（工作服） Grade“C”(无尘衣)，Grade“C”(无尘衣) Grade|“B”(无菌服)的更衣规程更衣。虽然允许一般区域（工作服）直接更换成Grade“B”(无菌服)，但必须对更易过程中无菌衣是否被污染了这一问题进行透彻的研讨。现在就您所说的更衣顺序进行解说。①②均无问题。但是③和②最好是在不同房间进行。如果要接触无菌“内衣”，要首先洗手再穿。④穿无菌服的房间最好和③穿“内衣的房间分开”。 ⑤带无菌手套要注意穿衣时不要污染无菌服。此时，若还是穿Grade“C”的鞋要套上鞋套。戴上面罩和防护镜后，更衣用的手套换上无菌手套，最后用酒精消毒。方可进入Grade“B”区。Grade“B”和最终的更衣室间最好设置锁气闸。

(2) 第②步中皮肤裸露，有问题吗？
A：请参照更衣规程。虽然允许穿着“内衣”有皮肤裸露，但要注意不要对无菌衣产生不良影响。

Q2：
(1) 除菌过滤器是否每年必须进行一次？（挑战性验证）
A：选定过滤器时，细菌挑战性试验是必须的。如果与该过滤器相关的药液、滤材、
批的大小、过滤条件没有改变的话，无须定期进行挑战性试验。

(2) 验证周期如何确定？
A：此处所谓的验证，理解为一般设备的确认。考虑到设备的损耗和仪器的偏离一般情况下周期为一年。

Q3：注射用水、纯化水验证周期如何确定？
A：设备的定期验证包括仪表的校正以1年1次的频率进行。
新设备的验证分步骤进行考虑。（参照讲义p102）。
并请参照FDA的《高度水系统检查指南》。

Q4：原料药称量与配制是在一个洁净级别下吗？讲义中P56中称量与配制均是在十万级洁净区，国内要求是在万级区，请解释。
A：一般情况下称量和配制同在Grade“C”的环境下进行。Grade“C”即in operation(动态)100，000级，at rest
（静态）10，000级。讲义p56里注明是动态了，即与中国的要求相同。

Q5：那些问题容易影响成品的澄明度（排去外部因素，如瓶子橡胶塞问题，料液）？
A：虽然对你所说的“澄明度”不甚理解，但若是说对药液的透明性的要求的话，我们认为外来影响因素有注射用水和原料药中混入了杂质。

Q6：
(1) 一条生产线会生产多个品种，清洁验证如何做？是否每个品种都需要做清洁验证？还是用同一清洁剂的一类产品，选择一个溶解度相对较小的做清洁验证？
A：渡边先生的讲义对此进行了说明。多品种的情况下，对污染物特性进行分组，以该组中最难洗净的清洁剂（例如溶解度最小）为对象进行清洗验证。

(2) 您认为空间的消毒采用何种方法比较好？O3能让人完全放心吗？
A：一般用乙醇类过氧乙酸等药品对无菌室的地面，墙壁等消毒。为防止产生耐性，用2种以上的药品交替使用。也有清洁剂中细菌繁殖相关的报告，故请过滤除菌后再使用。
　 在日本，有药厂使用O3进行杀菌。虽然有与福尔马林同等的杀菌效果，但要注意选择能耐O3的高氧化能力的建筑材料。因此，在既有的工厂里使用可能有些困难。

(3) 一年两次的培养基灌装试验如果能做得很成功，还有必要做关键设备（尤其是灭菌设备）的再验证吗？
A：PST是维持无菌性的检验。因此，必须定期进行灭菌工程的验证。

(4) 日本企业对冻干粉瓶内的异物检查吗？如何检查？
A：如讲义中的说明一样，外观检查是主要检查项目。

Q7：
(1) 日本对注射用水系统出水口、使用点安装过滤器有什么样的规定？允许安装吗？如允许应该如何维护与保养？
A：没有明文规定出口处不允许安装过滤器。但是用水点是绝不可以安装过滤器的。装过滤器后，整个环路
内无法对细菌数进行监测，过滤器本身就促进了细菌的繁殖。

(2) 田原先生提到了对冻干制剂进行外观检查的问题。请问若在某批冻干产品中检出了个别产品（几瓶或几十瓶）表面有黑点，请问对这批产品应如何处理？在什么情况下可以放行？
A：瓶的外表面有伤痕或是有异物附着，主要是因为在传送带的导轨或转盘处受压造成的。在日本，即是使
称其为外观这种情况也是不允许的。
但是,若对内容物的无菌性或药品本质完全无影响，也可能得到有关管理部门的许可放行。

Q8
(1) 冻干机的验证是每年一次吗？验证周期是如何确定的？
A：请参照Q2的问题（2）。

(2) 除菌过滤器是每年必须进行一次挑战性试验吗？
A：请参照Q2的问题（1）。

（3）设备和清洁验证的验证周期如何确定？注：国内仅要求定期验证，未规定如何确立验证周期。
A：开始要进行预验证。虽时间推移产生了些什么变化呢？请考虑一下。一般，仪表的验证是必要的。弱国是CIP，需要对清洁参数如流量、温度、药液浓度、清洁时间等是否有变化进行再验证。若OQ的结果没问题，其PQ的结果当然也应该会发挥出其期待效应。因此，无须再进行PQ，但是日本也有每年都进行的例子。首先，以一年为周期进行验证，若无变化，也可考虑逐渐延长验证周期。

（4）田原先生提到负压压塞，整批中可能出现个别密封不好，进入有菌空气，本人不赞成负压压塞，因为正压压塞虽然有可能跳塞，但污染风险小。不知本人观点正确与否？
A：在讲座中，我们介绍了在日本也有微压差进行压塞的。但是，前提是密封性不好影响无菌性的可能性极小的情况下才成立。
基本上，没有反对正压压塞的。

Q9：
（1）进入B级区铝塑盖所采用的灭菌方式是什么？
A：用自动灭菌器进行灭菌。当然，必须选定能承受自动灭菌器灭菌条件的材质。

（2）采用屏障设施的箔装机，在对屏障设施灭菌时会对接触药品的管道有影响吗？
A：如果是问层流罩灭菌时对其中的配管的焊接是否有影响，答案是否定的，即没有影响。

（3）P59冷冻干燥机的投料、自动入库装置，从B级区域进入A级区会不会对药品产生污染？
A：通过Grade“B”的区域时，必须进行无菌密封，或维持Grade“A”的状态p59的图片里，层流推车内，一直是维持Grade“A”的状态的状态的。

（4）HEPA车是怎样达到层流状态的，上层会不会对下一层造成污染？
A：请将其考虑为层流罩。无菌药品重叠放置保存时，下层层流确实有紊乱的可能，但是不会从外部的Grade“B”环境卷入空气，故可以为内部能保持无菌环境。

Q10：
（1）新产品投产前应进行至少连续三批的工艺验证，同时，新产品在注册申报试制时也应连续试制三批样品，那么，可以在注册申报试制三批的同时进行该产品的工艺投产前的验证吗？
A：因为不太了解中国的新药注册申报制度，所以对你的问题不太明白。但是， PV时的3批产品的试制是被要求的，而且这3批产品是作为医药制品出厂的，故日本的制药企业认为是没有太大问题的。

（2）PST试验无菌培养基获得方式有哪些？可以采取过滤法获得吗？
A：PST要模拟所有的无菌操作。因此，应将培养基放入配制设备，严格按生产工艺无菌过滤，分装。

（3）PST试验数量为6622支，将分装培养基全部进行无菌检查培养肯定不现实，若采用取样检测，一般取料比例怎样确定？不进行100%培养观察，则真实的污染支数怎样知道？
A：FDA的无菌操作法指南里规定要进行5000〜10000瓶的PST试验。对PST中分装的西林瓶进行100%的培养，一瓶一瓶的检查确认是否为阴性。这里没有取样这个概念。

Q11：配制罐内药液不罐装时必须进行药液循环吗？为什么？
A：分装液中若不含容易沉降的成分，没有循环的必要。但是，配制后长时间放置且不灭菌会造成细菌的繁殖,而且致热源的负荷增大。维持无菌和脱热原是比较重要的问题。

Q12：请问：
（1）讲义上冻干机的灭菌中有一条，冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌。我公司用的是东富龙公司的冻干机，如果一批生产后就进行在位灭菌，根本无法打开。基本上按照我们现在的情形要十个小时后才能打开。我们现在采用的办法是连续批号生产时出箱后就用75%无菌过滤酒精擦拭，停产三天。连续生产十批以上进行一次在位灭菌，这样可以吗？
A：在日本，每批产品生产后，都要进行CIP和SIP。至于您的问题，可不可以连续生产十批以上进行一次在位灭菌，我们在日本的客户有每4批进行一次SIP的。这个时候，是要进行PST对连续生产4批期间都能维持无菌性这一问题进行了检验的。贵公司的场合，应该进行PST对以下2点进行验证：
a.各批间的洗净残留在规定值以下。（清洁验证）
b.SIP（灭菌验证）后，这10批产品连续生产期间，能够维持无菌状态。

（2）能不能让东富龙厂家的专家主要讲一讲造成微溶、共溶的原因，同样的冻干指令为什么出来的结果不同？
A：请咨询东富龙厂家的专家

（3）对滤芯起泡点生产前后的检查，好象很难理解。做生产后、灭菌前的检查可以吗？
A：滤芯起泡点等完整性试验，应该在过滤前后（特别是过滤前，过滤器灭菌后）进行。至于，无法进行SIP的过滤器，灭菌后必须在保证过滤器的出口端无菌性的情况下进行安装，而且无菌去除完整性试验时的湿润用水。

（4）关于洁净区压差，我们现在的控制（标准）是洁净与非洁净10Pa以上，相邻房间5Pa以上可以吗？
A：FDA的无菌操作法指南规定不同洁净度的各房间之间应保持10〜15Pa以上的压差。相邻房间间保持5Pa的压差，虽然可以设计，但是很难进行稳定的测定，所以验证时请进行气流确认。

Q13：请问：
（3）灭菌工艺的验证一定要对每一种产品、每一种包装规格的每一种装载方式都进行验证吗？就选择一种最差的灭菌条件做验证可以吗？（P14第2张）
A：首先，请进行灭菌器的确认。此后，请对每一种产品进行热渗透试验。

（3）高效过滤器的检漏试验一般怎样做？
A：以扫描法进行。详细请参照ISO 14644。

Q14：请问：
无菌分装做记录时，笔怎样消毒？
A：因为记录用笔不接触制品，但要带入分装室，故和房间一样进行福尔马林熏蒸，或是通过紫外线的传递箱,喷淋酒精等方法带入。

Q15：请问：
（1）目前各企业使用的冷冻干燥机有相当一部分没有在线灭菌功能，而且各企业对冷冻干燥机的饿灭菌方法也各有不同，请问您认为什么样的灭菌方法更有效、更安全呢？（除在线灭菌外）
A：蒸气灭菌最为有效，这肯定是没错的。此外，也有采用乙醇喷雾等方法的制药企业，但重要的是是否能维持无菌。所以，请进行PST，对妥当性进行检验。
（1）过滤系统的安装：在您今天提到的过滤系统安装问题中，如果将除菌过滤装在无菌区内而且在灌 装间内，您认为合理吗？如果您来设计安装方案，会如何考虑？

A：过滤器不带SIP功能时，必须将其设置在无菌室(Grade “B”),并在层流下进行无菌连接。可进行SIP过滤器可设置在Grade “C”的环境里。我们可考虑各种情况。对药品特性，设备布局等进行综合考虑，进行最好的设计。

（2）除菌滤器的完整性试验是在生产前后均进行，生产之前是指在灭菌前还是在灭菌后使用前，如果是后者，怎样防止污染？
A：请参照Q12的问题（3）。

Q16：请问：
（1）过滤系统验证是否每个品种都要做？
A：请对每种药液进行相关细菌挑战性试验。
使用同一设备时，IQ、OQ是共痛的。

（2）从配置到分装结束时间规定是怎样确定的？怎样验证？
A过滤过程中，请确认不存在药液质量劣化，除菌对象菌无渗漏等问题。
在日本，当天配制当天分装。

（3）器具灭菌后到使用时间间隔的确认是怎样验证的？
A：请对灭菌后器具的无菌性进行确认。

（4）日本灭菌设备热分布及热穿透验证是否是每年进行一次？
A：一般每年都进行。

（4）轧盖的松紧度及气密性是怎样检查的？
A：用检漏器进行检查。轧盖状态一般是对外观形状，气密性进行橡胶塞与西林瓶的渗漏试验。

Q17：万级无菌区使用钢笔做记录可以吗？
A：用铅笔是最不恰当的，因为铅笔芯的缺片等有可能成为异物的。钢笔没问题，但是有漏墨水风险，故还是圆珠笔最好。

Q18
（1）管制瓶（冻干）制剂，如何检漏？
A：请参照Q16的问题（5）。

（2）无菌区用的记录和设备润滑油如何进入？
A：通常无菌维持，运行过程中，润滑油等是不允许进入的。进行搬入作业时，在非无菌的设备维护期间进行。记录用纸必须使用无菌室专用的。

（3）无菌生产系统可以通过3000瓶模拟灌装实验说明系统的保证度，请问有什么相似的方法，证明无菌检验系统的保证度呢？
A：无菌操作法中，仅有PST这一无菌保证手段。

Q19：无菌分装室内机用润滑油如何除菌？
A：请参照Q18的问题（2）。

Q20：
（1）轧盖间与分装关键区域是否采用一套净化系统？如果是的话，怎样防止轧盖出现粉尘污染？（是否采用仓外气方式）
A：通过气流确保防止轧盖出现粉尘。轧盖机周围设局部排气系统。

（2）洁净区内清洗区域与分装区域是否可公用一套净化系统？
A：可以兼用，但是要将洗净室设为全外气方式。FDA将洗净室定位为最可能产生交叉污染的房间。

Q21：除菌过滤的药液放在贮液瓶中（有层流罩保护），是否还需要贮液瓶的敞口部分呼吸器？需要整个贮液瓶完全封闭？
A：一般情况下，即使储罐是设置在层流下，也要设置0.2μm的通气过滤器。尽量减少污染的可能。

Q22：在日本，冻干药品配制时是否允许使用针剂碳？（FDA有个专家说不允许）
A：在日本也没有配制时使用活性炭的例子。

Q23：灌装机SIP采用何种方式（干热或湿热灭菌）？是否会对洁净室的温湿度造成影响？
A：采用湿热灭菌。通常，在夜间自动进行。因为，在密闭情况下进行，故对湿度没有影响，但有室温上升的情况。不过，最后生产时，又会恢复到所定温湿度。

Q24：设备及清洁验证周期是如何确定的？
A：请参照Q2的问题2。

Q25：不同品种药品的称量和配制能同时进行吗？
A：不可以在同一房间同时进行。如果对房间进行划分，不存在交叉污染的可能的话，可以的。

Q26：
（1）在中国GMP中，不允许物料、器具被灭菌之后经较低级别的通道再传向高洁净级别，而田原先生所展示的流程经过了A——B——A级，这允许吗？能否避免？
A：通过B时，制品完全封闭或是在A的环境里。请使用HEPA推车。

（2）在田原先生所展示的更衣流程中，请问已洗净和/或灭菌的洁净衣如何传递至更衣地点？洗衣房应设置在何处，洁净级别上有何要求？
A：我们公司通常，润洗用水选择UF水以上，衣服干燥后装袋的地方设置清洁罩。自动灭菌柜灭菌后，从Grade “B”的房间拿到更衣室。

（3）洁净车间的程量台如何设计能有效防震？我们用不锈钢制作的程量台均不能有效防震。
A：一般使用无震动的大理石台。在洁净室用采用不锈钢台和防震垫。

（4）A级风速要求0.45m/s±20%是指操作平面（600-800mm高度）的风速吗？
A：各GMP法规中没有明确的规定。文献中一般有如下记载：
筐内15cm内侧，距离吐出面30cm以下的地方。

（5）除菌过滤系统的验证时，国内通常要求做微生物挑战性试验，J-GMP，EU-GMP，cGMP中对此有何要求？
A：全都需要做挑战性试验。

（6）使用传送带穿越无菌区与非无菌区（A——B/B——C）时如何严格无菌？
A：请避免传送带在不同洁净度间的连接。

Q27：菌种的保藏必须在洁净区吗？
A：我们必须理解生物负荷。为了了解生产环境的特征，也有对菌进行分类评定的。

Q28：分装区不能设排水，那么清洁时用水如何处理？
A：密封的管道的情况下，通过Grade “B”的墙壁，在Grade “C”以下的房间排水。通常，真空清洁器进行清扫时不排水，直接将水擦拭掉。

Q29：
（1）分装机SIP、CIP时，废水、蒸汽排放如何处理？因为A区不设地漏。
A：请参照Q28。

（2）分装室内A级区与人员位置的B级区，用软隔断还是硬隔断？如何处理压差？
A：如讲义所提到的，用硬塑料作为墙壁进行隔断。无压差。

（3）无菌分装区内操作人员定期进行手消毒，消毒液是否就放置在现场？
A：一般酒精喷雾剂放置在机器设备的旁边。带入无菌室时须进行无菌过滤。

（4）是否允许全真空压差？
A：是负压的意思吗？依日挥的经验，即使是负压也能维持Grade “C”清洁度。Grade “B”维持正压。
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